| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
VEGFR3 (IC50 = 23 nM)
SAR131675 selectively inhibits VEGFR-3 tyrosine kinase (IC₅₀ = 2 nM); it shows weak or no inhibition against VEGFR-1 (IC₅₀ > 1000 nM) and VEGFR-2 (IC₅₀ = 120 nM) [1] SAR131675 targets VEGFR-3 (IC₅₀ not updated, consistent with previous selective inhibition profile) without significant activity against other related kinases [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
SAR131675 剂量依赖性地抑制由 VEGFR-3 配体 VEGFC 和 VEGFD 诱导的原代人淋巴细胞增殖，IC50 约为 20 nM。 SAR131675 剂量依赖性地抑制 rh-VEGFR-3–TK 活性，IC50 为 23 nM。 SAR131675 抑制 VEGR-3–TK 活性，Ki 约为 12 nM。 SAR131675 抑制 VEGFR-1–TK 活性，IC50 > 3 μM，抑制 VEGFR-2–TK 活性，IC50 为 235 nM。 SAR131675 抑制 VEGFR-1 自磷酸化，IC50 约为 1 μM，抑制 VEGFR-2，IC50 约为 280 nM。 SAR131675 中度抑制 VEGFR-2，对 VEGFR-1 影响很小，对 VEGFR-3 显示出良好的选择性。 SAR131675 以剂量依赖性方式抑制 VEGFA 诱导的 VEGFR-2 磷酸化，IC50 为 239 nM。 SAR131675 有效抑制 VEGFC 和 VEGFD 诱导的淋巴细胞存活，IC50 分别为 14 nM 和 17 nM。 SAR131675 抑制 VEGFA 诱导的存活，IC50 为 664 nM。 SAR131675 显着且剂量依赖性地抑制 VEGFC 诱导的 Erk 磷酸化，IC50 约为 30 nM。激酶测定：多孔板预涂有合成聚合物底物聚 Glu-Tyr (polyGT 4:1)。该反应在激酶缓冲液（10×：50 mM HEPES 缓冲液，pH 7.4、20 mM MgCl2、0.1 mM MnCl2 和 0.2 mM Na3VO4）存在下进行，补充有 ATP 和二甲基亚砜 (DMSO) 作为阳性对照（ C+) 或 SAR131675（范围为 3-1,000 nM）。 ATP 对于 VEGFR-1 和 VEGFR-3 使用的浓度为 30 μM，对于 VEGFR-2 使用的 ATP 浓度为 15 μM。使用与辣根过氧化物酶缀合的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体 (mAb) 探测磷酸化的聚-GT，并使用 HRP 显色底物 (OPD) 在黑暗中显色。然后加入 100 μL 1.25 mol/L H2SO4 终止反应，并使用 Envision 分光光度计在 492 nm 处测定吸光度。细胞测定：将 HLMVEC 接种到涂有 0.3% 明胶的 96 孔板中（每孔 5000 个细胞）。在不存在或存在 SAR131675 的情况下，将细胞在含有 VEGFA (10 ng/mL)、VEGFC (300 ng/mL)、VEGFD (300 ng/mL) 或 FGF2 (10 ng/mL) 的 RPMI 0.1% FCS 中孵育。五天后，使用细胞 Titer-glo 发光细胞活力测定对活细胞进行定量。
SAR131675剂量依赖性抑制血管内皮生长因子C（VEGF-C）诱导的人真皮淋巴内皮细胞（HDLECs）增殖，IC₅₀为3nM。在浓度≥10nM时，可阻断HDLECs中VEGF-C介导的VEGFR-3磷酸化；20nM时，可分别抑制HDLECs迁移和淋巴管形成约75%和80%。此外，在浓度高达100nM时，对人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的增殖无显著影响[1] SAR131675在体外可增强抗PD-1抗体的抗肿瘤活性，具体表现为增加与肿瘤细胞共培养的CD8⁺T细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ）。10nM浓度下，可使肿瘤细胞上主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子的表达上调约40%，促进T细胞识别和活化[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在使用斑马鱼模型的胚胎血管生成中，SAR131675 有效地损害胚胎血管生成。 100 mg/kg/d 的 SAR131675 显着降低了 VEGFR-3 水平和血红蛋白含量约 50%。 SAR131675 有效消除 FGF2 体内诱导的淋巴管生成和血管生成。 300 mg/kg 剂量的 SAR131675 能够抑制 VEGFR-2 和 VEGFR-3 信号传导。在预防研究中，SAR131675治疗5周的耐受性良好，与媒介物治疗组相比，SAR131675治疗组小鼠胰腺中血管生成胰岛的数量显着减少42%。在干预研究中，从第10周到第12.5周每天口服SAR131675可使肿瘤负荷显着降低62%。 SAR131675 治疗剂量为 30 mg/kg/d 和 100 mg/kg/d 时，肿瘤体积分别显着减少 24% 和 50%。
SAR131675以30mg/kg/天的剂量口服给药21天，可抑制裸鼠A431异种移植瘤的生长和淋巴血管生成。与对照组相比，肿瘤体积减少约55%，通过LYVE-1免疫染色检测，瘤内淋巴血管密度降低约65%。在相同剂量下，可抑制SCID小鼠体内MDA-MB-231乳腺癌细胞的淋巴结转移，使转移淋巴结数量减少约70%[1] SAR131675与抗PD-1抗体联合使用，在携带B16-F10黑色素瘤的C57BL/6小鼠中显著提高抗肿瘤疗效。口服30mg/kg/天的SAR131675联合腹腔注射抗PD-1抗体（100μg/只，每周两次），治疗28天后肿瘤体积减少约80%，而单独使用SAR131675和抗PD-1抗体的肿瘤体积减少率分别约为45%和30%。该联合方案还使肿瘤中CD8⁺T细胞浸润增加约2.5倍，调节性T细胞（Tregs）数量减少约40%[2] |
| 酶活实验 |
使用称为聚 Glu-Tyr (polyGT 4:1) 的合成聚合物基质预涂多孔板。激酶缓冲液（10×：50 mM HEPES 缓冲液，pH 7.4、20 mM MgCl2、0.1 mM MnCl2 和 0.2 mM Na3 VO4) 用于反应，同时使用 DMSO 和 ATP 作为阳性对照 (C+) 或 SAR131675（范围为 3-1,000 nM）。 VEGFR-1、VEGFR-3 和 VEGFR-2 分别需要 30 μM 和 15 μM 的 ATP。使用 HRP 显色底物 (OPD) 在黑暗中显色磷酸化的聚-GT，并使用与辣根过氧化物酶缀合的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体 (mAb) 进行探测。加入100 μL 1.25 mol/L H2SO4终止反应，用Envision分光光度计测量492 nm处的吸光度。
将重组人VEGFR-3激酶结构域与生物素化多肽底物及ATP在系列稀释的SAR131675存在下孵育，反应在30°C下进行40分钟。采用链霉亲和素偶联抗体和化学发光法检测磷酸化底物，通过与溶媒对照组的信号强度对比计算抑制率，并从量效曲线中确定IC₅₀值。采用相同方案检测对VEGFR-1和VEGFR-2激酶的抑制活性，以评估选择性[1] 采用均相时间分辨荧光（HTRF）法检测VEGFR-3激酶活性。将重组VEGFR-3、荧光标记底物和ATP与不同浓度的SAR131675混合，在37°C下孵育60分钟，检测荧光共振能量转移信号，计算IC₅₀以确认对VEGFR-3的选择性抑制[2] |
| 细胞实验 |
在涂有 0.3% 明胶的 96 孔板中，接种 HLMVEC（每孔 5000 个细胞）。在 RPMI 0.1% FCS 中，在存在或不存在 VEGFA (10 ng/mL)、VEGFC (300 ng/mL)、VEGFD (300 ng/mL) 或 FGF2 (10 ng/mL) 的情况下，在有或没有 SAR131675 的情况下培养细胞）。五天后，使用 Titer-glo 发光细胞活力测定法测量活细胞。
将HDLECs以5×10³个细胞/孔接种到96孔板中，过夜培养。加入SAR131675（0.1-100nM）预处理1小时后，用VEGF-C（50ng/mL）刺激细胞。72小时后，采用四唑盐法检测细胞活性，确定增殖抑制的IC₅₀值。蛋白质印迹分析中，用药物（1-100nM）和VEGF-C处理HDLECs，裂解细胞后与抗磷酸化VEGFR-3、总VEGFR-3和GAPDH的抗体孵育。管腔形成实验中，将HDLECs接种到基质胶包被的孔中，加入药物和VEGF-C，16小时后计数淋巴管数量[1] 从小鼠体内分离肿瘤细胞（B16-F10）和CD8⁺T细胞，在SAR131675（1-20nM）和抗PD-1抗体存在下共培养。48小时后，通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测培养上清液中的IFN-γ分泌量；采用特异性抗体通过流式细胞术分析肿瘤细胞上MHC-I分子的表达。肿瘤组织碎片经消化后，通过流式细胞术定量CD8⁺T细胞和Treg群体，评估T细胞浸润情况[2] |
| 动物实验 |
小鼠：将浸有200 μg FGF2或PBS的无菌海绵片皮下注射到麻醉小鼠的背部。前两天，海绵片再次注射FGF2。在海绵片植入当天，开始每日口服SAR131675（30、100和300 mg/kg/d）。七天后处死动物，取出海绵片，收集后在4°C下用RIPA裂解缓冲液裂解。经6,000 × g离心后，收集上清液进行后续检测。
将A431肿瘤细胞（5×10⁶个细胞/只）皮下植入裸鼠体内。当肿瘤体积达到100-150 mm³时，将小鼠随机分为对照组和治疗组。将SAR131675悬浮于0.5%羧甲基纤维素溶液中，以30 mg/kg/天的剂量口服给药，连续21天。每3天测量一次肿瘤体积，并在治疗结束后处死小鼠，收集肿瘤组织进行LYVE-1免疫染色。对于转移模型，将MDA-MB-231细胞经尾静脉注射到SCID小鼠体内，并按上述方法给药，连续28天。收集淋巴结以计数转移灶[1]。将B16-F10黑色素瘤细胞（2×10⁶个细胞/只）皮下植入C57BL/6小鼠体内。当肿瘤体积达到 80-100 mm³ 时，将小鼠随机分为四组：对照组、SAR131675 单药治疗组（口服，30 mg/kg/天）、抗 PD-1 单药治疗组（腹腔注射，100 μg/只，每周两次）和联合治疗组。治疗持续 28 天，每周测量两次肿瘤体积。实验结束时，收集肿瘤组织进行流式细胞术分析，检测免疫细胞浸润情况 [2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
SAR131675在小鼠体内单次口服30 mg/kg剂量后的生物利用度约为45%。血浆半衰期约为5.2小时，给药后1.5小时达到最大血浆浓度（Cmax），为1.8 μg/mL。该药物广泛分布于各种组织中，其中肝脏、肾脏和肺脏中的浓度最高[1]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
小鼠以 30 mg/kg/天的剂量接受 SAR131675 治疗 28 天后，未出现明显的体重减轻或器官毒性。血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和肌酐水平均在正常范围内。未检测到血液学异常[1]。在与抗 PD-1 抗体联合治疗中，小鼠出现轻微且短暂的腹泻（15% 的动物），无需干预即可自行缓解。未观察到严重不良反应，且与单药治疗相比，联合治疗并未增加毒性[2]。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
SAR131675 是一种高效且选择性的 VEGFR-3 抑制剂。它能抑制 HEK 细胞中 VEGFR-3 酪氨酸激酶活性和 VEGFR-3 自身磷酸化，IC50 值分别为 20 和 45 nmol/L。SAR131675 呈剂量依赖性地抑制 VEGFR-3 配体 VEGFC 和 VEGFD 诱导的原代人淋巴细胞增殖，IC50 值约为 20 nmol/L。研究发现，SAR131675 对 VEGFR-3 具有高度选择性，而对 107 种受体、酶、离子通道和 65 种激酶的选择性较低。然而，SAR131675 对 VEGFR-2 的活性中等，VEGFR-3/VEGFR-2 比值约为 10。SAR131675 对 30 种肿瘤和原代细胞均无抗增殖活性，进一步表明其具有高度特异性，并提示 SAR131675 不具有细胞毒性或细胞抑制作用。SAR131675 在小鼠体内耐受性良好，并在多种原位和同源模型中显示出强效的抗肿瘤作用，包括乳腺癌 4T1 和 RIP1.Tag2 肿瘤。值得注意的是，SAR131675 显著降低了淋巴结侵袭和肺转移，表明其具有体内抗淋巴管生成活性。此外，在切除 4T1 原发肿瘤前对小鼠进行治疗足以预防转移。肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 在肿瘤生长和转移中发挥重要作用。近期研究已报道 TAM 上 VEGFR-3 的表达。 F4/80 免疫染色清楚地表明 SAR131675 显著降低了 4T1 肿瘤中 TAM 的浸润和聚集。综上所述，SAR131675是迄今为止报道的首个高特异性VEGFR-3酪氨酸激酶抑制剂，它通过抑制淋巴管生成和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）侵袭，在体内展现出显著的抗肿瘤和抗转移活性。[1]
SAR131675是一种强效且选择性的VEGFR-3酪氨酸激酶抑制剂，它通过阻断VEGF-C/VEGFR-3信号通路发挥抗淋巴管生成、抗肿瘤和抗转移作用，而VEGF-C/VEGFR-3信号通路对淋巴管生长和肿瘤转移至关重要。[1] SAR131675与免疫检查点抑制剂（例如抗PD-1）联合使用，可通过调节肿瘤微环境（包括增加T细胞浸润和减少免疫抑制细胞）来增强抗肿瘤免疫力，从而为晚期癌症提供一种潜在的治疗策略。[2] |
| 分子式 |
C18H22N4O4
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|---|---|
| 分子量 |
358.39
|
| 精确质量 |
358.164
|
| CAS号 |
1433953-83-3
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| 相关CAS号 |
(Rac)-SAR131675;1092539-44-0
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| PubChem CID |
71295845
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| 外观&性状 |
White to yellow solid
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
592.2±50.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
312.0±30.1 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.8 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.626
|
| LogP |
-0.61
|
| tPSA |
119.47
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
26
|
| 分子复杂度/Complexity |
677
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
O=C1C(C(N([H])C([H])([H])[H])=O)=C(N([H])[H])N(C([H])([H])C([H])([H])[H])C2=C1C([H])=C([H])C(C#C[C@](C([H])([H])[H])(C([H])([H])OC([H])([H])[H])O[H])=N2
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| InChi Key |
PFMPOBVAYMTUOX-GOSISDBHSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H22N4O4/c1-5-22-15(19)13(17(24)20-3)14(23)12-7-6-11(21-16(12)22)8-9-18(2,25)10-26-4/h6-7,25H,5,10,19H2,1-4H3,(H,20,24)/t18-/m1/s1
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| 化学名 |
2-amino-1-ethyl-7-[(3R)-3-hydroxy-4-methoxy-3-methylbut-1-ynyl]-N-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxamide
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| 别名 |
SAR-131675; SAR131675; SAR 131675
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.43 mg/mL (3.99 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 14.3 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1.43 mg/mL (3.99 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 14.3mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 1.43 mg/mL (3.99 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 0.5% CMC+0.25% Tween 80: 20 mg/mL 配方 5 中的溶解度: 10 mg/mL (27.90 mM) in 0.5% CMC-Na/saline water (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.7903 mL | 13.9513 mL | 27.9026 mL | |
| 5 mM | 0.5581 mL | 2.7903 mL | 5.5805 mL | |
| 10 mM | 0.2790 mL | 1.3951 mL | 2.7903 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Effect of SAR131675 on VEGFR tyrosine kinases.Mol Cancer Ther.2012 Aug;11(8):1637-49. |
Effect of SAR131675 on human primary lymphatic cells.Mol Cancer Ther.2012 Aug;11(8):1637-49. |
In vivoeffect of SAR131675 on embryonic and adult angiogenesis and lymphangiogenesis.Mol Cancer Ther.2012 Aug;11(8):1637-49. |
Effect of SAR131675 on spontaneous multistage tumor model (RIP1.Tag2; A) studies designed to target discrete stages of tumoral growth in the RIP1.Mol Cancer Ther.2012 Aug;11(8):1637-49. |
Antitumoral effect of SAR131675 treatment on a murine mammary carcinoma model.A, tumor volume monitoring in Balb/c mice in control or mice treated with SAR131675 at 30 and 100 mg/kg/d. B, murine VEGFR3 levels were quantified by ELISA in the tumor lysates of each treated group at the end of the experiment (day 21).Mol Cancer Ther.2012 Aug;11(8):1637-49. |
Antimetastatic effect of SAR131675 after 4T1 tumor resection. A, experiment schedule: SAR131675 treatment at 100 mg/kg/d started 5 days after 4T1 cell implantation in mammary fat pads;Mol Cancer Ther.2012 Aug;11(8):1637-49. |
VEGFR2-IN-7
SYHA1813
VEGFR-2-IN-38
BHEP
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