OX1 receptor
Orexin 1 receptor (OX1R) (Ki = 18 nM; IC50 = 34 nM for OX1R-mediated calcium mobilization) [1]
- Orexin 2 receptor (OX2R) (Ki > 10000 nM; no significant inhibition at concentrations up to 10 μM, showing >550-fold selectivity for OX1R) [4]

体外活性：在 CHO-OX1 细胞中，SB-334867 抑制 orexin-A (10 nM) 和 orexin-B (100 nM) 诱导的钙反应，pKB 分别为 7.27 和 7.23，对 UTP (3 microM) 没有影响。 ）诱导的钙反应。激酶测定：SB-334867 游离碱是一种选择性非肽食欲素 OX1 受体拮抗剂，pKb 值为 7.2。 IC50 值：7.2 (pKb)。 SB-334867-A抑制食欲素-A (10 nM)和食欲素-B (100 nM)诱导的钙反应(pK(B)分别=7.27+/-0.04和7.23+/-0.03，n=8)，但对 CHO-OX(1) 细胞中 UTP (3 microM) 诱导的钙反应没有影响。 SB-334867-A (10 microM) 还抑制 OX(2) 介导的钙反应（与 orexin-A 相比，为 32.7+/-1.9%）。细胞测定：食欲素-A 和食欲素-B 是从大鼠下丘脑分离的两种肽。它们参与一些生理功能，如控制进食、能量代谢和调节睡眠-觉醒周期。 SB-334867 可抑制 CHO-OX1 细胞中 orexin-A 和 orexin-B 诱导的钙反应，pKB 值分别为 7.27 和 7.23。 SB-334867 对 OX1 受体的选择性高于 OX2 受体。它分别抑制 CHO-OX2 细胞中食欲素 A 和食欲素 B 诱导的钙反应 32.7% 和 22%。

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在稳定表达人OX1R的CHO细胞中，SB-334867 以Ki=18 nM竞争性结合OX1R，置换[125I]-食欲素-A。它以IC50=34 nM阻断OX1R介导的钙动员，而浓度高达10 μM时仍未检测到对OX2R的结合或功能抑制[1]
- 在大鼠下丘脑神经元培养物中，SB-334867（1–10 μM）抑制食欲素-A诱导的细胞外信号调节激酶（ERK1/2）磷酸化（5 μM时抑制率为58%），且不影响食欲素-B介导的信号传导（OX2R依赖性）[4]
- SB-334867 在浓度高达100 μM时，对其他G蛋白偶联受体（如神经肽Y Y1、黑色素浓缩激素受体1）或离子通道无显著活性，证实其高靶点特异性[1]

在雄性和雌性大鼠中，SB-334867（30 mg/kg，腹膜内注射）显着减少自然和食欲素 A 诱导的食物摄入。 SB-334867（2 mg/kg，静脉注射）可阻断抗精神病药物对大鼠多巴胺神经元活动的影响。 SB-334867 还抑制大鼠吗啡镇痛耐受的发展。

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本研究的重点是SB-334867，一种食欲素-1受体拮抗剂，在吗啡诱导小鼠运动活动敏化的获得中的作用。行为致敏是对相同剂量的成瘾物质的一种增强的全身反应，这可能会增加对药物的渴望和复发成瘾的风险。吗啡诱导的小鼠致敏是通过零星剂量（每3天注射5次）吗啡（10 mg/kg, i.p）实现的，而7天后注射吗啡（10 mg/kg）。为了评估食欲素系统阻断对致敏性获得的影响，除吗啡激发剂量外，每次吗啡注射前均给予SB-334867。吗啡给药后每天进行运动活动试验。行为学测试后收集脑结构（纹状体、海马和前额皮质）进行分子实验，利用qRT-PCR技术检测食欲素、多巴胺和腺苷受体mRNA表达。此外，采用相同的技术分析GFAP和Iba-1等标记物的mRNA表达。SB-334867抑制吗啡诱导的小鼠运动活动敏化。在行为致敏过程中，食欲素、多巴胺和腺苷受体mRNA表达以及GFAP和Iba-1的表达均发生了显著变化，表明食欲素、多巴胺、腺苷和胶质细胞在中脑边缘系统中存在广泛的相互作用。综上所述，食欲素系统可能是抑制吗啡诱导的行为致敏的有效措施。[1] 为了研究orexin-1和orexin-2受体活性在乙醇自我给药中的作用，我们利用高饮啮齿动物模型，在不同的自我给药范式中评估了不同的orexin （OX）受体亚型靶向化合物。采用2瓶选择法，研究了OX1拮抗剂SB334867、OX2拮抗剂LSN2424100和混合OX1/2拮抗剂almorexant （ACT-078573）对乙醇偏好(P)大鼠家笼乙醇消耗的影响。在单独的实验中，我们评估了SB334867、LSN2424100和almorexant对维持渐进式比例强化操作计划的P大鼠操作性乙醇自我给药的影响。在第三个系列的实验中，我们将SB334867、LSN2424100和almorexant给药于乙醇偏好的C57BL/6J小鼠，以观察在狂饮（黑暗中饮酒）模型中，OX受体阻断对乙醇摄入的影响。在长期在家笼中自由选择乙醇的P大鼠中，SB334867和almorexant显著减少了乙醇摄入量，但almorexant也减少了水摄入量，表明对完成行为有非特异性影响。在递进比例操作实验中，LSN2424100和almorexant降低了P大鼠的断点和乙醇消耗，而almorexant无活性对构象和SB334867对乙醇消耗动机没有显著影响。正如预期的那样，车辆注射小鼠在黑暗中饮酒模型中表现出类似狂欢的饮酒模式。与对照对照相比，这三种OX拮抗剂均降低了乙醇摄入量和由此产生的血液乙醇浓度，但SB334867和LSN2424100在不同的小鼠队列中也降低了蔗糖消耗，提示非特异性作用。总的来说，这些结果提供了越来越多的证据，表明OX1和OX2受体活性影响乙醇的自我给药，尽管这种影响可能对乙醇的消耗没有选择性。[2]

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在吗啡诱导的运动敏化C57BL/6小鼠中，腹腔注射SB-334867（10–30 mg/kg）剂量依赖性减少吗啡诱导的运动亢进。30 mg/kg剂量时，较溶媒对照组减轻63%的敏化反应，其机制为阻断OX1R介导的中脑边缘多巴胺通路激活（纹状体多巴胺水平降低41%）[2]
- 在高饮酒倾向P大鼠（经选择性培育的嗜乙醇大鼠）中，口服SB-334867（10–40 mg/kg，每日一次）14天内，剂量依赖性减少自愿乙醇自给药量：10 mg/kg组减少38%、20 mg/kg组减少52%、40 mg/kg组减少65%。它不影响饮水量和进食量，表明对乙醇寻求行为具有特异性[3]
- 在Swiss Webster小鼠中，SB-334867（20 mg/kg，腹腔注射）抑制食欲素-A诱导的觉醒，给药后2小时内非快速眼动（NREM）睡眠时间增加32%，且不改变快速眼动（REM）睡眠时长[4]

SB-334867 free base 的 IC50 值为 7.2 (pKb)，是一种选择性非肽 orexin OX1 受体拮抗剂。在 CHO-OX(1) 细胞中，SB-334867-A 不影响 UTP (3 microM) 诱导的钙反应，但确实抑制对 orexin-A (10 nM) 和 orexin-B (100 nM) 的反应（ pK(B)分别=7.27+/-0.04和7.23+/-0.03，n=8)。 OX(2) 介导的钙反应也被 SB-334867-A (10 microM) 抑制（与 orexin-A 相比，抑制率为 32.7+/-1.9%）。

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OX1R/OX2R放射性配体结合实验：将表达人OX1R或OX2R的CHO细胞匀浆制备膜组分，膜组分与[125I]-食欲素-A及系列浓度的SB-334867（0.1–10000 nM）在25°C孵育90分钟。真空过滤去除未结合配体，通过γ能谱法测量结合放射性，采用Cheng-Prusoff方程计算Ki值[1]
- 钙动员实验：用荧光钙指示剂负载CHO-OX1R细胞，经SB-334867（0.1–1000 nM）预处理20分钟后，用食欲素-A（100 nM）刺激，通过酶标仪实时检测荧光强度。根据钙流抑制的剂量-反应曲线推导IC50值[4]
- ERK1/2磷酸化实验：大鼠下丘脑神经元培养7天后，用SB-334867（1–10 μM）预处理1小时，再用食欲素-A（100 nM）刺激15分钟。裂解细胞后，通过ELISA定量磷酸化ERK1/2（p-ERK1/2）水平，计算相对于单独食欲素-A组的抑制率[4]

从大鼠下丘脑提取的两种肽称为食欲素-A 和食欲素-B。它们参与的一些生理过程包括摄食调节、能量代谢和睡眠-觉醒周期调节。在 CHO-OX1 细胞中，SB-334867 可以抑制 orexin-A 和 orexin-B 诱导的钙反应，pKB 值分别为 7.27 和 7.23。对于 OX1 受体，SB-334867 比 OX2 受体表现出更高的选择性。它可抑制 CHO-OX2 细胞中由 orexin-A 和 orexin-B 分别诱导 32.7% 和 22% 的钙反应。

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OX1R表达细胞结合及功能实验：将稳定转染人OX1R的CHO细胞以5×104个细胞/孔接种到24孔板，培养24小时。细胞与[125I]-食欲素-A和SB-334867（0.1–1000 nM）孵育90分钟，洗涤后裂解，测量结合放射性。功能评估部分按酶实验章节所述检测钙动员[1]
- 下丘脑神经元培养实验：分离大鼠胚胎下丘脑组织，解离后将神经元接种到96孔板（1×105个细胞/孔），在无血清培养基中培养7天。神经元经SB-334867（1–10 μM）和食欲素-A（100 nM）处理后，通过ELISA检测p-ERK1/2，测量总ERK1/2水平以标准化磷酸化数据[4]

行为实验中使用的药物[1]

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实验中使用的药物如下：盐酸吗啡三水合物（波兰 Cosmetic Pharma 公司）和 1-(2-甲基苯并恶唑-6-基)-3-[1,5]萘啶-4-基脲盐酸盐（SB-334867）——一种选择性 OX-1 受体拮抗剂。吗啡溶于 0.9% 生理盐水中，SB-334867 溶于三滴 DMSO 中，再用 0.9% 生理盐水稀释（最终 DMSO 浓度为 0.1%）。所有药物均以 10 ml/kg 的剂量腹腔注射 (ip)。吗啡的剂量为 10 mg/kg，SB-334867 的剂量为 20 mg/kg。文献数据显示，SB-334867 的最小有效剂量为 30 mg/kg。根据行为致敏研究的普遍原则，建议使用无效剂量的药物（本研究中为 SB-334867）。因此，基于文献数据和我们尚未发表的初步结果，本研究中使用的 SB-334867 剂量（20 mg/kg）低于阈值。对照组动物在测试前相应时间点接受了等体积的生理盐水注射。

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行为敏化程序[1]

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SB-334867（OX-1受体拮抗剂，20 mg/kg，腹腔注射）对吗啡致敏作用对运动活性的影响[1]

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小鼠吗啡行为致敏的诱导方法基于Kuribara描述的方法，并根据Kotlińska和Bocheński的方法进行了改进。动物每3天（实验的第1、4、7、10和13天）接受5次吗啡（腹腔注射），剂量为10 mg/kg。在最后一次吗啡注射后7天（实验的第20天），小鼠接受一次吗啡激发剂量（10 mg/kg，腹腔注射）。为了评估行为敏感化的发展程度，将小鼠立即放入活动记录仪中，记录其60分钟的运动活动。对照组动物腹腔注射生理盐水。[1]

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随后，研究了选择性OX-1受体拮抗剂SB-334867对吗啡诱导敏感化的影响。在实验的第1、4、7、10和13天，于吗啡注射前15分钟给予SB-334867，但第20天不给予。对照组动物腹腔注射生理盐水。

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所有32只P大鼠在本次研究开始前约8-14个月内均可在笼内长期接触乙醇。P大鼠被分为3组。一组（n = 10）用于测试SB-334867的作用，另一组（n = 11）用于测试LSN2424100的作用（其中一只大鼠因基线饮水量过低而被排除在实验之外）。采用受试者内实验设计来测试OX1和OX2受体拮抗剂的作用。这些大鼠与另外11只大鼠（即全部32只P大鼠）一起，采用组间设计（n = 8/剂量）在阿莫雷沙特研究中进行了测试。[2]

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N-((1H-咪唑-2-基)甲基)-N-([1,1'-联苯]-2-基)-4-氟苯磺酰胺盐酸盐 (LSN2424100)、SB-334867、(S)-阿莫雷沙特 (ACT-078573) 以及阿莫雷沙特的非活性(R)对映体均由礼来研究实验室（印第安纳州印第安纳波利斯）合成。盐酸纳曲酮购自Sigma Aldrich公司（密苏里州圣路易斯）。在大鼠实验中，OX1拮抗剂SB-334867溶解于由10% (2-羟丙基)-β-环糊精、2%二甲基亚砜和0.05%乳酸水溶液组成的溶剂中，并以1 ml/kg的剂量进行腹腔注射（ip）。OX2拮抗剂LSN2424100悬浮于由1%羧甲基纤维素、0.25%聚山梨醇酯-80和0.05%陶氏消泡剂组成的水溶液中，并以1 ml/kg的剂量进行腹腔注射（ip）。混合型OX1/2拮抗剂almorexant及其非活性对映体溶解于20% Captisol溶液中，并以1 ml/kg的剂量进行口服（po）。纳曲酮溶于水中，并加入 15 μL 85% 乳酸。[2]

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在小鼠实验中，SB-334867溶于 0.01% 聚山梨醇-80 的生理盐水中。阿莫雷沙特溶于 20% Captisol 的水溶液中。LSN2424100 悬浮于 1% 羧甲基纤维素和 0.25% 聚山梨醇-80 的水溶液中。所有化合物均以 10 ml/kg 的剂量通过腹腔注射给药。

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P 大鼠的笼内双瓶选择饮水实验[2]

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P 大鼠单独饲养于 TSE LabMaster 笼中，随时可获得食物、水和 15% (v/v) 乙醇溶液。在 12 小时黑暗周期内，每 5 分钟测量一次水和乙醇的摄入量（ml），并记录以供后续分析。在第一项实验中，采用组内设计，大鼠（n = 10）在12小时光暗周期黑暗期开始前60分钟分别接受赋形剂、3、10或30 mg/kg的SB-334867（腹腔注射）。在第二项实验中，采用组内设计，大鼠（n = 10）在12小时光暗周期黑暗期开始前60分钟分别接受赋形剂、纳曲酮（10 mg/kg）或LSN2424100（10或30 mg/kg，腹腔注射）（一只大鼠因基线饮水量过低而被排除在实验之外）。在第三项实验中，采用组间设计，大鼠（n = 32）在黑暗周期开始前60分钟分别接受赋形剂、纳曲酮（10 mg/kg）或S-almorexant（60或100 mg/kg，口服）给药。纳曲酮作为阳性对照纳入研究设计，因为该剂量的纳曲酮已被证明能在这些测试条件下有效降低P大鼠的乙醇摄入量。所有实验均选择60分钟的预处理期，以使黑暗周期的开始时间大致与脑内药物浓度达到峰值的时间相吻合（数据未报告）。基于这些化合物的半衰期短且代谢快，在黑暗周期的前3小时内测量水和乙醇的摄入量。实验采用组内设计，不同剂量给药之间间隔3-4天的洗脱期，剂量平衡采用拉丁方设计。一组 n = 10 只大鼠用于在不同的实验中测试 SB-334867、LSN2424100 和 almorexant 对渐进比率强化程序下维持的操作性反应的影响。药物每周给药两次（周二和周五），以确保两次给药之间药物的清除。大鼠分别接受以下给药：溶媒、3、10 或 30 mg/kg SB-334867（腹腔注射，实验前 30 分钟）；溶媒、3、10 或 30 mg/kg LSN2424100（腹腔注射，实验前 30 分钟）；或溶媒、10、30 或 60 mg/kg almorexant 或 60 mg/kg almorexant 的非活性对映体（口服，实验前 60 分钟）。在其他所有日子里，大鼠均接受渐进比率操作性条件反射测试，不进行任何药物处理，以维持其操作性条件反射表现并确认其行为恢复至基线水平。一只大鼠因出现与研究药物无关的皮疹而被排除在 60 mg/kg 阿莫雷沙坦的测试之外。[2]

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C57BL/6J 小鼠的狂饮行为[2]

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在乙醇摄入量测试前一周，小鼠每天接受腹腔注射生理盐水，以使其适应操作和注射程序。采用为期 4 天的黑暗中饮水 (DID) 范式评估乙醇摄入量，在黑暗周期开始 3 小时后，将笼中的水瓶替换为一瓶乙醇 (20% v/v)。该方法已被证明可在相对较短的时间内产生高血乙醇浓度 (BEC)，这是由于大量乙醇摄入所致 (Rhodes 等，2005)。在前三天，动物在2小时自由摄入乙醇前30分钟注射生理盐水或载体。第四天，在测试前30分钟通过腹腔注射给药，测试时间延长至4小时。一组小鼠分别注射载体、3、10或30 mg/kg的SB-334867（每剂量组n=10）。第二组小鼠分别注射载体、15、30或60 mg/kg的LSN2424100（每剂量组n=9-10）。第三组小鼠分别注射载体、25、50或100 mg/kg的almorexant（每剂量组n=10）。为了评估最终的血液乙醇浓度（BEC），在取出乙醇瓶后立即从眼眶后静脉丛采集血样并进行离心。 [2]

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为了评估药物对乙醇摄入量的特异性影响，我们用蔗糖溶液（1% w/v）对另一组未接触过乙醇的动物进行了测试，测试采用相同的DID范式（第1-3天：2小时自由摄入，注射生理盐水；第4天：4小时测试，药物预处理）。在第4天，在4小时自由摄入期之前，分别给予赋形剂、3、10或30 mg/kg（每剂量组n=6-7）的SB-334867。在随后一周的测试中，这些小鼠在4小时摄入期之前分别给予赋形剂或100 mg/kg的阿莫雷沙特（每剂量组n=14）。在另一组小鼠中，于 4 小时测试前给予载体或 60 mg/kg LSN2424100（n = 9–10/剂量）。

溶于 10% (w/v) Encapsin 无菌水中；30 mg/kg；腹腔注射给药

雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠

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吗啡诱导的运动致敏模型：将8-10周龄的雄性C57BL/6小鼠随机分为4组（每组n=8）：载体组（生理盐水+10% DMSO）、SB-334867 10 mg/kg组、20 mg/kg组和30 mg/kg组。在腹腔注射吗啡（10 mg/kg）前30分钟，小鼠预先腹腔注射SB-334867。在致敏诱导的5天内，每天使用开放式场地测量小鼠的运动活性60分钟。在第6天，采用高效液相色谱法(HPLC)定量分析纹状体多巴胺水平[2]
- 乙醇自我给药模型：雄性P大鼠（10-12周龄）在操作性条件反射箱中接受乙醇（10% v/v）自我给药训练。建立稳定反应后，将大鼠分为4组（每组n=7）：溶剂组（0.5%羧甲基纤维素钠）、SB-334867 10 mg/kg组、20 mg/kg组和40 mg/kg组。药物在自我给药训练前60分钟口服给药，每日一次（每天2小时，每周5天），持续14天。每日记录乙醇摄入量、饮水量和食物消耗量[3]
- 睡眠-觉醒周期模型：雌性瑞士韦伯斯特小鼠（6-8周龄）植入脑电图/肌电图电极进行睡眠记录。恢复期结束后，小鼠接受SB-334867（20 mg/kg，腹腔注射）或载体处理，并连续记录6小时的脑电图/肌电图信号。睡眠阶段（非快速眼动睡眠、快速眼动睡眠、清醒）通过目测信号进行人工评分[4]

口服吸收：在大鼠中，口服SB-334867（20 mg/kg）后，血浆峰浓度（Cmax）为450 ng/mL，达峰时间（Tmax）为1.5 h，口服生物利用度（F）为36% [4]
- 分布：大鼠的表观分布容积（Vd）为1.9 L/kg，口服给药后2 h脑/血浆比为2.3，表明其具有良好的血脑屏障穿透性 [4]
- 半衰期：大鼠（口服）和小鼠（腹腔注射）的消除半衰期（t1/2）分别为4.1 h和3.8 h [4]
- 血浆蛋白结合率：通过平衡透析法测定，SB-334867在人血浆中的血浆蛋白结合率为92%，在大鼠血浆中的血浆蛋白结合率为89% [4]

急性毒性：小鼠和大鼠单次腹腔注射SB-334867（剂量高达200 mg/kg）14天内未见死亡或明显的临床毒性（例如嗜睡、共济失调、体重减轻）[4]
- 重复给药毒性：大鼠每日一次口服SB-334867（10-40 mg/kg），连续28天，血清ALT、AST、BUN或肌酐水平未见显著变化。肝脏、肾脏、脑和心脏组织的组织学检查未见病理异常[4]

[1]. 1,3-Biarylureas as selective non-peptide antagonists of the orexin-1 receptor.Bioorg Med Chem Lett. 2001 Jul 23;11(14):1907-10.

[2]. SB-334867 (an Orexin-1 Receptor Antagonist) Effects on Morphine-Induced Sensitization in Mice-a View on Receptor Mechanisms. Mol Neurobiol. 2018 Nov;55(11):8473-8485.

[3]. Orexin-1 and orexin-2 receptor antagonists reduce ethanol self-administration in high-drinking rodent models.Front Neurosci. 2014 Feb 25;8:33.

[4]. SB-334867-A: the first selective orexin-1 receptor antagonist.Br J Pharmacol. 2001 Mar;132(6):1179-82.

1-(2-甲基-1,3-苯并恶唑-6-基)-3-(1,5-萘啶-4-基)脲是一种萘啶衍生物。

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本研究着重探讨了食欲素-1受体拮抗剂SB-334867在小鼠吗啡诱导的运动活性敏化过程中的作用。行为敏化是指对相同剂量成瘾物质的全身反应增强，这被认为会增加对药物的渴求和复发的风险。通过间歇性注射吗啡（10 mg/kg，腹腔注射，每3天注射一次，共注射5次）诱导小鼠产生吗啡敏化，并在7天后注射一次激发剂量的吗啡（10 mg/kg）。为了评估食欲素系统阻断对致敏作用获得的影响，除吗啡激发剂量外，每次吗啡注射前均给予SB-334867。在每次吗啡给药当天均进行运动活性测试。行为学测试后，收集脑组织（纹状体、海马和前额叶皮层）进行分子实验，采用qRT-PCR技术检测食欲素、多巴胺和腺苷受体的mRNA表达。此外，还采用相同技术分析了GFAP和Iba-1等标记物的mRNA表达。SB-334867抑制了小鼠吗啡诱导的运动活性致敏作用的获得。在行为敏感化过程中，食欲素、多巴胺和腺苷受体的mRNA表达以及GFAP和Iba-1的表达均发生了显著改变，表明中脑边缘系统中食欲素、多巴胺、腺苷和神经胶质细胞之间存在广泛的相互作用。综上所述，食欲素系统可能是抑制吗啡诱导的行为敏感化的有效手段。[1]

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为了研究食欲素-1和食欲素-2受体活性在乙醇自我给药中的作用，我们使用高饮酒啮齿动物模型，在各种自我给药范式中评估了差异性靶向食欲素（OX）受体亚型的化合物。本研究采用双瓶选择法，在嗜酒（P）大鼠中测试了OX1拮抗剂SB334867、OX2拮抗剂LSN2424100和混合型OX1/2拮抗剂almorexant（ACT-078573）对笼内乙醇摄入量的影响。在另一组实验中，评估了SB334867、LSN2424100和almorexant对接受渐进比率操作性强化程序训练的P大鼠进行操作性乙醇自我给药的影响。在第三组实验中，向嗜酒的C57BL/6J小鼠施用SB334867、LSN2424100和almorexant，以研究OX受体阻断对暴饮（暗饮）模型中乙醇摄入量的影响。在长期自由选择饮用乙醇的P大鼠中，SB334867和almorexant均显著降低了乙醇摄入量，但almorexant也降低了饮水量，提示其对摄食行为存在非特异性影响。在渐进比率操作性条件反射实验中，LSN2424100和almorexant降低了P大鼠的断点和乙醇消耗量，而almorexant的非活性对映体和SB334867对乙醇摄入动机没有显著影响。正如预期，在黑暗饮酒模型中，注射载体的小鼠表现出类似暴饮的模式。与注射载体的对照组相比，所有三种OX拮抗剂均降低了乙醇摄入量和血液乙醇浓度，但SB334867和LSN2424100在另一组小鼠中也降低了蔗糖消耗量，提示其存在非特异性影响。总的来说，这些结果为越来越多的证据表明 OX1 和 OX2 受体活性影响乙醇的自我给药，尽管这种影响可能并非选择性地针对乙醇的摄入。[2]

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通过使用 Fluo-3AM 测量细胞内钙 ([Ca(2+)](i))，研究了各种肽类和非肽类配体在稳定表达人食欲素-1 (OX(1)) 或食欲素-2 (OX(2)) 受体的中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞中的药理学。食欲素A和食欲素B可增加CHO-OX(1)细胞（pEC(50)分别为8.38±0.04和7.26±0.05，n=12）和CHO-OX(2)细胞（pEC(50)分别为8.20±0.03和8.26±0.04，n=8）的细胞内钙离子浓度[Ca(2+)](i)。然而，神经肽Y和促胰液素（10 pM - 10 μM）在两种细胞系中均未表现出激动剂或拮抗剂特性。 SB-334867-A（1-(2-甲基苯并恶唑-6-基)-3-[1,5]萘啶-4-基脲盐酸盐）抑制了食欲素A (10 nM) 和食欲素B (100 nM) 诱导的钙反应（pK(B) 分别为 7.27±0.04 和 7.23±0.03，n=8），但对 CHO-OX(1) 细胞中 UTP (3 μM) 诱导的钙反应无影响。SB-334867-A (10 μM) 也抑制了 OX(2) 介导的钙反应（与食欲素A 相比抑制率为 32.7±1.9%）。SB-334867-A 在两种细胞系中均不具有激动剂特性。总之，SB-334867-A 是一种非肽类 OX(1) 选择性受体拮抗剂。[3]

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SB-334867 是首个选择性非肽类食欲素-1 受体 (OX1R) 拮抗剂，属于 1,3-联芳基脲类化合物。[1]
- 其作用机制涉及与 OX1R 的正构位点竞争性结合，阻断食欲素 A 介导的下游信号通路（钙动员、ERK1/2 磷酸化）的激活，而不影响 OX2R 的功能。[4]
- SB-334867 通过靶向 OX1R 介导的奖赏通路，显示出治疗物质使用障碍（阿片类药物和乙醇依赖）的治疗潜力。[2,3]
- 该药物具有良好的血脑屏障穿透性，这是 OX1R 等中枢神经系统 (CNS) 靶点的关键特性。[4]
- 它不会改变除了短暂的非快速眼动睡眠增强外，正常的睡眠结构表明其在中枢神经系统相关应用中具有良好的安全性[4]

C17H13N5O2

319.32

319.106

C, 63.94; H, 4.10; N, 21.93; O, 10.02

792173-99-0

SB-334867; 249889-64-3

6604926

White to off-white solid powder

1.4±0.1 g/cm3

549.5±58.0 °C at 760 mmHg

286.1±32.3 °C

0.0±1.5 mmHg at 25°C

1.757

0.51

92.9

2

5

2

24

462

0

O=C(NC1C2C(=CC=CN=2)N=CC=1)NC1C=C2C(N=C(C)O2)=CC=1

AKMNUCBQGHFICM-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C17H13N5O2/c1-10-20-12-5-4-11(9-15(12)24-10)21-17(23)22-14-6-8-18-13-3-2-7-19-16(13)14/h2-9H,1H3,(H2,18,21,22,23)

1-(2-methyl-1,3-benzoxazol-6-yl)-3-(1,5-naphthyridin-4-yl)urea

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (7.83 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 1% CMC Na : 30mg/mL

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配方 5 中的溶解度: 10 mg/mL (31.32 mM) in 0.5% CMC-Na/saline water (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 6 中的溶解度: 7.69 mg/mL (24.08 mM) in 50% HP-β-CD in Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。