| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PPAR-δ (EC50 = 2 μM); PPAR-α (EC50 = 1600 μM)
Seladelpar selectively targets the peroxisome proliferator-activated receptor-delta (PPAR-δ). It exhibits an EC50 of 2 nM for human PPAR-δ. It shows over 750-fold selectivity over PPAR-α and over 2500-fold selectivity over PPAR-γ. By activating PPAR-δ, it reduces bile acid synthesis via FGF21-mediated downregulation of CYP7A1, the rate-limiting enzyme in bile acid production. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
塞拉德帕（Seladelpar，MBX-8025）是一种PPAR-δ激动剂，目前正在开发用于调节血脂。它具有口服活性，效力强（2 nM），且特异性高（与PPAR-α或PPAR-γ受体相比，其效力分别高出750倍和2500倍）[1]。塞拉德帕对人PPAR-δ的半数效应浓度（EC50）为2 nM，对PPAR-α的EC50为1600 nM，是一种强效且选择性的PPAR-δ激动剂，对动脉粥样硬化性血脂异常、胰岛素抵抗和糖尿病均有积极作用[2]。体外实验表明，塞拉德帕是一种强效且选择性的PPAR-δ激动剂，其EC50为2 nM。它具有高度选择性，对PPAR-δ的效力分别比对PPAR-α和PPAR-γ的效力高750倍和2500倍。它激活 PPAR-δ 可对胰岛素抵抗、糖尿病和动脉粥样硬化性血脂异常产生有益作用。
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| 体内研究 (In Vivo) |
断奶后，野生型同窝小鼠和雌性Alms1突变（foz/foz）小鼠接受16周的致动脉粥样硬化饮食。之后，将小鼠随机分为8-12组，分别灌胃给予赋形剂（1%甲基纤维素）或Seladelpar（10 mg/kg），持续8周。Seladelpar可使foz/foz小鼠的葡萄糖代谢、高血糖和高胰岛素血症恢复正常，且几乎不影响其体重。在接受赋形剂治疗的小鼠中，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平为300-600 U/L；Seladelpar可使其降低50%。此外，与野生型小鼠相比，接受赋形剂治疗的foz/foz小鼠的血清脂质水平、肝脏游离胆固醇水平和其他脂毒性脂质水平均恢复正常。该药物显著降低了脂肪变性和肝脏炎症，消除了肝细胞气球样变性和凋亡，并改善了肝纤维化。载体处理的 foz/foz 小鼠的平均非酒精性脂肪肝疾病活动评分（NASH评分）为 6.9，表明存在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）；在所有 foz/foz 小鼠中，司来吉拉帕（selegilegpar）逆转了 NASH（NASH 评分降至 3.13）。当给予喂食致动脉粥样硬化饮食的野生型小鼠（Wt）时，司来吉拉帕可使体重降低约 18%（P<0.05）。另一方面，司来吉拉帕对喂食致动脉粥样硬化饮食的小鼠（foz/foz）的体重影响甚微。16 周后（P<0.05），这些小鼠出现严重的血糖升高、胰岛素升高和全身胰岛素抵抗；司来吉拉帕显著改善了这些指标（P<0.05）。腹腔注射葡萄糖后，载体对照组小鼠的血糖水平达到约 32 mM，而 Seladelpar 治疗组 foz/foz 小鼠的血糖水平达到约 14 mM (P<0.05)；Seladelpar 治疗组 foz/foz 小鼠的血糖清除曲线下面积也较低 (P<0.05)。Seladelpar 对喂食致动脉粥样硬化饮食的野生型小鼠的葡萄糖代谢具有类似的作用 (P<0.05)[2]。体内研究表明，Seladelpar 在代谢疾病动物模型中具有疗效。在喂食高脂饮食的雌性 Alms1 突变 (foz/foz) 小鼠中，口服 Seladelpar (10 mg/kg) 8 周可使高血糖、高胰岛素血症和葡萄糖清除恢复正常。它使血清ALT水平降低了50%，使血清脂质和肝脏脂毒性脂质恢复正常，消除了肝细胞空泡化和凋亡，显著减轻了脂肪变性和炎症，并改善了肝纤维化。它逆转了所有接受治疗小鼠的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
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| 酶活实验 |
塞拉德帕的体外受体结合和功能测定包括测量其对PPAR-δ的活性。结合亲和力测定采用放射性配体结合实验，使用表达人PPAR-δ的细胞膜。功能活性评估则通过基于细胞的报告基因检测，测量化合物激活PPAR-δ介导的转录的能力。化合物对PPAR-α和PPAR-γ的选择性通过类似的实验，使用表达这些受体的细胞进行验证。
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| 细胞实验 |
利用细胞系进行Seladelpar的体外细胞试验，以评估其对代谢通路的影响。将肝细胞或其他相关细胞用该化合物处理，并通过qPCR检测参与脂质代谢和炎症的PPAR-δ靶基因的表达。该化合物降低细胞内脂质积累的能力可通过油红O染色或测定甘油三酯含量来评估。
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| 动物实验 |
小鼠：从断奶时（第4周）开始，Alms1突变（foz/foz）NOD.B10小鼠或野生型同窝小鼠（两组均为雌性）自由摄取致动脉粥样硬化饮食（23%脂肪、0.2%胆固醇和45%单糖；4.78 kcal/g可消化能量）。之后，将小鼠随机分组（每组8-12只），每日一次灌胃给予Seladelpar（10 mg/kg，溶于1%甲基纤维素）或载体（对照组），持续8周。动物饲养于12小时光照/12小时黑暗循环、恒温22°C的环境中，并给予最高级别的人道待遇[2]。
Seladelpar的体内动物研究已在雌性Alms1突变（foz/foz）小鼠中进行，该小鼠是NASH的模型。这些小鼠被喂食高脂饮食 16 周，然后通过灌胃给予 Seladelpar (10 mg/kg) 或载体治疗 8 周。终点指标包括体重、血糖、胰岛素、血清 ALT、血清脂质、肝脏脂质水平的测量，以及肝脏脂肪变性、炎症和纤维化的组织学评估。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
单次给药后，celardpa 的全身暴露量随剂量增加而呈比例增加，从 2 mg（推荐剂量的 0.2 倍）到 15 mg（推荐剂量的 1.5 倍），之后随更高剂量呈比例增加。当剂量从 10 mg 增加到 200 mg（推荐剂量的 20 倍）时，celardpa 的平均 Cmax 和平均 AUC 分别增加 70 倍和 27 倍。每日一次给药后，celardpa 在第 4 天达到稳态，AUC 增加不到 30%。在原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 患者中，每日一次服用 10 mg celardpa 达到稳态后，平均（标准差）Cmax 和 AUC 分别为 103 (29.3) ng/mL 和 902 (238) ng·h/mL。塞拉德帕的达峰时间（Tmax）中位数为1.5小时。健康受试者摄入高脂餐后，未观察到塞拉德帕药代动力学的临床显著差异。 排泄途径 塞拉德帕主要以代谢物的形式经尿液排泄。人体单次口服10 mg放射性标记的塞拉德帕后，约73.4%的剂量经尿液排泄（原药不足0.01%），19.5%经粪便排泄（原药2.02%）。动物研究表明，塞拉德帕可能经胆汁排泄。 分布容积 塞拉德帕的稳态表观分布容积约为133.2 L。 清除率 塞拉德帕的表观口服清除率为12 L/h。 蛋白结合 塞拉德帕的血浆蛋白结合率大于99%。 代谢/代谢物 塞拉德帕主要在体外通过CYP2C9代谢，少量通过CYP2C8和CYP3A4代谢，产生三种主要代谢物：塞拉德帕亚砜（M1）、去乙基塞拉德帕（M2）和去乙基塞拉德帕亚砜（M3）。代谢物M1、M2和M3与母体药物的AUC比值分别为0.36、2.32和0.63。代谢物的中位达峰时间（Tmax）分别为：M1为10小时，M2和M3均为4小时。所有主要代谢物均无药理活性。 生物半衰期 在健康受试者中，单次服用10 mg seladelpar后，其平均消除半衰期为6小时。在原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者中，seladelpar的半衰期为3.8至6.7小时。 Seladelpar是一种口服活性化合物，具有良好的生物利用度。其药代动力学（PK）特性已在临床前动物模型和人体中得到表征。作为一种PPAR-δ激动剂，它被设计用于口服给药和全身暴露。详细的药代动力学参数，例如半衰期、Cmax和AUC，可从临床试验数据中获得，但所提供的搜索结果中未包含详细信息。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在注册前临床试验中，发现司来帕（seladelpar）可显著降低大多数原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者的血清转氨酶和碱性磷酸酶水平。然而，在一项针对PBC患者的初始剂量探索研究中，25名受试者中有3名（每日服用50 mg和200 mg）出现ALT和AST水平短暂升高，超过正常值上限（ULN）5倍以上，而安慰剂组未出现这种情况。这些升高发生在数月的治疗期间，并在停药后迅速恢复。值得注意的是，ALT升高期间碱性磷酸酶水平显著下降，并在停药后迅速恢复至治疗前水平。相比之下，在随后的司来帕（seladelpar）每日10 mg剂量治疗PBC患者的临床试验中，ALT升高超过ULN 5倍的情况很少见，且随机发生，通常归因于其他原因。在一项大型的、预先注册的、随机、安慰剂对照试验中，128例接受seladelpar治疗的患者中有2例（1.6%）因肝功能异常而停止治疗，而65例接受安慰剂治疗的患者中也有2例（3.1%）停止治疗。在几项小型临床试验中，未报告seladelpar引起具有临床意义的肝损伤。然而，seladelpar的临床经验总体有限，已知其他PPAR激动剂（如非诺贝特、苯扎贝特、吡格列酮和罗格列酮）会引起罕见的药物性肝损伤。在长期扩展研究中，少数服用seladelpar的患者出现失代偿和黄疸，但所有这些病例均发生在既往存在肝硬化的患者中，并被解释为疾病进展所致，与治疗无关。然而，对于晚期或失代偿期肝硬化患者，不建议使用塞拉德帕（seladelpar）和其他PPAR激动剂，并且建议在治疗期间定期监测肝功能。概率评分：E（未经证实但怀疑是导致临床显著肝损伤的罕见原因）。 塞拉德帕的全面毒理学数据已在其临床开发项目中生成。已开展了标准的临床前安全性评估，包括啮齿类和非啮齿类动物的遗传毒性、安全性药理学和重复给药毒性研究。在动物模型中，该药物显示出良好的安全性，但所提供的资料中未详细列出具体的毒理学数据。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
塞拉德帕（MBX-8025）已在临床试验中用于治疗高脂血症。
药物适应症 治疗原发性胆汁性胆管炎 作用机制 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）属于核激素受体超家族，该家族包含三个成员：PPAR-α、PPAR-δ 和 PPAR-γ。每个 PPAR 都在维持能量稳态和代谢功能方面发挥作用，例如脂肪酸代谢、胆汁酸合成和脂肪细胞分化。在原发性胆汁性胆管炎（PBC）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等慢性肝病中，会观察到胆汁酸组成改变和全身胆汁酸水平升高。塞拉德帕是一种 PPAR-δ 激动剂；然而，塞拉德帕在 PBC 患者中发挥治疗作用的机制尚未完全阐明。与治疗效果相关的潜在药理活性包括通过激活PPARδ抑制胆汁酸合成。已发表的研究表明，塞拉地帕激活PPARδ可通过诱导成纤维细胞生长因子21 (FGF21) 来减少胆汁酸合成，从而激活c-Jun N端激酶 (JNK) 信号通路。这种作用随后会下调CYP7A1，CYP7A1是胆固醇转化为胆汁酸的关键酶。研究表明，塞拉地帕对胆汁酸合成的抑制作用与法尼醇X受体 (FXR) 通路无关，FXR通路是调节肝脏胆汁酸合成的另一条分子通路。 药效学 塞拉地帕可降低原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 患者的总胆汁酸水平并减少胆汁酸合成。研究表明，肝胆疾病（包括原发性胆汁性胆管炎 (PBC)）中胆汁酸浓度升高可导致碱性磷酸酶 (ALP) 水平升高。在接受每日一次 10 mg seladelpar 治疗的 PBC 患者中，与安慰剂组相比，治疗一个月后观察到平均 ALP 水平较基线显著降低，且较低的 ALP 水平通常持续至第 12 个月。另一项研究也观察到，接受每日一次 2 mg、5 mg 或 10 mg seladelpar 治疗的 PBC 患者的平均 ALP 水平呈剂量依赖性降低。Seladelpar 是一种过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR)-δ 激动剂。Seladelpar 是 R 构型的单一对映体。2024 年 8 月 14 日，FDA 加速批准 seladelpar 用于治疗原发性胆汁性胆管炎，这是一种与胆汁酸代谢异常相关的疾病。塞拉地帕（Seradelpar）通过阻断胆汁酸合成发挥作用。 塞拉地帕是一种口服过氧化物酶体增殖物激活受体δ (PPARδ) 激动剂，与熊去氧胆酸联合用于治疗原发性胆汁性胆管炎 (PBC)。在塞拉地帕治疗期间，罕见肝酶升高，但尚无确凿证据表明其与伴有黄疸的临床显著肝损伤相关。 塞拉地帕是一种口服生物利用度高的过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR)-δ (PPARd) 激动剂，其活性可被胆汁酸降低。口服后，塞拉地帕靶向肝脏中的 PPARd，并与其结合激活。这会诱导成纤维细胞生长因子 21 (FGF21) 的表达，而 FGF21 会下调 CYP7A1 的活性，CYP7A1 是胆固醇合成胆汁酸的关键酶。通过降低CYP7A1的表达，胆汁酸的合成得以减少。这可能有助于缓解原发性胆汁性胆管炎（PBC）相关的炎症和瘢痕形成。Seladelpar是一种小分子药物，已完成IV期临床试验（涵盖所有适应症），并于2024年首次获批用于治疗胆汁性肝硬化。它还有6个在研适应症。 Seladelpar也称为MBX-8025和RWJ800025。它是一种强效且选择性的PPAR-δ激动剂。目前已开展临床试验，研究其治疗血脂异常、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和原发性胆汁性胆管炎（PBC）的疗效。由于其在治疗代谢性疾病和肝脏疾病方面的潜力，其研发进展备受关注。 |
| 分子式 |
C21H23F3O5S
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|---|---|
| 分子量 |
444.464535951614
|
| 精确质量 |
444.121
|
| 元素分析 |
C, 56.75; H, 5.22; F, 12.82; O, 18.00; S, 7.21
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| CAS号 |
851528-79-5
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| 相关CAS号 |
851528-79-5; 928821-40-3 (lysine hydrate); 3026272-26-1 (sodium); 928821-41-4 (lysine)
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| PubChem CID |
11236126
|
| 外观&性状 |
Colorless to light yellow liquid
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
557.5±50.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
291.0±30.1 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.6 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.554
|
| LogP |
6.16
|
| tPSA |
90.3
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
11
|
| 重原子数目 |
30
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| 分子复杂度/Complexity |
511
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
O(C1C=CC(SC[C@H](OCC)COC2C=CC(C(F)(F)F)=CC=2)=CC=1C)CC(=O)O
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| InChi Key |
JWHYSEDOYMYMNM-QGZVFWFLSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H23F3O5S/c1-3-27-17(11-28-16-6-4-15(5-7-16)21(22,23)24)13-30-18-8-9-19(14(2)10-18)29-12-20(25)26/h4-10,17H,3,11-13H2,1-2H3,(H,25,26)/t17-/m1/s1
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| 化学名 |
2-[4-[(2R)-2-ethoxy-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propyl]sulfanyl-2-methylphenoxy]acetic acid
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| 别名 |
MBX-8025; RWJ800025; MBX 8025; Seladelpar; 851528-79-5; RWJ-800,025; (+)-MBX-8025; 7C00L34NB9; RWJ800025; MBX8025; RWJ-800025
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~100 mg/mL (~225 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.62 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.62 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2499 mL | 11.2496 mL | 22.4992 mL | |
| 5 mM | 0.4500 mL | 2.2499 mL | 4.4998 mL | |
| 10 mM | 0.2250 mL | 1.1250 mL | 2.2499 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
A 12-week, double-blind, randomized, placebo-controlled, Phase 2 study to evaluate the effects of two doses of MBX-8025 in subjects with Primary Biliary Cirrhosis (PBC) and an inadequate response to ursodeoxycholic acid (UDCA).
CTID: null
Phase: Phase 2 Status: Prematurely Ended, Completed
Date: 2015-11-11
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463611831
