| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PPAR-δ (EC50 = 2 μM); PPAR-α (EC50 = 1600 μM)
Peroxisome proliferator-activated receptor delta (PPARdelta; also known as PPARbeta/delta), a nuclear receptor that regulates lipid metabolism, energy homeostasis, and inflammation. Activation of PPARdelta improves mitochondrial function, fatty acid oxidation, and reduces cholestatic injury. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Seladelpar 是一种高效且选择性极强的 PPARδ 激动剂，在基于细胞的荧光素酶报告基因检测中，其 EC50 值为 2 nM。在浓度高达 10 uM 时，它对 PPARα 和 PPARγ 的活性极低，这证实了其选择性。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在啮齿动物模型中，口服塞拉地帕（10 mg/kg/天）可改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型中的肝纤维化、炎症和损伤。在原发性胆汁性胆管炎（PBC）的临床试验中，塞拉地帕可显著降低血清碱性磷酸酶（ALP）水平并使胆红素恢复正常，达到主要终点。
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| 酶活实验 |
采用荧光素酶报告基因检测法测定PPARδ激动剂活性。将PPARδ表达质粒和PPRE（PPAR反应元件）-荧光素酶报告基因转染至HEK293细胞。用Seladelpar赖氨酸（0.1 pM至10 uM，24小时）处理细胞。定量荧光素酶活性，并计算EC50值。
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| 细胞实验 |
将人肝星状细胞 (LX-2) 或原代肝细胞用塞拉地帕 (0.1-1000 nM，24-48 小时) 处理。采用 qRT-PCR 检测 PPARδ 靶基因（例如 PDK4、ANGPTL4）的表达。通过 ELISA 检测培养上清液中 IL-6、TNF-α 和 MCP-1 的水平来评估其抗炎作用。
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| 动物实验 |
小鼠：从断奶后（第4周）开始，Alms1突变（foz/foz）NOD.B10小鼠或野生型同窝小鼠（两组均为雌性）自由摄取致动脉粥样硬化饮食（23%脂肪、0.2%胆固醇和45%单糖；4.78 kcal/g可消化能量）。之后，将小鼠随机分组（每组8-12只），每日一次灌胃给予Seladelpar（10 mg/kg，溶于1%甲基纤维素）或溶剂（对照组），持续8周。动物饲养于12小时光照/12小时黑暗循环、恒温22°C的环境中，并给予最高级别的人道待遇[2]。
采用Seladelpar赖氨酸灌胃法（1-30 mg/kg，每日一次，持续4-8周）治疗PBC或NASH小鼠模型。对肝脏组织进行评分，评估纤维化（天狼星红染色、Masson三色染色）、炎症和胆管反应。采集血清用于ALP、ALT、AST和胆红素的测定。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
单次给药后，celardpa 的全身暴露量随剂量增加而呈比例增加，从 2 mg（推荐剂量的 0.2 倍）到 15 mg（推荐剂量的 1.5 倍），之后随更高剂量呈比例增加。当剂量从 10 mg 增加到 200 mg（推荐剂量的 20 倍）时，celardpa 的平均 Cmax 和平均 AUC 分别增加 70 倍和 27 倍。每日一次给药后，celardpa 在第 4 天达到稳态，AUC 增加不到 30%。在原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 患者中，每日一次服用 10 mg celardpa 达到稳态后，平均（标准差）Cmax 和 AUC 分别为 103 (29.3) ng/mL 和 902 (238) ng·h/mL。塞拉德帕的达峰时间（Tmax）中位数为1.5小时。健康受试者摄入高脂餐后，未观察到塞拉德帕药代动力学的临床显著差异。 排泄途径 塞拉德帕主要以代谢物的形式经尿液排泄。人体单次口服10 mg放射性标记的塞拉德帕后，约73.4%的剂量经尿液排泄（原药不足0.01%），19.5%经粪便排泄（原药2.02%）。动物研究表明，塞拉德帕可能经胆汁排泄。 分布容积 塞拉德帕的稳态表观分布容积约为133.2 L。 清除率 塞拉德帕的表观口服清除率为12 L/h。 蛋白结合 塞拉德帕的血浆蛋白结合率大于99%。 代谢/代谢物 塞拉德帕主要在体外通过CYP2C9代谢，少量通过CYP2C8和CYP3A4代谢，产生三种主要代谢物：塞拉德帕亚砜（M1）、去乙基塞拉德帕（M2）和去乙基塞拉德帕亚砜（M3）。代谢物M1、M2和M3与母体药物的AUC比值分别为0.36、2.32和0.63。代谢物的中位达峰时间（Tmax）分别为：M1为10小时，M2和M3均为4小时。所有主要代谢物均无药理活性。 生物半衰期 在健康受试者中，单次服用10毫克司来地帕后，其平均消除半衰期为6小时。在原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者中，司来地帕的半衰期为3.8至6.7小时。 塞拉德帕口服生物利用度高，达峰时间约为1-2小时，在人体内的血浆半衰期约为8-10小时，血浆蛋白结合率高（>99%）。它主要通过CYP3A4代谢，经肝胆途径排泄，肾脏排泄极少。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在注册前临床试验中，发现司来帕（seladelpar）可显著降低大多数原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者的血清转氨酶和碱性磷酸酶水平。然而，在一项针对PBC患者的初始剂量探索研究中，25名受试者中有3名（每日服用50 mg和200 mg）出现ALT和AST水平短暂升高，超过正常值上限（ULN）5倍以上，而安慰剂组未出现这种情况。这些升高发生在数月的治疗期间，并在停药后迅速恢复。值得注意的是，ALT升高期间碱性磷酸酶水平显著下降，并在停药后迅速恢复至治疗前水平。相比之下，在随后的司来帕（seladelpar）每日10 mg剂量治疗PBC患者的临床试验中，ALT升高超过ULN 5倍的情况很少见，且随机发生，通常归因于其他原因。在一项大型的、预先注册的、随机、安慰剂对照试验中，128例接受seladelpar治疗的患者中有2例（1.6%）因肝功能异常而停止治疗，而65例接受安慰剂治疗的患者中也有2例（3.1%）停止治疗。在几项小型临床试验中，未报告seladelpar引起具有临床意义的肝损伤。然而，seladelpar的临床经验总体有限，已知其他PPAR激动剂（如非诺贝特、苯扎贝特、吡格列酮和罗格列酮）会引起罕见的药物性肝损伤。在长期扩展研究中，少数服用seladelpar的患者出现失代偿和黄疸，但所有这些病例均发生在既往存在肝硬化的患者中，并被解释为疾病进展所致，与治疗无关。然而，对于晚期或失代偿期肝硬化患者，不建议使用司来帕和其他PPAR激动剂，并且建议在治疗期间定期监测肝功能。概率评分：E（未经证实但怀疑是临床上显著肝损伤的罕见原因）。 塞拉德帕（Seladelpar）总体耐受性良好。临床试验中，最常见的不良反应（≥5%）为头痛、腹泻和恶心。肝脏相关严重不良反应罕见。临床前毒性研究表明，在治疗剂量下未发现遗传毒性或致癌性。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
塞拉地帕（MBX-8025）已在临床试验中用于治疗高脂血症。
药物适应症 治疗原发性胆汁性胆管炎 作用机制 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）属于核激素受体超家族，该家族包含三个成员：PPAR-α、PPAR-δ 和 PPAR-γ。每个 PPAR 都在维持能量稳态和代谢功能方面发挥作用，例如脂肪酸代谢、胆汁酸合成和脂肪细胞分化。在原发性胆汁性胆管炎（PBC）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等慢性肝病中，会观察到胆汁酸组成改变和全身胆汁酸水平升高。塞拉地帕是一种 PPAR-δ 激动剂；然而，塞拉地帕在 PBC 患者中发挥治疗作用的机制尚未完全阐明。与治疗效果相关的潜在药理活性包括通过激活PPARδ抑制胆汁酸合成。已发表的研究表明，塞拉地帕激活PPARδ可通过诱导成纤维细胞生长因子21 (FGF21) 来减少胆汁酸合成，从而激活c-Jun N端激酶 (JNK) 信号通路。这种作用随后会下调CYP7A1，CYP7A1是胆固醇转化为胆汁酸的关键酶。研究表明，塞拉地帕对胆汁酸合成的抑制作用与法尼醇X受体 (FXR) 通路无关，FXR通路是调节肝脏胆汁酸合成的另一条分子通路。 药效学 塞拉地帕可降低原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 患者的总胆汁酸水平并减少胆汁酸合成。研究表明，肝胆疾病（包括原发性胆汁性胆管炎 (PBC)）中胆汁酸浓度升高可导致碱性磷酸酶 (ALP) 水平升高。在接受每日一次 10 mg seladelpar 治疗的 PBC 患者中，与安慰剂组相比，治疗一个月后观察到平均 ALP 水平较基线显著降低，且较低的 ALP 水平通常持续至第 12 个月。另一项研究也观察到，接受每日一次 2 mg、5 mg 或 10 mg seladelpar 治疗的 PBC 患者的平均 ALP 水平呈剂量依赖性降低。Seladelpar 是一种过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR)-δ 激动剂。Seladelpar 是 R 构型的单一对映体。2024 年 8 月 14 日，FDA 加速批准 seladelpar 用于治疗原发性胆汁性胆管炎，这是一种与胆汁酸代谢异常相关的疾病。塞拉地帕（Seradelpar）通过阻断胆汁酸合成发挥作用。 塞拉地帕是一种口服过氧化物酶体增殖物激活受体δ (PPARδ) 激动剂，与熊去氧胆酸联合用于治疗原发性胆汁性胆管炎 (PBC)。在塞拉地帕治疗期间，罕见肝酶升高，但尚无确凿证据表明其与伴有黄疸的临床显著肝损伤相关。 塞拉地帕是一种口服生物利用度高的过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR)-δ (PPARd) 激动剂，其活性可被胆汁酸降低。口服后，塞拉地帕靶向肝脏中的 PPARd，并与其结合激活。这会诱导成纤维细胞生长因子 21 (FGF21) 的表达，而 FGF21 会下调 CYP7A1 的活性，CYP7A1 是胆固醇合成胆汁酸的关键酶。通过降低CYP7A1的表达，胆汁酸的合成得以减少。这可能有助于缓解原发性胆汁性胆管炎（PBC）相关的炎症和瘢痕形成。SELADELPAR是一种小分子药物，已完成IV期临床试验（涵盖所有适应症），并于2024年首次获批用于治疗胆汁性肝硬化。此外，它还有6个在研适应症。 2024年8月14日，FDA批准Seladelpar（Livdelzi®）用于治疗成人原发性胆汁性胆管炎（PBC），适用于无肝硬化或代偿性肝硬化患者。它是首个获批用于任何适应症的PPARδ激动剂。3期IDEAL试验数据支持其疗效和安全性。 |
| 分子式 |
C27H37F3N2O7S
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|---|---|
| 分子量 |
590.652097463608
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| 精确质量 |
590.227357
|
| 元素分析 |
C, 54.90; H, 6.31; F, 9.65; N, 4.74; O, 18.96; S, 5.43
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| CAS号 |
928821-41-4
|
| 相关CAS号 |
851528-79-5; 928821-40-3 (lysine hydrate); 3026272-26-1 (sodium); 928821-41-4 (lysine)
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| PubChem CID |
15983987
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
180 Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
13
|
| 可旋转键数目(RBC) |
16
|
| 重原子数目 |
40
|
| 分子复杂度/Complexity |
617
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
S(C1C=CC(=C(C)C=1)OCC(=O)O)C[C@@H](COC1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1)OCC.OC([C@H](CCCCN)N)=O
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| InChi Key |
IOIAOZMQFNHRKR-FFHLUDTASA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H23F3O5S.C6H14N2O2/c1-3-27-17(11-28-16-6-4-15(5-7-16)21(22,23)24)13-30-18-8-9-19(14(2)10-18)29-12-20(25)26;7-4-2-1-3-5(8)6(9)10/h4-10,17H,3,11-13H2,1-2H3,(H,25,26);5H,1-4,7-8H2,(H,9,10)/t17-;5-/m10/s1
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| 化学名 |
(2S)-2,6-diaminohexanoic acid;2-[4-[(2R)-2-ethoxy-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propyl]sulfanyl-2-methylphenoxy]acetic acid
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| 别名 |
MBX-8025 (lysine); 928821-41-4; UNII-75US2513Z8; MBX-8025 LYSINE ANHYDROUS; 75US2513Z8; MBX-8025 (lysine);
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6931 mL | 8.4653 mL | 16.9305 mL | |
| 5 mM | 0.3386 mL | 1.6931 mL | 3.3861 mL | |
| 10 mM | 0.1693 mL | 0.8465 mL | 1.6931 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
A 12-week, double-blind, randomized, placebo-controlled, Phase 2 study to evaluate the effects of two doses of MBX-8025 in subjects with Primary Biliary Cirrhosis (PBC) and an inadequate response to ursodeoxycholic acid (UDCA).
CTID: null
Phase: Phase 2 Status: Prematurely Ended, Completed
Date: 2015-11-11
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463611831
