| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PPAR-δ: 2 nM (EC50)
PPAR-α: 1600 nM (EC50) Seladelpar lysine hydrate targets the peroxisome proliferator-activated receptor delta (PPAR-δ). It is a selective agonist of this nuclear receptor. PPAR-δ is involved in the regulation of lipid metabolism, inflammation, and other processes. By activating PPAR-δ, Seladelpar lysine modulates gene expression, leading to its therapeutic effects. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Seladelpar (MBX-8025) 是一种口服有效的强效（2 nM）且特异性高（分别比 PPAR-α 和 PPAR-γ 受体高 750 倍和 2500 倍）的 PPAR-δ 激动剂，目前正在开发作为一种脂质调节剂[1]。Seladelpar 是一种强效且选择性的 PPAR-δ 激动剂（人 PPAR-δ 的 50% 效应浓度为 2 nM，PPAR-α 为 1600 nM），对胰岛素抵抗、糖尿病和动脉粥样硬化性血脂异常均有良好的疗效[2]。
Seladelpar 赖氨酸水合物是一种强效的 PPAR-δ 激动剂。虽然搜索结果中未提供具体的 IC50 或 EC50 值，但它被描述为一种选择性激动剂。其活性已通过体外实验证实，这些实验测量了 PPAR-δ 的激活和下游基因的表达。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
断奶后，雌性 Alms1 突变 (foz/foz) 小鼠及其野生型同窝小鼠被喂以致动脉粥样硬化饮食 16 周；随后将小鼠随机分组（n=8-12），分别灌胃给予 Seladelpar (10 mg/kg) 或载体（1% 甲基纤维素），持续 8 周。尽管 Seladelpar 对小鼠体重的影响甚微，但它能使 foz/foz 小鼠的高血糖、高胰岛素血症和葡萄糖代谢恢复正常。载体组 foz/foz 小鼠的血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平为 300-600 U/L；Seladelpar 可使 ALT 降低 50%。此外，与野生型小鼠相比，载体组 foz/foz 小鼠的血清脂质和肝脏游离胆固醇及其他脂毒性脂质水平升高，而 Seladelpar 可使这些指标恢复正常。这消除了肝细胞气球样变性和凋亡，显著减轻了脂肪变性和肝脏炎症，并改善了肝纤维化。在载体处理的 foz/foz 小鼠中，非酒精性脂肪肝疾病活动评分平均值为 6.9，表明存在非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)；Seladelpar 可逆转所有 foz/foz 小鼠的 NASH（非酒精性脂肪肝疾病活动评分 3.13）。在喂食致动脉粥样硬化饮食的野生型小鼠中，给予 Seladelpar 可使体重减轻约 18% (P<0.05)。相比之下，Seladelpar 对喂食致动脉粥样硬化饮食的 foz/foz 小鼠的体重影响甚微。这些小鼠在 16 周后出现严重的血糖升高、胰岛素升高和全身胰岛素抵抗 (P<0.05)；Seladelpar 可显著改善这些指标 (P<0.05)。腹腔注射葡萄糖后，载体对照组foz/foz小鼠的血糖浓度达到约32 mM，而Seladelpar治疗组foz/foz小鼠的血糖浓度达到约14 mM（P<0.05）；Seladelpar治疗组foz/foz小鼠的血糖清除曲线下面积也相应降低（P<0.05）。Seladelpar对喂食致动脉粥样硬化饮食的野生型小鼠的葡萄糖代谢也产生类似的影响（P<0.05）[2]。
Seladelpar赖氨酸水合物已证实具有体内活性，尤其是在降低胆固醇方面。它用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH），证实了其在临床上的疗效。此外，还观察到其具有抗胆汁淤积和抗纤维化作用。 |
| 酶活实验 |
采用基于细胞的报告基因检测方法评估塞拉德帕赖氨酸水合物的体外活性。将细胞转染带有PPAR-δ反应元件和报告基因的载体。将该化合物施加于细胞，并检测报告基因的激活情况，从而定量评估其激动活性。
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| 细胞实验 |
体外活性也通过基于细胞的检测方法来评估，该方法可测量 PPAR-δ 靶基因的表达。细胞经 Seladelpar 赖氨酸水合物处理后，采用定量 PCR 或其他方法检测 PPAR-δ 调控基因的表达。这证实了其能够通过激活 PPAR-δ 来调节基因表达。
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| 动物实验 |
小鼠：从断奶时（第4周）开始，Alms1突变（foz/foz）NOD.B10小鼠或野生型同窝小鼠（两组均为雌性）自由摄取致动脉粥样硬化饮食（23%脂肪、0.2%胆固醇和45%单糖；4.78 kcal/g可消化能量）。之后，将小鼠随机分组（每组8-12只），每日一次灌胃给予Seladelpar（10 mg/kg，溶于1%甲基纤维素）或溶剂（对照组），持续8周。动物饲养于12小时光照/12小时黑暗循环、恒温22°C的环境中，并接受最高级别的人道待遇[2]。
已在高胆固醇血症和胆汁淤积的动物模型中进行了体内研究。Seladelpar赖氨酸水合物通常采用口服给药。研究人员测量了该药物对血浆脂质谱、肝功能和纤维化标志物的影响。这些研究为其临床开发提供了支持。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
单次给药后，celardpa 的全身暴露量随剂量增加而呈比例增加，从 2 mg（推荐剂量的 0.2 倍）到 15 mg（推荐剂量的 1.5 倍），之后随更高剂量呈比例增加。当剂量从 10 mg 增加到 200 mg（推荐剂量的 20 倍）时，celardpa 的平均 Cmax 和平均 AUC 分别增加 70 倍和 27 倍。每日一次给药后，celardpa 在第 4 天达到稳态，AUC 增加不到 30%。在原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 患者中，每日一次服用 10 mg celardpa 达到稳态后，平均（标准差）Cmax 和 AUC 分别为 103 (29.3) ng/mL 和 902 (238) ng·h/mL。塞拉德帕的达峰时间（Tmax）中位数为1.5小时。健康受试者摄入高脂餐后，未观察到塞拉德帕药代动力学的临床显著差异。 排泄途径 塞拉德帕主要以代谢物的形式经尿液排泄。人体单次口服10 mg放射性标记的塞拉德帕后，约73.4%的剂量经尿液排泄（原药不足0.01%），19.5%经粪便排泄（原药2.02%）。动物研究表明，塞拉德帕可能经胆汁排泄。 分布容积 塞拉德帕的稳态表观分布容积约为133.2 L。 清除率 塞拉德帕的表观口服清除率为12 L/h。 蛋白结合 塞拉德帕的血浆蛋白结合率大于99%。 代谢/代谢物 塞拉德帕主要在体外通过CYP2C9代谢，少量通过CYP2C8和CYP3A4代谢，产生三种主要代谢物：塞拉德帕亚砜 (M1)、去乙基塞拉德帕 (M2) 和去乙基塞拉德帕亚砜 (M3)。代谢物M1、M2和M3与母体药物的AUC比值分别为0.36、2.32和0.63。代谢物的中位达峰时间(Tmax)分别为：M1为10小时，M2和M3均为4小时。所有主要代谢物均无药理活性。 生物半衰期 在健康受试者中，单次服用 10 mg 塞拉地帕后，其平均消除半衰期为 6 小时。在原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 患者中，塞拉地帕的半衰期为 3.8 至 6.7 小时。 塞拉地帕赖氨酸水合物的分子量为 626.68，分子式为 C27H41F3N2O9S。它是塞拉地帕 (MBX-8025) 的赖氨酸盐和二水合物形式。它是一种口服有效的选择性 PPAR-δ 激动剂。用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症 (HoFH)。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在注册前临床试验中，发现司来帕（seladelpar）可显著降低大多数原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者的血清转氨酶和碱性磷酸酶水平。然而，在一项针对PBC患者的初始剂量探索研究中，25名受试者中有3名（每日服用50 mg和200 mg）出现ALT和AST水平短暂升高，超过正常值上限（ULN）5倍以上，而安慰剂组未出现这种情况。这些升高发生在数月的治疗期间，并在停药后迅速恢复。值得注意的是，ALT升高期间碱性磷酸酶水平显著下降，并在停药后迅速恢复至治疗前水平。相比之下，在随后的司来帕（seladelpar）每日10 mg剂量治疗PBC患者的临床试验中，ALT升高超过ULN 5倍的情况很少见，且随机发生，通常归因于其他原因。在一项大型的、预先注册的、随机、安慰剂对照试验中，128例接受seladelpar治疗的患者中有2例（1.6%）因肝功能异常而停止治疗，而65例接受安慰剂治疗的患者中也有2例（3.1%）停止治疗。在几项小型临床试验中，未报告seladelpar引起具有临床意义的肝损伤。然而，seladelpar的临床经验总体有限，已知其他PPAR激动剂（如非诺贝特、苯扎贝特、吡格列酮和罗格列酮）会引起罕见的药物性肝损伤。在长期扩展研究中，少数服用seladelpar的患者出现失代偿和黄疸，但所有这些病例均发生在既往存在肝硬化的患者中，并被解释为疾病进展所致，与治疗无关。然而，对于晚期或失代偿期肝硬化患者，不建议使用司来帕（seladelpar）和其他PPAR激动剂，并且建议在治疗期间定期监测肝功能。概率评分：E（未经证实但怀疑是导致临床显著肝损伤的罕见原因）。司来帕赖氨酸水合物已在纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的临床试验中进行评估。预计其安全性与其他PPAR-δ激动剂一致。常见副作用可能包括对血脂谱和肝功能的影响。与任何药物一样，已开展全面的毒理学研究以支持其临床应用。 |
| 参考文献 |
[3]. Effects of the PPAR-\u03b4 agonist MBX-8025 on atherogenic dyslipidemia.\nAtherosclerosis. 2012 Feb;220(2):470-6. |
| 其他信息 |
塞拉德帕（MBX-8025）已在临床试验中用于治疗高脂血症。
药物适应症 治疗原发性胆汁性胆管炎 作用机制 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）属于核激素受体超家族，该家族包含三个成员：PPAR-α、PPAR-δ 和 PPAR-γ。每个 PPAR 都在维持能量稳态和代谢功能方面发挥作用，例如脂肪酸代谢、胆汁酸合成和脂肪细胞分化。在原发性胆汁性胆管炎（PBC）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等慢性肝病中，会观察到胆汁酸组成改变和全身胆汁酸水平升高。塞拉德帕是一种 PPAR-δ 激动剂；然而，塞拉德帕在 PBC 患者中发挥治疗作用的机制尚未完全阐明。与治疗效果相关的潜在药理活性包括通过激活PPARδ抑制胆汁酸合成。已发表的研究表明，塞拉地帕激活PPARδ可通过诱导成纤维细胞生长因子21 (FGF21) 来减少胆汁酸合成，从而激活c-Jun N端激酶 (JNK) 信号通路。这种作用随后会下调CYP7A1，CYP7A1是胆固醇转化为胆汁酸的关键酶。研究表明，塞拉地帕对胆汁酸合成的抑制作用与法尼醇X受体 (FXR) 通路无关，FXR通路是调节肝脏胆汁酸合成的另一条分子通路。 药效学 塞拉地帕可降低原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 患者的总胆汁酸水平并减少胆汁酸合成。研究表明，肝胆疾病（包括原发性胆汁性胆管炎 (PBC)）中胆汁酸浓度升高可导致碱性磷酸酶 (ALP) 水平升高。在接受每日一次 10 mg seladelpar 治疗的 PBC 患者中，与安慰剂组相比，治疗一个月后观察到平均 ALP 水平较基线显著降低，且较低的 ALP 水平通常持续至第 12 个月。另一项研究也观察到，接受每日一次 2 mg、5 mg 或 10 mg seladelpar 治疗的 PBC 患者的平均 ALP 水平呈剂量依赖性降低。Seladelpar 是一种过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR)-δ 激动剂。Seladelpar 是 R 构型的单一对映体。2024 年 8 月 14 日，FDA 加速批准 seladelpar 用于治疗原发性胆汁性胆管炎，这是一种与胆汁酸代谢异常相关的疾病。塞拉地帕（Seradelpar）通过阻断胆汁酸合成发挥作用。 塞拉地帕是一种口服过氧化物酶体增殖物激活受体δ (PPARδ) 激动剂，与熊去氧胆酸联合用于治疗原发性胆汁性胆管炎 (PBC)。在塞拉地帕治疗期间，罕见肝酶升高，但尚无确凿证据表明其与伴有黄疸的临床显著肝损伤相关。 塞拉地帕是一种口服生物利用度高的过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR)-δ (PPARd) 激动剂，其活性可被胆汁酸降低。口服后，塞拉地帕靶向肝脏中的 PPARd，并与其结合激活。这会诱导成纤维细胞生长因子 21 (FGF21) 的表达，而 FGF21 会下调 CYP7A1 的活性，CYP7A1 是胆固醇合成胆汁酸的关键酶。通过降低 CYP7A1 的表达，胆汁酸的合成得以减少。这可能减轻原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 相关的炎症和瘢痕形成。Seladelpar 是一种小分子药物，已完成 IV 期临床试验（涵盖所有适应症），并于 2024 年首次获批用于治疗胆汁性肝硬化。它还有 6 个在研适应症。 Seladelpar 赖氨酸水合物（CAS 编号：928821-40-3）是 Seladelpar 的赖氨酸盐，Seladelpar 是一种新型的、口服有效的、选择性的 PPAR-δ 激动剂。它具有抗胆汁淤积和抗纤维化作用，用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症 (HoFH)。赖氨酸盐形式确保了其口服生物利用度。 |
| 分子式 |
C27H41F3N2O9S
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|---|---|
| 分子量 |
626.682657957077
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| 精确质量 |
626.248486
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| CAS号 |
928821-40-3
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| 相关CAS号 |
851528-79-5; 928821-40-3 (lysine hydrate); 3026272-26-1 (sodium); 928821-41-4 (lysine)
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| PubChem CID |
91758782
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
182 Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
6
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| 氢键受体(HBA)数目 |
15
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| 可旋转键数目(RBC) |
16
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| 重原子数目 |
42
|
| 分子复杂度/Complexity |
617
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
S(C1C=CC(=C(C)C=1)OCC(=O)O)C[C@@H](COC1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1)OCC.OC([C@H](CCCCN)N)=O.O.O
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| InChi Key |
WTKSWPYGZDCUNQ-JZXFCXSPSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H23F3O5S.C6H14N2O2.2H2O/c1-3-27-17(11-28-16-6-4-15(5-7-16)21(22,23)24)13-30-18-8-9-19(14(2)10-18)29-12-20(25)267-4-2-1-3-5(8)6(9)10/h4-10,17H,3,11-13H2,1-2H3,(H,25,26)5H,1-4,7-8H2,(H,9,10)2*1H2/t17-5-/m10../s1
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| 化学名 |
L-lysine compound with
(R)-2-(4-((2-ethoxy-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propyl)thio)-2-methylphenoxy)acetic
acid (1
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| 别名 |
MBX-8025 lysine dihydrate; Seladelpar lysine; 928821-40-3; Seladelpar lysine dihydrate; MBX-8025 lysine dihydrate; Seladelpar lysine [USAN]; RWJ-800025; MBX-8025 Lysine; RWJ800025; MBX 8025 Lysine; MBX8025 Lysine
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| HS Tariff Code |
2934.99.03.00
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5957 mL | 7.9786 mL | 15.9571 mL | |
| 5 mM | 0.3191 mL | 1.5957 mL | 3.1914 mL | |
| 10 mM | 0.1596 mL | 0.7979 mL | 1.5957 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
A 12-week, double-blind, randomized, placebo-controlled, Phase 2 study to evaluate the effects of two doses of MBX-8025 in subjects with Primary Biliary Cirrhosis (PBC) and an inadequate response to ursodeoxycholic acid (UDCA).
CTID: null
Phase: Phase 2 Status: Prematurely Ended, Completed
Date: 2015-11-11
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