| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Gardos Channel (Ca2+-activated K+ channel (IC50 = 11 nM)
Senicapoc targets the Gardos channel (KCa3.1). It blocks the channel, which plays a critical role in regulating red blood cell volume and preventing dehydration. By inhibiting the Gardos channel, it reduces the efflux of potassium and water from red blood cells, thereby preventing their dehydration and sickling. It also inhibits KCa3.1 in other cell types, including T and B cells, macrophages, and vascular smooth muscle cells. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
研究表明，ICA-17043 能以 50±6 nM 的 IC50 值阻断小鼠（C57 黑细胞）红细胞中的 Gardos 通道。在人红细胞中，ICA-17043 以浓度依赖的方式抑制细胞内血红蛋白浓度的升高 [1]。
镰状细胞贫血的一个显著特征是循环中存在脱水红细胞。红细胞中钾离子 (K⁺)、氯离子 (Cl⁻) 和水的丢失被认为是导致这些脱水细胞产生的原因之一。红细胞中 K⁺ 丢失的主要途径之一是 Gardos 通道，这是一种钙离子 (Ca²⁺) 激活的 K⁺ 通道。克霉唑 (CLT) 是一种 Gardos 通道抑制剂，已被证明可在体外和体内减少红细胞脱水。本研究中，研究人员开发了一种化学结构新颖的化合物ICA-17043，其抑制Gardos通道的效力和选择性均优于CLT。ICA-17043能以11±2 nM的IC50值阻断人红细胞中Ca2+诱导的铷离子流（CLT的IC50值为100±12 nM），并能以30±20 nM的IC50值抑制红细胞脱水。[1] 体外实验表明，塞尼卡泊（Senicapoc）能有效抑制Gardos通道。它能以11 nM的IC50值阻断人红细胞中Ca2+诱导的铷离子流，以30 nM的IC50值抑制红细胞脱水，并以50±6 nM的IC50值阻断小鼠红细胞的Gardos通道。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
给予ICA-17043（10 mg/kg，口服）后，在第11天和第21天评估的Gardos通道活性显著降低。这种降低伴随着红细胞K+含量的增加，但Na+含量没有变化。给药11天后，ICA-17043（10 mg/kg，每日两次）显著提高了SAD小鼠的红细胞压积[1]。在绵羊过敏原激发后48小时，面部注射塞尼卡泊（30 mg/kg）可降低嗜酸性粒细胞计数、增殖和气道高反应性[2]。
在镰状细胞病（SAD）转基因小鼠模型中，连续21天口服ICA-17043（10 mg/kg，每日两次）可显著且持续地抑制Gardos通道活性（平均抑制率为90%±27%，P<0.005），增加红细胞钾离子含量（从392±19.9 mmol/kg血红蛋白[Hb]增至479.2±40 mmol/kg血红蛋白[Hb]，P<0.005），并显著增加血细胞比容（Hct）（从0.435±0.007增至0.509±0.022 [43.5%±0.7%增至平均红细胞血红蛋白浓度 (MCHC) 降低（从 340 ± 9.0 g/L 降至 300 ± 15 g/L [34.0 ± 0.9 g/dL 降至 30 ± 1.5 g/dL]，P < 0.05），红细胞密度曲线左移。这些数据表明，ICA-17043 是 Gardos 通道的强效抑制剂，可改善 SAD 小鼠的红细胞脱水。[1] 在体内，Senicapoc 可改善镰状细胞病 SAD 小鼠模型的红细胞脱水。其口服生物利用度高，可进行全身给药。目前已对其治疗镰状细胞病和遗传性口干症的潜力进行了研究。 |
| 酶活实验 |
受体结合研究[1]
通过识别化合物在体外与哪些常见受体相互作用，可以更深入地了解 ICA-17043 的潜在副作用特征。在浓度为 10 μM 时，测定了 ICA-17043 对 30 种常见受体的受体结合活性：腺苷 A1 和 A2、α1 和 α2-肾上腺素能受体、β1-肾上腺素能受体、去甲肾上腺素摄取受体、血管紧张素 (AT1) 受体、苯二氮卓类受体、缓激肽 (B2) 受体、胆囊收缩素 (CCK) 受体、多巴胺 D1 和 D2 受体、多巴胺摄取受体、内皮素 (ETA) 受体、γ-氨基丁酸 (GABA) 受体、N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体、组胺 H1 受体、毒蕈碱受体、神经激肽受体、神经肽 Y 受体、尼古丁受体（中枢神经系统）、阿片受体、苯环利定 (PCP) 受体、非选择性血清素受体、血清素 (5-HT1B) 和血清素 (5-HT2A) 受体、血清素摄取受体、σ 阿片受体。糖皮质激素受体和血管加压素-1 (V1) 受体。 将 ICA-17043（10 μM）与含有上述每种受体和相应高亲和力放射性配体的膜/细胞制备物孵育。孵育后，过滤膜/细胞碎片，并测量结合的放射性，以确定 ICA-17043 对放射性配体的置换程度。 由于 Senicapoc 的靶点是离子通道，因此体外受体结合试验不适用于 Senicapoc。其活性通过测量离子通量的功能性试验进行评估。例如，将铷加载到红细胞中，并在化合物存在下测量钙诱导的铷外流。该试验可量化化合物阻断 Gardos 通道的能力。 |
| 细胞实验 |
ICA-17043 对红细胞的体外作用[1]
测定人及小鼠红细胞中 Ca2+ 激活的 Rb 外流的抑制作用。[1] 肝素化人血购自 Biological Specialty 公司。血液样本在采集后 48 小时内进行处理。首先将全血以 1:1 的比例用改良通量缓冲液 (MFB) 稀释，MFB 由 140 mM NaCl、5 mM KCl、10 mM Tris（三羟甲基氨基甲烷）、0.1 mM EGTA（乙二醇四乙酸）组成（pH = 7.4）。血液以 1000 rpm 离心，主要由红细胞组成的沉淀物用 MFB 洗涤 3 次。将洗涤后的红细胞与终浓度为 0.185 MBq/mL (5 μCi/mL) 的 86Rb+ 在 MFB 缓冲液中于 37°C 孵育至少 3 小时，使红细胞加载 86Rb+。加载 86Rb+ 后，用预冷的 MFB 缓冲液洗涤红细胞 3 次。然后，将红细胞与浓度范围为 1 nM 至 10000 nM 的测试化合物 (ICA-17043) 孵育 10 分钟。通过向红细胞内添加 CaCl2 和 A23187（一种钙离子载体）至终浓度分别为 2 mM 和 5 μM，提高细胞内钙离子浓度，从而启动 86Rb+ 的外排。室温孵育10分钟后，将红细胞置于微型离心机中沉淀，取上清液，用Wallac MicroBeta液体闪烁计数器计数。所述方案是对Brugnara等人先前发表的红细胞Gardos通道抑制测定方案的改进。抑制率和IC50值使用Origin软件的logistic函数计算。 人红细胞Ca2+激活脱水抑制的测定。[1] 将肝素化人血以2000 rpm离心，所得沉淀物用MFB洗涤3次，方法如前所述。将红细胞沉淀物重悬于已添加CaCl2至终钙浓度为2 mM的MFB中。将不同浓度的测试化合物与一定量的细胞在室温下孵育10分钟。随后加入A23187（一种钙离子载体），使其终浓度达到50 μM，并在室温下孵育15分钟。之后使用微型离心机收集细胞沉淀，立即向每个细胞沉淀中加入淬灭缓冲液（140 mM NaCl、5 mM KCl、10 mM Tris、5 mM EGTA和0.1%牛血清白蛋白[BSA]，pH = 7.4），并涡旋振荡以重悬细胞。最后，用淬灭缓冲液洗涤重悬的红细胞3次。使用血液分析仪（H2 Technicon）测量细胞血红蛋白浓度分布，并计算血红蛋白浓度高于 410 g/L (41 g/dL) 的细胞百分比。 使用红细胞进行 Senicapoc 的体外细胞试验，以评估其对细胞脱水的影响。用该化合物处理细胞，然后使其处于促进脱水的条件下（例如，钙离子载体）。通过流式细胞术或评估细胞密度来测量脱水细胞的百分比。 |
| 动物实验 |
ICA-17043 对 SAD 小鼠的影响。[1]
本研究采用 3 至 6 月龄、体重 25 至 30 g 的转基因 Hbbsingle/single SAD1 (SAD) 雌雄小鼠。将 SAD 小鼠分为两组，分别灌胃给予载体（n = 6）或 ICA 17043（10 mg/kg）（n = 6），每日两次。以 C57B6/2J 小鼠（野生型小鼠）作为对照。分别在基线、治疗 11 天和 21 天后评估血液学参数。既往研究表明，采血和载体给药不会影响本研究中测量的血液学参数。 ICA-17043 对慢性缺氧条件下 SAD 小鼠的影响。[1] 在另一项研究中，SAD 小鼠在连续给药 15 天（10 mg/kg，灌胃给药，每日两次）后，在 8% 氧气浓度下维持 48 小时。使用氧电极监测封闭笼内的氧气压力。在缺氧暴露 48 小时前后，检测血液学参数、红细胞密度模式、Gardos 通道活性和红细胞阳离子含量。对照组小鼠（C57B6/2J 小鼠和载体处理的 SAD 小鼠）也暴露于 8% 氧气浓度下 48 小时。 血液学数据和红细胞阳离子含量的测量。[1] 在特定时间间隔，通过眼眶后静脉穿刺从每只乙醚麻醉的小鼠中抽取 200 μL 血液，注入肝素化微量血细胞比容管中。对样本进行Rb+通量测量（如“SAD小鼠红细胞中Ca2+激活的Rb+内流测量”所述）、红细胞邻苯二甲酸酯密度分布曲线测定、细胞形态学研究、红细胞阳离子含量测定以及其他血液学参数的评估。血红蛋白浓度通过氰甲酯衍生物的光谱测定法测定。血细胞比容（Hct）通过微量血细胞比容离心机离心测定。细胞在25°C下用磷酸盐缓冲液（PBS；330 mOsm）洗涤3次。根据 Danon 和 Marikovsky 的方法，使用邻苯二甲酸酯在微量血细胞比容管中获得密度分布曲线和红细胞密度中值 (D50)。 SAD 小鼠红细胞中 Ca2+ 激活的 Rb+ 内流的测量。[1] 将全血在室温下与 1 mM 乌本苷、10 μM 布美他尼和 20 mM Tris-MOPS（pH 7.4）孵育 30 分钟。搅拌的同时，加入离子载体 A23187 至终浓度为 80 μM。在 22°C 下孵育 6 分钟后，向细胞悬液（时间 = 0）中加入 Rb+（以 RbCl 的形式），使其终浓度为 10 mM，并在 37°C 下孵育。分别于 0、2、3 和 5 分钟后取样，转移至含有 150 mM NaCl 和 15 mM EGTA、pH 7.4、4°C 的 2 mL 培养基中。用相同溶液在 4°C 下洗涤样品 3 次，然后在 1.5 mL 0.02% Acationox 中裂解。裂解液在 3000 g 下离心 10 分钟后，用原子吸收分光光度法测定上清液中的 Rb+ 含量。 特应性绵羊分别每日两次口服 30 mg/kg Senicapoc (ICA-17073)（一种选择性 K(Ca)3.1 通道抑制剂）或仅含溶剂（0.5% 甲基纤维素）。两组绵羊均每两周接受一次屋尘螨过敏原气溶胶激发，持续 14 周。另一组绵羊未接受过敏原激发或药物治疗。在载体对照组中，经过12周的过敏原激发后，静息气道阻力增加了60±19%，而塞尼卡泊治疗完全消除了这一增加（0.25±12%；n = 10，P = 0.0147）。载体对照组的肺阻力在早期峰值时增加了82±21%，而塞尼卡泊治疗使其降低了58%（24±14%；n = 10，P = 0.0288）。塞尼卡泊治疗组的绵羊还表现出气道高反应性降低，与过敏原激发的载体对照组绵羊相比，需要显著更高剂量的卡巴胆碱才能使阻力增加100%（20±5 vs. 52±18呼吸单位卡巴胆碱；n = 10，P = 0.0340）。塞尼卡泊显著降低了过敏原激发后48小时支气管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞数量，并减少了血管重塑。[2] 塞尼卡泊的体内动物研究是在镰状细胞病SAD小鼠模型中进行的。该化合物经口服给药，并评估其对红细胞脱水、血液学参数和疾病病理的影响。这些研究有助于评估其作为镰状细胞病治疗药物的潜力。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
塞尼卡泊是一种口服生物利用度高的化合物。其药代动力学特性已在临床前动物和人体中得到表征。该化合物设计用于口服给药和全身暴露。详细的药代动力学参数可从临床试验数据中获得。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
公开资料中没有关于塞尼卡泊（Senicapoc）的毒理学数据。作为一种已进入临床试验的化合物，它应该已经过标准的临床前安全性评估。其安全性将在镰状细胞病治疗的背景下进行评估。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Senicapoc (ICA-17043) 是一种新型的 Gardos 通道阻滞剂，目前正在研究其在镰状细胞病治疗中的潜在疗效。Senicapoc 是一种口服生物利用度高的钙激活钾通道 KCa3.1（Gardos 通道；KCNN4；IK-1；SK4）抑制剂，具有潜在的抗炎和免疫调节活性。口服后，Senicapoc 可靶向、结合并抑制 KCa3.1。KCa3.1 调节多种细胞的膜电位和钙信号传导，包括红细胞、活化的 T 细胞和 B 细胞、巨噬细胞、小胶质细胞、血管内皮细胞、上皮细胞以及增殖的血管平滑肌细胞和成纤维细胞。抑制KCa3.1可能预防镰状细胞病中的红细胞脱水，减少急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中的体液分泌、体液潴留和肺部炎症，并减轻其他多种疾病（例如阿尔茨海默病中的神经炎症）中的炎症和免疫反应。塞尼卡泊具有良好的脑渗透性。
药理适应症 已研究用于治疗贫血（镰状细胞贫血）和哮喘。 塞尼卡泊也称为ICA-17043，是一种强效且选择性的Gardos通道抑制剂。已研究用于治疗镰状细胞病和遗传性口干症。其研发状态可能已终止。 |
| 分子式 |
C20H15F2NO
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|---|---|
| 分子量 |
323.3360
|
| 精确质量 |
323.112
|
| 元素分析 |
C, 74.29; H, 4.68; F, 11.75; N, 4.33; O, 4.95
|
| CAS号 |
289656-45-7
|
| PubChem CID |
216327
|
| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
|
| 密度 |
1.25g/cm3
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| 沸点 |
460.7ºC at 760mmHg
|
| 闪点 |
232.4ºC
|
| 蒸汽压 |
1.14E-08mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.594
|
| LogP |
4.484
|
| tPSA |
43.09
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
24
|
| 分子复杂度/Complexity |
397
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
SCTZUZTYRMOMKT-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C20H15F2NO/c21-17-10-6-15(7-11-17)20(19(23)24,14-4-2-1-3-5-14)16-8-12-18(22)13-9-16/h1-13H,(H2,23,24)
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| 化学名 |
2,2-bis(4-fluorophenyl)-2-phenylacetamide
|
| 别名 |
ICA-17043; ICA 17043; Senicapoc; 289656-45-7; 2,2-bis(4-fluorophenyl)-2-phenylacetamide; ICA-17043; MFCD09027349; Senicapoc (USAN); Senicapoc [USAN]; TS6G201A6Q; ICA17043
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~154.64 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.73 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.73 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.73 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 2.5 mg/mL (7.73 mM) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.0927 mL | 15.4636 mL | 30.9272 mL | |
| 5 mM | 0.6185 mL | 3.0927 mL | 6.1854 mL | |
| 10 mM | 0.3093 mL | 1.5464 mL | 3.0927 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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