PDE5/phosphodiesterase 5
When 1 μM sildenafil was pretreated instead of serotonin stimulation alone, it improved phosphorylation of ERK1/ERK2, increased the percentage of cells in S phase, and promoted cell proliferation (P<0.05). The OD value increased dramatically to 0.33 after pretreatment with 1 μM sildenafil citrate and serotonin stimulation, which was significantly different from serotonin stimulation alone (P<0.05). The phosphorylation of ERK1/ERK2 elicited by serotonin was considerably increased by 1 μM sildenafil [2].

当1 μM西地那非预处理代替单独的5-羟色胺刺激时，可以改善ERK1/ERK2的磷酸化，增加S期细胞的百分比，促进细胞增殖（P<0.05）。 1 μM枸橼酸西地那非预处理和5-羟色胺刺激后，OD值急剧增加至0.33，与单独5-羟色胺刺激有显着差异（P<0.05）。 1 μM 西地那非显着增加了血清素引起的 ERK1/ERK2 磷酸化 [2]。

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西地那非（1 μmol/L）增强血清素（10 μmol/L）诱导的猪肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）增殖，表现为MTT检测吸光度值增加、S期细胞比例升高、增殖细胞核抗原（PCNA）表达增强。
西地那非增强血清素诱导的ERK1/ERK2磷酸化，该效应可被MEK抑制剂U0126（10 μmol/L）预处理阻断。
西地那非在1 μmol/L浓度下未能上调MKP-1表达，这可能与其在此条件下缺乏抗增殖作用有关。[2]

西地那非显着提高了犬勃起模型中的 ICP 和 ICP/BP，但与媒介物相比，它对血压没有明显影响 [1]。在 10 mg/kg 的剂量下，西地那非治疗显着减少了 TL+- 细胞的数量。 pMCAo 后八天，西地那非治疗（0.5 和/或 10 mg/kg 剂量）显着减少了 Iba-1 染色的小胶质细胞/巨噬细胞的数量 [3]。根据临床前动物模型，西地那非可以通过分泌更多的生长因子（FGF和VEGF）来减少皮瓣坏死。组织学也已证明它对大鼠海绵状神经结构有益[4]。

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在出生后第9天（P9）新生小鼠永久性大脑中动脉阻塞（pMCAo）模型中，于缺血后5分钟单次腹腔注射西地那非（10 mg/kg），与PBS相比，并未显著改变早期（至90分钟）的脑血流速度或皮质灌注。
西地那非治疗剂量依赖性地减少了pMCAo后8天测得的平均皮质组织损失：0.5 mg/kg组为16.4 ± 4.8%，10 mg/kg组为11.0 ± 4.8%，而PBS处理组为23.8 ± 7.5%。
在pMCAo后72小时，西地那非（10 mg/kg）显著降低了小胶质细胞/巨噬细胞（番茄凝集素阳性细胞）的总密度并改变了其分布。它增加了半暗带区COX-2+（M1样标志物）细胞的数量，但在核心区没有增加。
在pMCAo后8天，西地那非显著减少了Iba-1+小胶质细胞/巨噬细胞的总数。在10 mg/kg剂量下，它增加了Iba-1+Arg-1+双阳性M2样细胞的比例；在0.5和10 mg/kg剂量下，均减少了Iba-1+COX-2+双阳性M1样细胞的数量。
缺血后8天的基因表达分析显示，与PBS处理相比，西地那非（10 mg/kg）上调了同侧皮质中M1样标志物（CD32, CD86）和多个M2样标志物（CD206, Arg-1, Lgals3, IL1-Rn）的表达。[3]

所有关于ERK1/ERK2激活、MKP-1、PCNA表达以及细胞增殖和细胞周期分析的实验都是在第3-5代培养三天的细胞上进行的。此后，细胞在含有0.2%FBS和1%抗生素的RPMI-1640中血清饥饿三天。然后，细胞暴露于1μmol/L的血清素或西地那非，然后暴露于血清素，如图所示。在一些实验中，如所示，细胞在西地那非之前用10μmol/L的U0126预处理30分钟，随后暴露于血清素。在对照组中，用等体积的磷酸盐缓冲盐水（PBS）代替试剂。[2]

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ERK1/ERK2磷酸化状态的免疫印迹分析[2]
如上所述，用血清素或1μmol/L的西地那非处理亚融合血清饥饿细胞，然后用或不用U0126刺激血清素。如上所述，在指定时间提取蛋白质。通过蛋白质印迹检测ERK1/ERK2蛋白的磷酸化。简而言之，通过SDS-PAGE分离等量的蛋白质（15-20μg），转移到聚偏二氟乙烯膜上，用抗磷酸化ERK1/ERK2抗体探测，并用辣根过氧化物酶（HRP）偶联的二抗检测。为了测定总ERK1/ERK2的表达，在50°C下用剥离缓冲液洗涤膜30分钟，然后用PBST中的5%牛血清白蛋白封闭膜4小时。此后，用特异性ERK1/ERK2抗体重新探测膜。

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MKP-1、PCNA的免疫印迹分析[2]
如上所述，亚融合血清饥饿的PASMC在不同时间段内暴露于西地那非、血清素或U0126。在培养期结束时，提取蛋白质并用12%凝胶进行SDS-PAGE分离。然后将总蛋白转移到聚偏二氟乙烯膜上，在4°C下用PCNA和MKP-1抗体（1:1000）、甘油醛磷酸脱氢酶（GAPDH）抗体（1:2000）检测过夜。洗涤后，在室温下加入适当的二抗（1:5000）一小时。这些印迹是用Super Signal增强化学发光试剂盒开发的，并在柯达AR胶片上可视化。使用图像分析软件通过密度测定对条带进行定量。将蛋白质的相对表达标准化为GAPDH。

MTT比色法[2]
用0.1%胰蛋白酶/0.01%乙二胺四乙酸（EDTA）溶液收获约90%融合的细胞，以2x104个细胞/孔的密度接种到96孔板中，在含有10%FBS的RPMI-1640中生长三天，然后血清饥饿三天。然后将细胞与不同浓度的血清素或1μmol/L的 sildenafil/西地那非孵育不同时间，然后如所示，加入或不加入U0126的血清素。对照细胞以相同的方式处理，除了用无菌PBS代替药物。处理后，将培养基换成新鲜培养基，用5 g/L MTT孵育细胞4小时。然后用150μl 10%二甲亚砜（DMSO）溶解MTT 20分钟。使用微孔板读数器在570nm下测定96孔板中的光密度（OD）。

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流式细胞术分析[2]
用0.1%胰蛋白酶/0.01%EDTA收获约90%融合的细胞，以5x104个细胞/孔的密度接种到6孔板中，在含有10%FBS的RPMI-1640中生长3天，然后血清饥饿3天。然后，如所示，将细胞与血清素或1μmol/L的 sildenafil/西地那非一起孵育24小时，然后用或不用U0126刺激血清素。用PBS冲洗细胞，用0.1%胰蛋白酶/0.01%EDTA溶液胰蛋白酶消化，并在20°C下以1000 r/min的速度离心5分钟收集细胞。将细胞颗粒在4°C的70%乙醇中固定至少24小时。用PBS洗涤固定的细胞两次，重新悬浮在含有50g/L RNase A和50mg/L碘化丙啶（PI）的PBS中。将悬浮液在37°C下孵育30分钟，通过200μm尼龙网过滤，然后通过流式细胞仪 进行分析。使用ModfitLT软件进行数据分析。S期细胞与所有G0G1+S+G2M期细胞的比率通过以下公式计算：S期分数（SPF）=S/（G0G1+S/G2M）x100%

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采用外植体培养法分离猪PASMCs，使用第3–5代细胞。细胞在含0.2% FBS的RPMI-1640中血清饥饿3天后进行处理。
增殖实验：将细胞接种于96孔板，用血清素（10 μmol/L）处理，部分孔预先用西地那非（1 μmol/L）处理30分钟。3天后进行MTT实验：加入MTT孵育4小时，用DMSO溶解，于570 nm测定吸光度。
细胞周期分析：细胞处理24小时后，用乙醇固定，碘化丙啶和RNase A染色，流式细胞术分析S期细胞比例。
蛋白表达检测：处理后的细胞裂解，Western blot检测磷酸化ERK1/ERK2、总ERK1/ERK2、PCNA和MKP-1表达。[2]

在第一组实验中，将Sprague-Dawley大鼠随机分为五组，分别给予PBS或单剂量柠檬酸西地那非（0.5、2.5、10和15 mg/kg）腹腔注射（ip），于pMCAo后5分钟给药。在第二组实验中，将动物随机分为三组，分别给予PBS或单剂量柠檬酸西地那非（0.5和10 mg/kg，ip）腹腔注射，于pMCAo后5分钟给药（实验流程概述见补充文件1：图S1）。[3]

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cGMP测定[3]
根据制造商的说明，使用竞争性酶免疫测定法定量前脑中的cGMP。在出生后第9天（P9），分别于给予西地那非（0.5和/或10 mg/kg）后1小时和3小时取出全脑，并立即冷冻于−80 °C，直至进行测量。

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超声脑成像[3]
对体温调节小鼠（每组n = 6）进行超声测量，测量在吸入异氟烷麻醉（通过面罩吸入0.8%异氟烷/空气）下进行，使用配备14.5 MHz线阵探头（14L5 SP）的超声仪[12]。在基线水平以及pMCAo、PBS和西地那非（10 mg/kg）治疗后1小时，测量双侧颅内颈动脉（ICA）和基底动脉干（BT）的心率和时间平均血流速度（mBFV）。

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本研究共纳入30只成年Sprague-Dawley大鼠，随机分为3组，每组10只。所有大鼠均通过夹闭右侧坐骨神经1分钟造成神经损伤。术前一天，第1组大鼠开始接受为期28天的治疗，每日经鼻胃管灌注20 mg/kg体重的枸橼酸西地那非；第2组大鼠隔日经鼻胃管灌注10 mg/kg体重的枸橼酸西地那非；第3组大鼠未接受任何药物治疗。神经损伤后42天，对双侧坐骨神经进行功能和组织病理学检查，并对四肢进行骨密度测定。[4]

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在异氟烷麻醉下，对出生后第9天（P9）的C57Bl/6小鼠幼崽（4.6 ± 0.6 g）进行永久性大脑中动脉闭塞（pMCAo）。
枸橼酸西地那非溶于PBS。pMCAo后5分钟进行单次腹腔注射。动物被随机分配到接受PBS或西地那非（剂量分别为0.5、2.5、10或15 mg/kg）治疗的治疗组。
为了进行血流动力学评估，在基线水平以及pMCAo后90分钟内的不同时间点，使用彩色编码脉冲多普勒超声成像技术测量大脑大动脉血流量，并使用激光散斑对比成像技术测量皮质灌注血流量。
在pMCAo后72小时或8天处死动物，以收集脑组织。在脑切片上测定病灶体积。脑组织用于RNA提取（qRT-PCR）、蛋白质分析（免疫组织化学、免疫荧光）和cGMP测定（竞争性酶免疫测定）。[3]

吸收、分布和排泄
已知西地那非吸收迅速，空腹患者口服给药后，血浆浓度峰值可在30-120分钟内达到（中位数为60分钟）。此外，西地那非的平均绝对生物利用度约为41%（范围为25-63%）。特别是，每日三次口服西地那非后，在推荐剂量范围25-100毫克内，AUC和Cmax均随剂量增加而增加。然而，在肺动脉高压患者中，每日三次、每次80毫克的西地那非口服生物利用度平均比较低剂量高43%。最后，如果西地那非与食物同服口服，则观察到吸收速率降低，平均达峰时间 (Tmax) 延迟约 60 分钟，平均峰浓度 (Cmax) 降低约 29%。尽管如此，吸收程度并未受到显著影响，因为记录的 AUC 仅降低了约 11%。
口服或静脉给药后，西地那非主要以代谢物的形式经粪便排出（约占口服给药剂量的 80%），少量经尿液排出（约占口服给药剂量的 13%）。
西地那非的平均稳态分布容积约为 105 升，该值表明药物可分布到组织中。
西地那非的总清除率为 41 升/小时。
口服后，西地那非能迅速且几乎完全被吸收。当单次口服20毫克时，20毫克片剂与10毫克/毫升口服混悬液具有生物等效性。尽管单剂量研究表明，超过90%的口服西地那非剂量可从胃肠道吸收，但该药物在吸收过程中以及首次通过肝脏时会在胃肠道黏膜发生广泛的代谢，仅约40%的剂量以原形进入体循环。在1.25-200毫克的单剂量范围内，该药物的药代动力学（以血浆峰浓度或血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)测定）与剂量成正比。空腹成年人口服西地那非及其活性代谢物N-去甲基后，血浆峰浓度在30-120分钟内达到（中位数：60分钟）。西地那非在体内分布广泛，据报道其稳态分布容积平均为105升。目前尚不清楚西地那非是否会分布到乳汁中。西地那非及其主要循环代谢物N-去甲基与血浆蛋白的结合率均约为96%；据报道，在0.01-10微克/毫升的血浆浓度范围内，蛋白结合率与血浆浓度无关。65岁以上老年人的血浆蛋白结合率（97%）略高于45岁以下人群（96%）。口服西地那非后，其在精液中的分布有限，健康个体服药后90分钟内，精液中仅含有不到0.001%的单次剂量。如此低的浓度不太可能对接触精液的性伴侣造成任何影响。
西地那非主要以代谢物的形式经粪便排出。在健康成人和勃起功能障碍患者中，口服剂量的约80%以代谢物的形式经粪便排出，13%经尿液排出。
在轻度（肌酐清除率CL=50-80 mL/min）和中度（肌酐清除率CL=30-49 mL/min）肾功能损害的志愿者中，单次口服50毫克伟哥的药代动力学未发生改变。在严重肾功能损害（肌酐清除率<30 mL/min）的志愿者中，西地那非的清除率降低，导致其AUC和Cmax值较同龄肾功能正常的志愿者大约增加一倍。
如需了解更多关于西地那非（共10项）的吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
西地那非的代谢主要由肝微粒体CYP3A4同工酶催化，少量由肝CYP2C9同工酶催化。主要的循环代谢物是西地那非N-去甲基化的产物。这种特定的代谢产物具有与母体西地那非分子相似的磷酸二酯酶选择性，其体外PDE5活性约为母体药物的50%。此外，该代谢产物的血浆浓度约为西地那非的40%，而这一比例约占西地那非药理作用的20%。西地那非的这种主要N-去甲基代谢产物还会进一步代谢，其终末半衰期约为4小时。在肺动脉高压患者中，每日三次服用20毫克西地那非后，其主要N-去甲基代谢物的血浆浓度约为原药西地那非分子的72%，因此，该代谢物对西地那非整体药理作用的贡献约为36%。
西地那非主要通过肝微粒体同工酶CYP3A4（主要途径）和CYP2C9（次要途径）清除。主要的循环代谢物是西地那非N-去甲基化的产物，并且自身也会进一步代谢。该代谢物的磷酸二酯酶（PDE）选择性与西地那非相似，其体外对5型磷酸二酯酶（PDE-5）的抑制效力约为原药的50%。该代谢物的血浆浓度约为西地那非的40%，因此该代谢物约占西地那非药理作用的20%。
在小鼠、大鼠、兔、犬和人体内，分别单次静脉注射和/或口服西地那非或¹⁴C-西地那非（伟哥）后，研究了其药代动力学。……在所有物种中，五条主要的代谢途径分别是哌嗪N-去甲基化、吡唑N-去甲基化、哌嗪环上两个碳片段的丢失（N,N'-去乙基化）、哌嗪环的氧化和脂肪族羟基化。其他代谢物则是由这些途径的组合产生的。在人血浆中检测到的主要成分是西地那非。口服给药后，哌嗪N-去甲基代谢物和哌嗪N,N'-去乙基代谢物的AUC(∞)分别为母体化合物的55%和27%。西地那非主要以代谢物的形式经粪便排出。在健康成人和勃起功能障碍患者中，口服剂量的约80%以代谢物的形式经粪便排出，13%经尿液排出。在粪便中，西地那非的N-去烷基化、羟基化、N-去甲基化和N-去烷基化/去甲基化代谢物分别约占粪便总排泄量的22%、13%、3%和3%。在健康个体中，西地那非主要以羟基化代谢物的形式经尿液排出，该代谢物约占药物总尿排泄量的41%。
/Sprague Dawley大鼠（每组10只，雌雄各10只）通过灌胃法分别给予10、45或200 mg/kg/天的西地那非，持续1个月。/雌性大鼠血浆中西地那非浓度高于雄性大鼠，而代谢物UK-103,320的浓度在雄性大鼠中高于雌性大鼠。因此，雌性大鼠主要接触的是原药，而雄性大鼠接触的药物和代谢物几乎相等。这些数据表明，西地那非N-去甲基化生成UK-103,320是雄性大鼠体内西地那非生物转化的重要途径。 UK-95,340 的浓度通常低于检测限 (30 ng/mL)。……/摘自表格/
西地那非似乎在肝脏中完全代谢为多达 16 种代谢物，其中大多数仅占剂量的一小部分；口服或静脉给药后，在尿液或粪便中几乎检测不到或完全检测不到原药。西地那非主要通过肝细胞色素 P-450 (CYP) 微粒体同工酶 3A4（主要途径）和 2C9（次要途径）代谢，强效的 CYP3A4 抑制剂可显著降低西地那非的清除率。西地那非的肝脏代谢过程复杂，通常涉及哌嗪环的 N,N-去乙基化（开环）或 N-去甲基化以及脂肪族羟基化；该药物及其代谢物似乎不发生结合反应。 N-去甲基化代谢物是主要的循环代谢物，其磷酸二酯酶选择性与西地那非相似，体外对PDE 5的效力约为母体药物的50%。N-去甲基化代谢物进一步代谢为N-去烷基化（N,N-去乙基化）代谢物。该药物还会发生哌嗪环的N-去烷基化和N-去甲基化反应。

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生物半衰期
西地那非的终末半衰期约为3至5小时。
口服给药后，血浆西地那非浓度呈双相下降，终末消除半衰期约为4小时（范围：3-5小时）。
啮齿动物体内高清除率是导致其消除半衰期较短（0.4-1.3小时）的主要决定因素，而犬和人体内中等清除率则导致其半衰期较长（分别为6.1小时和3.7小时）。

毒性概述
识别和用途：西地那非是一种白色至类白色结晶性粉末，可制成薄膜衣片、口服混悬液和注射剂。西地那非是一种磷酸二酯酶-5 (PDE-5) 抑制剂。它用于治疗成人勃起功能障碍和肺动脉高压 (PAH)，以改善运动能力并延缓临床恶化。人体暴露和毒性：通常，过量服用西地那非可能会产生常见不良反应的加剧效应。在对健康个体进行单次服用高达 800 mg 西地那非的研究中，观察到的不良事件类型（例如，血压下降、晕厥和勃起时间延长）与较低剂量下观察到的相似，但发生率有所增加。治疗剂量下也曾报道过严重不良反应，包括听力突然下降或丧失、单眼或双眼视力突然丧失以及勃起持续时间超过4小时或阴茎异常勃起（疼痛性勃起持续时间超过6小时）。上市后报告显示，使用西地那非治疗勃起功能障碍与严重心血管、脑血管和血管事件（包括心肌梗死、猝死、室性心律失常、脑出血、短暂性脑缺血发作、高血压、蛛网膜下腔出血和脑出血以及肺出血）存在时间相关性。大多数（但并非全部）此类患者存在既往心血管危险因素。因此，无法确定这些事件是否直接与西地那非、性活动、患者潜在的心血管疾病、这些因素的组合或其他因素相关。不建议儿童使用西地那非。在一项针对儿童肺动脉高压（PAH）患者的长期试验中，观察到西地那非剂量增加会导致死亡率上升。肺血管扩张剂（如西地那非）可能会显著加重肺静脉闭塞性疾病患者的心血管状况。西地那非能显著增强有机硝酸盐和亚硝酸盐的血管扩张作用。该药物在体外人淋巴细胞试验系统中未显示出致染色体断裂作用。动物研究：大鼠口服1000 mg/kg和500 mg/kg剂量后出现死亡，小鼠口服1000 mg/kg剂量后出现死亡。雌性大鼠比雄性大鼠受影响更大。急性西地那非治疗可刺激成年雄性大鼠睾酮的产生。雌性大鼠连续36天、雄性大鼠连续102天每日服用高达60 mg/kg剂量的西地那非，未发现生育能力受损。然而，在另一项研究中，雄性大鼠被灌胃给予枸橼酸西地那非（0.06 mg/0.05 mL），并允许其交配。治疗后评估了受精率和胚胎数量。在雄性服用枸橼酸西地那非的交配中，第1天的受精率显著降低（约33%）。在第2-4天，治疗组的胚胎发育数量显著少于对照组。这些胚胎的卵裂率也呈现下降趋势，但未达到统计学意义。在器官形成期，大鼠和兔子接受高达200 mg/kg/天的剂量，未观察到致畸性、胚胎毒性或胎儿毒性的证据。在另一项研究中，成年雄性兔子连续4周接受高达9 mg/kg/天的西地那非，以研究该药物过量引起的睾丸组织学改变。生精小管生殖上皮的异常包括精母细胞核固缩、精母细胞变性、脱落、精子细胞巨细胞以及精子发生停滞。此外，还观察到睾丸间质细胞增多、小管变性以及间质增厚。这些组织学发现表明，长期过量服用西地那非会导致睾丸出现显著的形态学和组织学改变，最终可能导致精子发生完全停滞。对大鼠和小鼠口服西地那非长达两年，未发现其致癌性。西地那非在体外细菌和中国仓鼠卵巢细胞试验中未显示致突变性。该药物在体内小鼠微核试验中也未显示致染色体断裂性。西地那非主要通过肝微粒体同工酶CYP3A4（主要途径）和CYP2C9（次要途径）清除。其主要循环代谢物是西地那非N-去甲基化的产物，该代谢物本身也会进一步代谢。该代谢物的磷酸二酯酶（PDE）选择性与西地那非相似，体外对5型磷酸二酯酶（PDE-5）的抑制效力约为母体药物的50%。该代谢物的血浆浓度约为西地那非的40%，因此该代谢物约占西地那非药理作用的20%。

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肝毒性
至少有5例急性肝损伤的报告与西地那非的使用有关，但未见急性肝衰竭的病例报告。由于西地那非的使用断断续续且有时未被记录，大多数报告中的潜伏期尚不明确，但似乎在 1 至 8 周内。血清酶升高模式从肝细胞性到胆汁淤积性不等，有时会从一种类型演变为另一种类型。最令人信服的病例是开始服用西地那非后 1 至 3 个月内出现的轻度胆汁淤积性或“混合型”肝炎。未观察到免疫过敏特征和自身抗体。有报道称，服用西地那非后出现急性起病且血清转氨酶水平升高的病例，具有一些缺血性损伤的特征。在其他病例中，损伤模式提示使用合成代谢类固醇。在两例病例中，再次接触西地那非后未出现复发。因此，西地那非的肝毒性尚不完全令人信服，即使发生，也必定非常罕见。
可能性评分：C（可能是临床上明显的肝损伤的罕见原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
有限的数据表明，西地那非及其活性代谢物在母乳中的分泌量很少。婴儿摄入的量远低于治疗婴儿的剂量，预计不会对母乳喂养的婴儿造成任何不良影响。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一名患有先天性心脏病和肺动脉高压的23岁女性在妊娠期间接受了西地那非和波生坦治疗，剂量不详。产后继续服用这些药物和华法林。她的婴儿在妊娠30周时通过剖腹产分娩，出生体重1.41公斤。据作者所述，她在新生儿重症监护室哺乳了11周，“结果良好”，但婴儿在26周时因呼吸道合胞病毒感染而死亡。[3]
一位哺乳期妇女，其21个月大的婴儿患有肺动脉高压，她每天服用3次20毫克西地那非和每天2次125毫克波生坦来治疗肺动脉高压。这些药物是在产后6个月以上开始服用的。母亲未报告婴儿在出生至产后第 651 天期间出现任何可能的不良反应、严重健康问题或住院情况（该婴儿为部分母乳喂养）。[2]
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
通常观察到，西地那非及其主要循环代谢物 N-去甲基代谢物与血浆蛋白的结合率估计约为 96%。然而，已确定西地那非的蛋白结合与药物总浓度无关。

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相互作用
西地那非和其他5型磷酸二酯酶（PDE）抑制剂（例如，他达拉非、伐地那非）可显著增强有机硝酸盐和亚硝酸盐（例如，硝酸甘油、二硝酸异山梨酯）的血管舒张作用（例如，西地那非可使收缩压降低超过25 mmHg），并可能导致危及生命的低血压和/或血流动力学障碍。硝酸盐和亚硝酸盐通过刺激鸟苷酸环化酶促进环磷酸鸟苷 (cGMP) 的形成，而 5 型磷酸二酯酶 (PDE) 抑制剂（例如西地那非、他达拉非、伐地那非）通过抑制 5 型磷酸二酯酶 (PDE) 来减少 cGMP 的降解，从而导致 cGMP 积累增加，并且与单独使用 5 型磷酸二酯酶抑制剂或硝酸盐/亚硝酸盐相比，平滑肌松弛和血管扩张作用更加明显。这种相互作用可能发生在任何有机硝酸盐、亚硝酸盐或一氧化氮供体（例如硝普钠）中，无论它们的主要血流动力学作用部位如何。
PDE 5 型抑制剂（包括西地那非）也可能增强吸入性亚硝酸盐（例如戊基亚硝酸盐或丁基亚硝酸盐，有时被称为“poppers”）的降压作用，这些药物可能在性活动中被滥用（娱乐性使用），以增强性体验。由于这些药物常被用于娱乐用途，患者可能不了解其药理作用和潜在风险，也可能不会向临床医生报告其使用情况。PDE 5 型抑制剂与“poppers”（一种起效迅速、可扩张血管的药物）同时使用，可能导致血压突然显著下降，并可能造成严重甚至致命的后果。对于同时服用某些 HIV 蛋白酶抑制剂的患者，与有机硝酸盐和亚硝酸盐的相互作用可能更为显著。由于男同性恋者吸食亚硝酸盐和接受抗逆转录病毒治疗的可能性较高，因此他们可能面临更高的风险。
联合抗逆转录病毒疗法通常包含一种或多种HIV蛋白酶抑制剂，这些抑制剂是CYP3A4和/或CYP2C9的抑制剂。西地那非的清除可能受到这些药物的影响，从而增加西地那非相关不良反应的风险，例如头痛、潮红、视力改变、阴茎异常勃起，甚至可能出现低血压和晕厥。患者如果正在接受抗逆转录病毒治疗，应告知医生。
西地那非会增强硝酸盐（包括硝酸甘油）的降压作用；同时使用是禁忌的。
有关西地那非（共 23 项）的更多相互作用（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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在 P9 小鼠中，pMCAo 后 5 分钟给予高剂量西地那非（15 mg/kg，单次腹腔注射），与 PBS 组（12.5 ± 3.0%）相比，72 小时后平均皮质梗死体积显著增加（21.6 ± 4.6%），且死亡率增加（10 只动物中有 3 只死亡），表明该剂量具有毒性。[3]

[1]. The Selectivity and Potency of the New PDE5 Inhibitor TPN729MA. J Sex Med. 2013 Nov;10(11):2790-7.

[2]. Sildenafil potentiates the proliferative effect of porcine pulmonary artery smooth muscle cells induced by serotonin in vitro. Chin Med J (Engl). 2011 Sep;124(17):2733-40.

[3]. Sildenafil, a cyclic GMP phosphodiesterase inhibitor, induces microglial modulation after focal ischemia in the neonatal mouse brain. J Neuroinflammation. 2016 Apr 28;13(1):95.

[4]. The Effect of Sildenafil on Recuperation from Sciatic Nerve Injury in Rats. Balkan Med J. 2016 Mar;33(2):204-11.

治疗用途
磷酸二酯酶 5 抑制剂；泌尿科药物；血管扩张剂
伟哥适用于治疗勃起功能障碍。/已包含在美国产品标签中/
瑞伐他汀适用于治疗成人肺动脉高压，以改善运动能力并延缓临床恶化。/已包含在美国产品标签中/
西地那非在治疗女性性功能障碍方面的作用（如有）仍有待确定。/未包含在美国产品标签中/
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药物警告
禁止将伟哥与任何形式的一氧化氮供体（例如有机硝酸盐或有机亚硝酸盐）同时服用。与已知的对一氧化氮/cGMP通路的影响一致，伟哥已被证实能增强硝酸盐的降压作用。上市后报告显示，服用伟哥与发生严重的心血管、脑血管和血管事件存在时间上的关联，包括心肌梗死、猝死、室性心律失常、脑出血、短暂性脑缺血发作、高血压、蛛网膜下腔出血和脑出血以及肺出血。大多数（但并非全部）此类患者存在既往心血管危险因素。许多此类事件据报道发生在性行为期间或之后不久，少数事件据报道发生在未进行性行为的情况下服用伟哥后不久。其他事件据报道发生在服用伟哥并进行性行为后数小时至数天内。目前尚无法确定这些事件是否直接与伟哥、性活动、患者潜在的心血管疾病、这些因素的组合或其他因素相关。
自伟哥上市以来，勃起持续时间超过4小时和阴茎异常勃起（持续超过6小时的疼痛勃起）的报告并不常见。如果勃起持续时间超过4小时，患者应立即就医。如果阴茎异常勃起不及时治疗，可能导致阴茎组织损伤和永久性勃起功能障碍。
在对照临床试验和上市后监测中，接受西地那非治疗的勃起功能障碍患者中，不到2%的人还出现过其他不良反应，例如心绞痛、房室传导阻滞、心动过速、心悸、心肌缺血和梗死、猝死、胸痛、脑血栓形成、脑血管出血（例如蛛网膜下腔出血、脑出血）、短暂性脑缺血发作、中风（例如出血性中风或脑干中风）、心脏或心肺骤停、冠状动脉疾病、心力衰竭、心电图异常（包括室性心律失常（例如心动过速、早搏）或Q波异常（无心肌梗死））、高血压、水肿（包括面部和周围水肿）、休克和心肌病。尚未直接归因于该药物。接受西地那非治疗勃起功能障碍的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，心肌梗死或中风的发生率相似，且大多数病例发生在服用西地那非或安慰剂后数小时至数天内。大多数出现严重心血管不良反应的患者本身就存在心血管危险因素，并且据报道，许多此类不良反应在服用西地那非后不久发生，无论是否进行性活动。至少有一例肥厚型心肌病患者在服用西地那非治疗勃起功能障碍后，出现血压下降、心室尺寸显著缩小、静息状态下射血分数和主动脉下压差升高、室性早搏以及非持续性室性心动过速。
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药效学
体外研究表明，西地那非对磷酸二酯酶-5 (PDE5) 具有选择性。其对PDE5的作用强于对其他已知磷酸二酯酶的作用。特别是，其对参与视网膜光转导通路的PDE6的选择性高出10倍。西地那非对PDE1的选择性是PDE2的80倍，对PDE2、3、4、7、8、9、10和11的选择性是PDE3的700倍以上。此外，西地那非对PDE5（一种参与心脏收缩力调控的cAMP特异性磷酸二酯酶亚型）的选择性是PDE3的4000倍以上。在八项针对器质性或心理性勃起功能障碍患者的双盲、安慰剂对照交叉研究中，与安慰剂组相比，西地那非给药后，性刺激可改善勃起功能，这通过对勃起硬度和持续时间的客观测量（使用RigiScan®）得到证实。大多数研究在给药后约60分钟评估西地那非的疗效。RigiScan®评估的勃起反应通常随着西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。一项研究考察了药物作用的时间进程，结果显示其作用可持续长达4小时，但与2小时相比，疗效有所减弱。西地那非可引起轻微且短暂的全身血压下降，但在大多数情况下，这种下降不会转化为临床症状。对系统性高血压患者长期服用80毫克，每日三次后，收缩压和舒张压较基线平均分别下降了9.4 mmHg和9.1 mmHg。对肺动脉高压患者长期服用80毫克，每日三次后，观察到血压下降幅度较小（收缩压和舒张压均下降2 mmHg）。推荐剂量为20毫克，每日三次，未观察到收缩压或舒张压下降。健康志愿者单次口服高达100毫克的西地那非，未对心电图产生具有临床意义的影响。对肺动脉高压患者长期服用80毫克，每日三次，未报告对心电图有临床意义的影响。在一项针对14名严重冠状动脉疾病（CAD）（至少一条冠状动脉狭窄>70%）患者的研究中，单次口服100毫克西地那非对血流动力学的影响显示，与基线相比，平均静息收缩压和舒张压分别下降了7%和6%。平均肺动脉收缩压下降了9%。西地那非对心输出量无影响，且未损害狭窄冠状动脉的血流。在服用100毫克西地那非1小时后，部分受试者使用Farnsworth-Munsell 100色相测试检测到轻微且短暂的颜色辨别（蓝/绿）差异，2小时后未观察到明显影响。推测这种颜色辨别能力改变的机制与PDE6的抑制有关，PDE6参与视网膜的光转导级联反应。西地那非对视力或对比敏感度没有影响。在一项针对确诊早期年龄相关性黄斑变性患者的小样本安慰剂对照研究（n = 9）中，单次服用100 mg西地那非后，所有视觉测试（包括视力、阿姆斯勒方格表、模拟交通灯颜色辨别、汉弗莱视野计和光应激试验）均未显示显著变化。

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西地那非是一种选择性PDE5抑制剂，可提高细胞内cGMP水平。
在该新生儿卒中模型中，西地那非在减少晚期病灶扩展方面的神经保护作用似乎与早期血流动力学变化无关，而是涉及对缺血后炎症反应的调节。
该研究表明，西地那非在缺血后晚期促进小胶质细胞/巨噬细胞极化向具有神经保护作用的M2样表型转变。
西地那非适用于特发性肺动脉高压，并可作为新生儿缺血性卒中的潜在免疫调节治疗方法进行探索。[3]

C22H30N6O4S

474.5764

474.204

C, 55.68; H, 6.37; N, 17.71; O, 13.48; S, 6.76

139755-83-2

Sildenafil citrate;171599-83-0;Sildenafil-d3;1126745-90-1;Sildenafil-d8;951385-68-5;Sildenafil Mesylate;1308285-21-3;Sildenafil-d3N-1;1126745-87-6

135398744

White to off-white solid powder

189-190 °C
187-189 °C

1.5

118

1

8

7

33

838

0

S(C1C([H])=C([H])C(=C(C2=NC3C(C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H])=NN(C([H])([H])[H])C=3C(N2[H])=O)C=1[H])OC([H])([H])C([H])([H])[H])(N1C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C1([H])[H])(=O)=O

BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C22H30N6O4S/c1-5-7-17-19-20(27(4)25-17)22(29)24-21(23-19)16-14-15(8-9-18(16)32-6-2)33(30,31)28-12-10-26(3)11-13-28/h8-9,14H,5-7,10-13H2,1-4H3,(H,23,24,29)

Piperazine, 1-((3-(4,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo(4,3-d)pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl)sulfonyl)-4-methyl-

UK-92480; UK 92480-10; UK 92480; UK92480 citrate; UK-92,480-10. Trade names: Revatio.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% propylene glycol:30 mg/mL

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配方 4 中的溶解度: ≥ 10 mg/mL (21.07 mM) (饱和度未知) in 50% PEG300 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。