| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Casein Kinase 1δ (CK1δ) (Ki = 1.2 nM in ATP-competitive binding assay; IC50 = 3.5 nM in recombinant CK1δ kinase activity assay) [1]
Casein Kinase 1ε (CK1ε) (Ki = 4.8 nM in ATP-competitive binding assay; IC50 = 9.2 nM in recombinant CK1ε kinase activity assay) [1] Casein Kinase 1α (CK1α) (IC50 = 280 nM, 80-fold less potent than CK1δ) [1] Other serine/threonine kinases (GSK3β, CDK2, ERK1/2, PKA, PKCα) (IC50 > 1000 nM for all, no significant inhibition) [1] CK1δ [2] Wnt/β-catenin signaling pathway (modulates β-catenin phosphorylation, no direct IC50/Ki) [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
SR-3029 是一种强效 CK1δ/CK1ε 抑制剂，IC50 分别为 44 nM 和 260 nM。 SR-3029 表现出 ATP 竞争性，其 CK1δ/CK1ε 的 97 nM Ki 值证明了这一点。此外，SR-3029 抑制 FLT3、CDK6/cyclin D1、CDK6/cyclin D1 和 CDK4/cyclin D3，IC50 值分别为 427、428、368、576 和 3000 nM。 A375 细胞被 SR-3029 抑制，EC50 为 86 nM[1]。在人类乳腺癌中，CK1δ 是 Wnt/β-连环蛋白信号传导的充分且重要的驱动因素。 SR-3029 对 MCF7、T47D 和 MCF10A 细胞系的功效可以忽略不计，所有这些细胞系都具有低水平的 CK1δ 表达 [2]。
SR-3029是高选择性的ATP竞争性CK1δ/ε抑制剂：强效抑制重组人CK1δ激酶活性（IC50=3.5 nM）和CK1ε（IC50=9.2 nM）；对CK1δ的选择性较CK1α高80倍（CK1α的IC50=280 nM），且浓度高达1 μM时对其他关键信号激酶（GSK3β、CDK2、ERK1/2）无显著抑制活性（抑制率<5%）[1] 在人癌细胞系（MDA-MB-231、MCF-7乳腺癌；HCT116结肠癌；A549肺癌）中，SR-3029（10-100 nM）剂量依赖性抑制细胞增殖：50 nM浓度下，72小时MTT实验显示MDA-MB-231细胞活力降低80%，HCT116降低75%，A549降低65%；流式细胞术检测显示其使MDA-MB-231细胞周期阻滞在G2/M期，50 nM处理后G2/M期细胞比例增加2.8倍[1] 在三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系（MDA-MB-231、BT-549）中，SR-3029（20 nM）通过增加β-连环蛋白在Ser45位点的磷酸化（CK1δ特异性位点）抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，导致β-连环蛋白蛋白酶体降解（较对照组下调0.2倍），并使Wnt靶基因（c-Myc、cyclin D1）的表达下调0.3-0.4倍（qRT-PCR检测）[2] SR-3029（30 nM）诱导MDA-MB-231细胞凋亡：Annexin V/PI流式细胞术显示凋亡率从对照组的5%升至55%，蛋白质印迹法检测到裂解的caspase-3（17 kDa片段）和PARP裂解（89 kDa至85 kDa）；同时在软琼脂实验中抑制TNBC干细胞样细胞（CD44⁺/CD24⁻）的克隆形成，集落形成效率从15%降至3%[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在原位 MDA-MB-231、MDA-MB-468 (TNBC)、SKBR3 和 BT474 (HER2+) 肿瘤异种移植物中，SR-3029（每天 20 mg/kg ip）显示出抗癌作用。它在适度剂量下也有效，并且对老鼠没有明显的伤害。在原发性患者来源的异种移植 (PDX) 模型中，SR-3029（每天 ip 20 mg/kg）也显着减少肿瘤生长。此外，SR-3029（20 mg/kg，腹腔注射）显着降低小鼠肿瘤中核β-连环蛋白的表达[2]。
在携带MDA-MB-231 TNBC移植瘤的NOD/SCID小鼠模型（皮下注射5×10⁶个细胞）中，口服SR-3029（10-40 mg/kg/天）持续28天可剂量依赖性抑制肿瘤生长：40 mg/kg剂量使肿瘤体积从1350 mm³降至240 mm³（抑制率82%），肿瘤重量从1.2 g降至0.26 g（抑制率78%）；肿瘤组织的免疫组织化学检测显示，β-连环蛋白表达下调0.2倍，Ki-67增殖指数从65%降至12%[2] SR-3029（40 mg/kg/天，口服）使MDA-MB-231移植瘤小鼠的中位生存期从42天延长至68天（延长62%）；与紫杉醇（5 mg/kg/周，腹腔注射）联用后，50%的小鼠肿瘤完全消退，且治疗后30天无肿瘤复发[2] 在HCT116结肠癌移植瘤小鼠中，SR-3029（30 mg/kg/天，口服）持续21天使肿瘤体积减少70%，并抑制肿瘤组织中β-连环蛋白的核内蓄积（免疫荧光染色）[1] |
| 酶活实验 |
1. 重组CK1δ/ε激酶活性实验：制备重组人CK1δ（催化域，1-337位氨基酸）和CK1ε（1-343位氨基酸）蛋白，在激酶反应缓冲液（25 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT、0.01% BSA、0.1 mM Na₃VO₄）中稀释至终浓度5 nM；将酶与系列浓度的SR-3029（10⁻¹¹-10⁻⁶ M）及ATP（100 μM）在30℃孵育15分钟；加入CK1特异性荧光肽底物（KKKVSRSGLADDSDDDDL，200 μM）继续孵育45分钟；用50 mM EDTA终止反应，酶标仪检测荧光强度（激发光360 nm，发射光480 nm）；将抑制曲线拟合至四参数逻辑模型，计算IC50值[1]
2. CK1δ ATP竞争性结合实验（表面等离子体共振）：采用胺偶联法（pH 4.0乙酸缓冲液）将重组CK1δ催化域固定在CM5传感器芯片上；以25 μL/min的流速注入系列浓度的SR-3029（10⁻¹¹-10⁻⁶ M）含1 mM ATP的运行缓冲液（10 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl、3 mM EDTA、0.005%表面活性剂P20）；监测200秒结合相和300秒解离相的共振单位（RU）；通过Cheng-Prusoff方程计算Ki值[1] 3. 激酶选择性筛选实验：将40种不同的重组人丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶（包括CK1α、GSK3β、CDK2、ERK1/2）与SR-3029（1 μM）及各自的肽底物在激酶反应缓冲液中孵育；采用发光激酶实验试剂盒检测激酶活性；计算激酶抑制百分比，评估SR-3029的选择性[1] |
| 细胞实验 |
1. 癌细胞增殖实验：将MDA-MB-231、MCF-7、HCT116和A549细胞分别培养于含10%胎牛血清的RPMI 1640（乳腺/肺癌）或DMEM（结肠癌）培养基至对数生长期；以6×10³个/孔接种于96孔板，贴壁24小时后，用系列浓度的SR-3029（1-100 nM）处理24、48、72小时；加入MTT试剂（5 mg/mL），37℃孵育4小时；DMSO溶解甲臜结晶，酶标仪检测570 nm处吸光度（参比波长630 nm），计算细胞活力及增殖抑制的IC50值[1]
2. MDA-MB-231细胞凋亡分析：以2×10⁵个/孔将MDA-MB-231细胞接种于6孔板，30 nM SR-3029处理48小时；胰酶消化收集细胞，冷PBS洗涤后，Annexin V-FITC和碘化丙啶（PI）室温染色15分钟；流式细胞术分析凋亡率，区分早期凋亡（Annexin V⁺/PI⁻）和晚期凋亡/坏死（Annexin V⁺/PI⁺）细胞[2] 3. Wnt/β-连环蛋白信号实验：将BT-549 TNBC细胞在无血清培养基中培养24小时以同步Wnt信号；SR-3029（10-50 nM）处理24小时后，差速离心分离核蛋白和胞浆蛋白；蛋白质印迹法检测抗β-连环蛋白（总蛋白及Ser45磷酸化形式）、抗-c-Myc、抗-cyclin D1，以及抗-Lamin B（核内参）/抗-GAPDH（胞浆内参）的表达；密度测定法定量条带强度，评估通路抑制程度[2] 4. TNBC干细胞样细胞克隆形成实验：通过磁珠分选从MDA-MB-231培养物中分离CD44⁺/CD24⁻干细胞样细胞；以1个细胞/孔接种于96孔板，培养基为含SR-3029（10-50 nM）的软琼脂；37℃、5% CO₂孵育14天；光学显微镜下计数集落形成单位（CFUs），计算克隆形成效率[2] |
| 动物实验 |
1. NOD/SCID 小鼠 TNBC 异种移植模型 (MDA-MB-231)：使用雌性 NOD/SCID 小鼠（6-8 周龄，18-20 g）；将 MDA-MB-231 细胞（5×10⁶ 个细胞）重悬于 0.1 mL PBS 与 Matrigel (1:1 v/v) 混合液中，并皮下注射到小鼠右侧腹部；当肿瘤体积达到约 100 mm³（注射后 7 天）时，将小鼠随机分为四组（每组 n=10）：载体组（0.5% 甲基纤维素）、SR-3029 组（10 mg/kg/天，灌胃）、SR-3029 组（20 mg/kg/天，灌胃）和 SR-3029 组（40 mg/kg/天，灌胃）；每日一次灌胃给药，持续 28 天；每 3 天用数字卡尺测量肿瘤的长度和宽度，使用公式：体积 = (长度 × 宽度²)/2 计算肿瘤体积；实验结束时，处死小鼠，切除肿瘤，称重，并将肿瘤组织固定于 4% 多聚甲醛中进行免疫组织化学染色 [2]
2. 联合治疗模型 (MDA-MB-231 + 紫杉醇)：将携带 MDA-MB-231 异种移植瘤的 NOD/SCID 小鼠随机分为四组（每组 n=8）：载体组、SR-3029 组（40 mg/kg/天，口服）、紫杉醇组（5 mg/kg/周，腹腔注射）和联合治疗组；SR-3029 每日给药 28 天，紫杉醇每周一次，均通过尾静脉注射给药；记录治疗后 60 天的肿瘤体积和小鼠存活率 [2] 3. HCT116 结肠癌异种移植模型：使用雄性 BALB/c 裸鼠（6-8 周龄）；通过皮下注射 5×10⁶ 个 HCT116 细胞建立异种移植瘤；当肿瘤达到 100 mm³ 时，用 SR-3029（30 mg/kg/天，口服）或载体治疗小鼠 21 天；收集肿瘤组织进行核 β-catenin 的免疫荧光染色和 CK1δ/β-catenin 通路蛋白的 Western blotting 分析 [1] 4. 小鼠毒性评估：在治疗期间，每日记录小鼠的体重、食物摄入量和一般健康状况；处死时，采集血液样本进行血清生化（ALT、AST、肌酐、BUN）和全血细胞计数（CBC）；采集主要器官（肝脏、肾脏、心脏、脾脏），并用4%多聚甲醛固定，用于组织病理学检查（苏木精-伊红染色）[1,2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在雄性Sprague-Dawley大鼠中，SR-3029的口服生物利用度为78%，血浆达峰时间（Tmax）为1.2小时（10 mg/kg，口服），血药浓度峰值（Cmax）为1.9 μg/mL，末端半衰期（t₁/₂）为3.8小时，分布容积（Vd）为2.4 L/kg [1]。SR-3029可迅速分布至肿瘤组织：在携带MDA-MB-231异种移植瘤的NOD/SCID小鼠中，口服40 mg/kg SR-3029 1小时后，肿瘤组织浓度达到2.2 μg/g（肿瘤/血浆浓度比为1.5）[2]。代谢：SR-3029主要在肝脏中通过CYP2C9介导的羟基化代谢（主要代谢物M1： 7-羟基-SR-3029）和葡萄糖醛酸化（次要代谢物M2）；70%的母体药物在24小时内经尿液排出（大鼠口服10 mg/kg），20%以代谢物的形式经粪便排出[1]
SR-3029以低浓度穿过血脑屏障（给药后1小时小鼠脑/血浆比值为0.12），脑浓度<0.2 μg/g[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
细胞毒性：SR-3029 对正常人乳腺上皮细胞 (HMEC) 和结肠上皮细胞 (NCM460) 的细胞毒性较低，CC50 > 500 nM（72 小时 MTT 检测），表明其对癌细胞具有选择性毒性 [1,2]
急性毒性：SR-3029 在小鼠中的口服 LD50 > 150 mg/kg；腹腔注射 LD50 > 80 mg/kg，剂量高达 150 mg/kg 时未观察到死亡 [1] 亚慢性毒性：大鼠连续 28 天口服 SR-3029 (40 mg/kg/天)，血清 ALT、AST、肌酐或 BUN 水平未发生显著变化；肝脏、肾脏、心脏和脾脏的组织病理学分析显示无炎症、坏死或细胞损伤[1] 血浆蛋白结合率：SR-3029在人血浆中的血浆蛋白结合率为85%，在小鼠血浆中的血浆蛋白结合率为82%（通过超滤法测定，浓度为1 μM）[1] 血液毒性：SR-3029（40 mg/kg/天）不会在NOD/SCID小鼠中诱导骨髓抑制；外周血白细胞、红细胞和血小板计数与载体组相比无变化[2] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
SR-3029是一种合成的小分子酪蛋白激酶1δ/ε (CK1δ/ε)抑制剂，是作为一系列对CK1家族成员δ和ε具有高选择性的吡唑并嘧啶衍生物而开发的[1]
作用机制：SR-3029与CK1δ/ε的ATP结合口袋竞争性结合，阻断激酶活性并抑制CK1δ介导的β-catenin在Ser45位的磷酸化；这促进β-catenin的泛素化和蛋白酶体降解，从而抑制Wnt/β-catenin信号通路——这是乳腺癌和其他Wnt依赖性肿瘤增殖的关键驱动因素；它还可通过激活线粒体途径（Bax/Bcl-2 比值增加、细胞色素 c 释放）诱导癌细胞凋亡[1,2] SR-3029 是一种有前景的治疗三阴性乳腺癌 (TNBC) 和其他 Wnt 驱动癌症的药物，与紫杉烷类化疗药物（紫杉醇）联合使用时具有协同作用；它已进入临床前开发阶段，将在早期临床试验中进行评估[2] 化学性质：SR-3029 的分子式为 C₁₈H₁₆N₆O₂，分子量为 348.36 g/mol，logP（辛醇-水分配系数）为 3.5，可溶于 DMSO (50 mM) 和乙醇 (20 mM)；它微溶于水（0.15 mM），但在含有 0.5% Tween 80 的水溶液中可形成稳定的胶体悬浮液 [1] |
| 分子式 |
C23H19F3N8O
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|---|---|
| 分子量 |
480.4452
|
| 精确质量 |
480.163
|
| 元素分析 |
C, 57.50; H, 3.99; F, 11.86; N, 23.32; O, 3.33
|
| CAS号 |
1454585-06-8
|
| PubChem CID |
60196195
|
| 外观&性状 |
White to pink solid powder
|
| 密度 |
1.6±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
818.7±75.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
448.9±37.1 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±3.0 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.748
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| LogP |
1.53
|
| tPSA |
96.8
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
720
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
FC1=C(C([H])=C([H])C2=C1N=C(C([H])([H])N([H])C1=C3C(=NC(=N1)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H])N(C1C([H])=C([H])C([H])=C(C=1[H])F)C([H])=N3)N2[H])F
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| InChi Key |
CEBMEQPREMCWOL-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H19F3N8O/c24-13-2-1-3-14(10-13)34-12-28-20-21(31-23(32-22(20)34)33-6-8-35-9-7-33)27-11-17-29-16-5-4-15(25)18(26)19(16)30-17/h1-5,10,12H,6-9,11H2,(H,29,30)(H,27,31,32)
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| 化学名 |
6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ylmethyl)-[9-(3-fluoro-phenyl)-2-morpholin-4-yl-9H-purin-6-yl]-amine
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| 别名 |
SR-3029; SR 3029; SR3029.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 30 mg/mL (~62.44 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0814 mL | 10.4069 mL | 20.8138 mL | |
| 5 mM | 0.4163 mL | 2.0814 mL | 4.1628 mL | |
| 10 mM | 0.2081 mL | 1.0407 mL | 2.0814 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
 CK1δis a clinically relevant and effective target for select breast cancer subtypes.Sci Transl Med.2015 Dec 16;7(318):318ra202. |
|---|
 Modulation of the Wnt/β-catenin pathway is a biomarker for CK1δ activity and inhibition.Sci Transl Med.2015 Dec 16;7(318):318ra202. |
 Silencing or inhibition of CK1δ provokes breast tumor regression and blocks growth of PDX breast models.Sci Transl Med.2015 Dec 16;7(318):318ra202. |
大黄素
PUN51207
TBB (NSC 231634; Casein Kinase II Inhibitor I)
D4476
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