| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
REV-ERBα(IC50 = 790 nM); REV-ERBβ(IC50 = 560 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
在表达嵌合 Gal4 DNA 结合结构域 (DBD)-REV-ERB 配体结合结构域 (LBD) α 或 β 和 Gal4 响应性荧光素酶报告基因 (REV-) 的 HEK293 细胞中，SR9011 剂量依赖性增强 REV-ERB 依赖性抑制活性。 REV-ERBβ IC50 = 560 nM，ERBα IC50 = 790 nM。在使用全长 REV-ERBα 和 Bmal1 启动子驱动的荧光素酶报告基因的共转染测试中，SR9011 有效抑制转录（SR9011 IC50 = 620 nM）。 SR9011 以依赖于 REV-ERBα/β 的方式抑制 HepG2 细胞中 BMAL1 mRNA 的表达 [1]。此外，SR9011 可以阻止乳腺癌细胞系的生长，无论其 ER 或 HER2 状态如何。 SR9011 似乎可以在乳腺癌细胞进入 M 期之前停止其细胞周期。由于细胞周期蛋白 A (CCNA2) 被发现是 REV-ERB 的直接靶基因，因此细胞周期停滞可能是通过 SR9011 抑制该细胞周期蛋白表达来介导的。 SR9011治疗后G0/G1期细胞增加，S和G2/M期细胞减少，表明REV-ERB激活可能减少从G1期到S期和/或从S期到G2/M期的转变[2]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
由于 SR9011 表现出相当大的血浆暴露量，因此在六天内给予不同剂量 SR9011 的小鼠肝脏中研究了对 REV-ERB 敏感的基因表达。响应 SR9011，REV-ERB 靶基因纤溶酶原激活剂抑制剂 1 型 (Serpine1) 显示剂量依赖性表达抑制。甾醇反应元件结合蛋白 (Srepf1) 和胆固醇 7α-羟化酶 (Cyp7a1) 的基因同样被证明对 REV-ERB 有反应，并且通过增加 SR9011 剂量而受到剂量依赖性抑制。在 D:D 环境中 12 天后，在 CT6（Rev-erbα 表达峰值）时给小鼠注射单剂量的 SR9011 或载体。车辆注射不会干扰昼夜节律运动活动。然而，SR9011 治疗导致受试者在黑暗时期丧失运动活动能力。随后的昼夜节律周期恢复正常，这与一天内药物清除一致。 SR9011 依赖性抑制 REV-ERB 反应基因 Srebf1 的体内功效 (ED50 = 56 mg/kg) (ED50 = 67 mg/kg) 与 SR9011 依赖性减少小鼠滚轮运行的效果相当连续黑暗条件下的行为[1]。
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| 酶活实验 |
在这项研究中，研究人员开发了两种REV-ERBα/β激动剂，它们具有足够的血浆/脑暴露，可以在体内评估其效果。SR9009和SR9009（图1a，补充图1）均剂量依赖性地增加了在表达嵌合Gal4 DNA结合结构域（DBD）-REV-ERB配体结合结构域α或β和Gal4反应性萤光素酶报告子的HEK293细胞中评估的REV-ERB依赖性阻遏物活性（图1b）（SR9009:REV-ERBαIC50=670 nM，REV-ERBβIC50=800 nM；SR9011:REV-ERB a IC50=790 nM，REV-ERBβIC50=560 nM）。REV-ERB配体GSK4112（补充图2）没有暴露于血浆中，其活性有限（图1b）。在使用全长REV-ERBα以及由Bmal1启动子驱动的萤光素酶报告子的共转染试验中，SR9011和SR9009均有效地抑制了转录（图1c）（SR9009 IC50=710 nM；SR9011 IC50=620 nM）。SR9011和SR9009以REV-ERBα/β依赖的方式抑制HepG2细胞中BMAL1 mRNA的表达（补充图3）。与这两种化合物作为REV-ERB的直接激动剂的作用一致，我们注意到，使用生化分析，这些化合物增加了NCoR的CoRNR盒肽片段的募集（补充图4）。SR9009与REV-ERBα的直接结合也通过圆二色谱分析得到证实（补充图5）（Kd=800 nM）。这两种化合物都没有在其他核受体上表现出活性12,13（补充图6）[1]。
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| 细胞实验 |
HEK293 细胞在 96 孔板（1×106/孔）中生长，并使用 Lipofectamine 瞬时转染。每孔用总共 200 ng DNA 转染细胞，其中包含 pGL4 mIL-17 萤火虫荧光素酶报告基因构建体、pGL4 mIL-17 + CNS-5 萤火虫荧光素酶报告基因构建体或 pGL4 mIL-17 2kB RORE 突变体（100 ng/孔）、肌动蛋白启动子海肾荧光素酶报告基因（50 ng/孔）以及单独的对照载体或测试 DNA（50 ng/孔的全长 RORα 或全长 RORγ）。所有 48 种人类核受体均出现在特异性测定中，SR9009 的测试浓度为 20 μM。该测定的形式是在 HEK293 细胞中使用 Gal4 DNA 结合域-核受体融合物进行共转染测定[1]。
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| 动物实验 |
For circadian gene expression experiments male C57BL6 mice (8–10 weeks of age) were either maintained on a L:D (12h:12h) cycle or on constant darkness. At circadian time (CT) 0 animals were administered a single dose of 100 mg/kg SR9009 or SR9011 (i.p.) and groups of animals (n=6) were sacrificed at CT0, CT6, CT12 and CT18. Gene expression was determined by real time QPCR.[1]
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
SR-9011 is a REV-ERB agonist. SR-9011 has been demonstrated that it is specifically lethal to cancer cells and oncogene-induced senescent cells, including melanocytic naevi, and has no effect on the viability of normal cells or tissues.
Synchronizing rhythms of behaviour and metabolic processes is important for cardiovascular health and preventing metabolic diseases. The nuclear receptors REV-ERB-α and REV-ERB-β have an integral role in regulating the expression of core clock proteins driving rhythms in activity and metabolism. Here we describe the identification of potent synthetic REV-ERB agonists with in vivo activity. Administration of synthetic REV-ERB ligands alters circadian behaviour and the circadian pattern of core clock gene expression in the hypothalami of mice. The circadian pattern of expression of an array of metabolic genes in the liver, skeletal muscle and adipose tissue was also altered, resulting in increased energy expenditure. Treatment of diet-induced obese mice with a REV-ERB agonist decreased obesity by reducing fat mass and markedly improving dyslipidaemia and hyperglycaemia. These results indicate that synthetic REV-ERB ligands that pharmacologically target the circadian rhythm may be beneficial in the treatment of sleep disorders as well as metabolic diseases.[1] |
| 分子式 |
C23H31CLN4O3S
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|---|---|---|
| 分子量 |
479.04
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| 精确质量 |
478.18
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| 元素分析 |
C, 57.67; H, 6.52; Cl, 7.40; N, 11.70; O, 10.02; S, 6.69
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| CAS号 |
1379686-29-9
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| 相关CAS号 |
SR9011 hydrochloride;2070014-94-5
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| PubChem CID |
57394021
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
642.8±50.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
342.6±30.1 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.9 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.595
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| LogP |
5.74
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| tPSA |
110
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
10
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
600
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
PPUYOYQTTWJTIU-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H31ClN4O3S/c1-2-3-4-12-25-23(29)27-13-11-19(16-27)15-26(14-18-5-7-20(24)8-6-18)17-21-9-10-22(32-21)28(30)31/h5-10,19H,2-4,11-17H2,1H3,(H,25,29)
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| 化学名 |
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.22 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.22 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0875 mL | 10.4375 mL | 20.8751 mL | |
| 5 mM | 0.4175 mL | 2.0875 mL | 4.1750 mL | |
| 10 mM | 0.2088 mL | 1.0438 mL | 2.0875 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
SR9011 and SR9009 are synthetic REV-ERB agonists with activityin vivo.Nature.2012 Mar 29;485(7396):62-8 |
Synthetic REV-ERB ligands alter circadian behavior and the pattern of expression of core clock genes.Nature.2012 Mar 29;485(7396):62-8. |
Activation of REV-ERB by SR9011in vivoresults in an increase in energy expenditure and weight loss.Nature.2012 Mar 29;485(7396):62-8. |
REV-ERB ligands alter the pattern of circadian expression of metabolic genes in the liver, skeletal muscle and adipose tissue.Nature.2012 Mar 29;485(7396):62-8. |
SR9009 treatment results in a decrease in fat mass and in plasma lipids in diet-induced obese mice.Nature.2012 Mar 29;485(7396):62-8. |
SR-29065
STL1267
4-Hydroxyretinoic acid
SR9011 hydrochloride
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