SIRT1 (EC50 = 0.10 μM); SIRT1 (EC1.5 = 0.16 μM5); SIRT2 (EC1.5 = 37 μM)
The primary target of SRT 1720 Hydrochloride is SIRT1 (sirtuin 1), an NAD+-dependent protein deacetylase that plays a key role in regulating cellular metabolism, stress resistance, and longevity. SIRT1 deacetylates various substrates, including histones, transcription factors (such as PGC-1alpha, FOXO1, and p53), and other proteins, thereby modulating gene expression and cellular function. SRT 1720 activates SIRT1 with an EC₅0 of 0.10 microM and shows selectivity for SIRT1 over SIRT2 and SIRT3. Activation of SIRT1 by SRT 1720 leads to downstream effects on metabolic pathways, including fatty acid oxidation and oxidative metabolism, through targets such as PGC-1alpha and FOXO1.

由于 SRT 1720 可抑制组蛋白乙酰转移酶 p300，即使在 SIRT1 不存在的情况下，它也能有效降低细胞中 p53 的乙酰化水平 [3]。

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SRT1720 是一种选择性 SIRT1 激活剂，其 EC50 为 0.16 μM，比 SIRT2 和 SIRT3 低 230 倍以上。
在此，研究人员检测了一种新型口服药物 SRT1720 的抗多发性骨髓瘤 (MM) 活性，该药物靶向 SIRT1。用 SRT1720 处理 MM 细胞可抑制对传统疗法和硼替佐米耐药的 MM 细胞的生长并诱导其凋亡，且对正常细胞的活力无显著影响。机制研究表明，SRT1720 的抗多发性骨髓瘤 (MM) 活性与以下因素相关：1) 激活 caspase-8、caspase-9、caspase-3 和聚 (ADP) 核糖聚合酶；2) 增加活性氧；3) 诱导磷酸化共济失调毛细血管扩张突变蛋白/检查点激酶 2 (ATM/CK2) 信号通路；4) 降低血管内皮生长因子 (VEGF) 诱导的 MM 细胞迁移和相关血管生成；以及 5) 抑制核因子-κB (NF-κB)。阻断 ATM 可减弱 SRT1720 诱导的 MM 细胞死亡。[2]

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为了确定 SRT1460 和 SRT1720 是否与白藜芦醇一样结合并激活酶的同一分子位点，我们进行了等效线图分析。为了确定两种化合物（白藜芦醇与 SRT1720 以及 SRT1720 与 SRT1460）的组合是否具有拮抗、相加或协同作用，我们检测了它们的浓度矩阵。在这两种情况下，化合物组合均表现出相加作用，这与 SIRT1-底物复合物上存在一个单一变构位点的假设相符，该位点可以与结构不同的化合物结合（图 2c）。[1]

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体外研究表明，SRT 1720 盐酸盐是一种高效且选择性的 SIRT1 激活剂，EC₅0 为 0.10 uM。它对 SIRT2 和 SIRT3 的活性显著降低。该化合物可激活 SIRT1 介导的底物脱乙酰化，从而对细胞代谢和应激抵抗产生下游效应。SRT 1720 已被证明能够保护细胞免受饮食诱导的肥胖的负面影响，并通过 SIRT1 的靶点（如 PGC-1α 和 FOXO1）促进代谢适应。该化合物被广泛用作研究工具，用于研究 SIRT1 在代谢、衰老和疾病中的作用。

用SRT 1720（10、30、100 mg/kg，口服）治疗的Lepob/ob小鼠的空腹血糖水平显著降低至接近正常水平[1]。SRT 1720与氧化代谢和脂肪酸代谢的改变有关，并且对饮食诱导的肥胖大鼠具有保护作用[3]。SRT 1720（50-100 mg/kg，口服）可降低野生型小鼠的动脉血氧饱和度，并减轻弹性蛋白酶诱导的肺气肿发展过程中的气隙扩大和肺功能下降[4]。在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠中，SRT1720模拟了热量限制后观察到的几种效应，包括改善胰岛素敏感性、使葡萄糖和胰岛素水平正常化以及增加线粒体功能。此外，在饮食诱导的肥胖小鼠和遗传性肥胖小鼠中，SRT1720可改善胰岛素敏感性、降低血浆葡萄糖水平并增加线粒体功能。因此，SRT1720 是一种很有前景的新型治疗药物，可用于治疗诸如 2 型糖尿病等衰老相关疾病。与葡萄糖耐量改善相一致，SRT1720 治疗的 fa/fa 大鼠维持血糖正常所需的葡萄糖输注率提高了约 35%，总葡萄糖清除率提高了约 20%。SRT1720 还能抑制多发性骨髓瘤的肿瘤生长。SRT1720 可增强硼替佐米或地塞米松的细胞毒活性。通过基因过表达和选择性药理激活剂 SRT1720 激活 SIRT1，可减轻应激诱导的细胞过早衰老，并保护小鼠免受香烟烟雾和弹性蛋白酶诱导的肺气肿。在气道上皮细胞（而非髓系细胞）中敲除 Sirt1 会加剧气腔扩大、损害肺功能并降低运动耐量。这些效应是由于SIRT1能够使FOXO3转录因子去乙酰化所致，因为Foxo3缺陷会减弱SRT1720对细胞衰老和肺气肿改变的保护作用。[4]然而，SIRT1是否是治疗胆汁淤积的合适靶点尚不清楚。在本研究中，研究人员探讨了SIRT1特异性激活剂SRT1720对17α-炔雌醇（EE）诱导的小鼠胆汁淤积的保护作用。结果表明，SRT1720显著抑制了EE诱导的血清总胆汁酸（TBA）、总胆红素（TBIL）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GGT）和碱性磷酸酶（ALP）水平的变化。 SRT1720还能减轻EE诱导的肝脏病理损伤，苏木精-伊红（H&E）染色结果证实了这一点。SRT1720通过HNF1α/FXR信号通路发挥保护作用，对抗EE诱导的肝损伤，该通路上调了肝脏外排转运蛋白（Bsep和Mrp2）和肝脏摄取转运蛋白（Ntcp和Oatp1b2）的表达。此外，SRT1720显著抑制了EE诱导的TNF-α和IL-6水平。这些结果表明，SRT1720对EE诱导的小鼠胆汁淤积性肝损伤具有剂量依赖性的保护作用，其作用机制与HNF1α/FXR信号通路的激活和抗炎机制有关。[5]

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体内研究表明，盐酸SRT 1720（50-100 mg/kg，口服）可降低野生型小鼠的动脉血氧饱和度，并减轻肺气肿发展过程中弹性蛋白酶诱导的肺泡扩大和肺功能下降。该化合物可保护小鼠免受饮食诱导肥胖的负面影响，并通过SIRT1的下游靶点（如PGC-1α和FOXO1）参与脂肪酸和氧化代谢的代谢适应。SRT 1720是一种口服活性化合物，已在多种代谢和衰老相关疾病的小鼠模型中进行了研究。

SIRT1荧光偏振分析和高通量筛选[1]
在SIRT1荧光偏振分析中，使用源自p53序列的20个氨基酸肽段（AcGlu-Glu-Lys(生物素)-Gly-Gln-Ser-Thr-Ser-Ser-His-Ser-Lys(Ac)-Nle-Ser-Thr-Glu-Gly–Lys(MR121或Tamra)-Glu-Glu-NH2）监测SIRT1活性。该肽段N端连接生物素，C端修饰荧光标签。用于监测酶活性的反应为偶联酶法，其中第一步反应是由SIRT1催化的脱乙酰化反应，第二步反应是胰蛋白酶在新暴露的赖氨酸残基处进行切割。反应终止后，加入链霉亲和素以增强底物和产物之间的质量差异。总共筛选了290,000种化合物，并确认了127个有效化合物。荧光偏振（FP）检测的高灵敏度使得我们能够鉴定出对SIRT1具有低水平激活作用（20 μM时激活率≥17%）的化合物，从而产生多种代表不同结构类别的激活剂。荧光偏振反应条件如下：0.5 μM肽底物，150 μM βNAD+，0-10 nM SIRT1，25 mM Tris-乙酸缓冲液（pH 8），137 mM Na-Ac，2.7 mM K-Ac，1 mM Mg-Ac，0.05% Tween-20，0.1% Pluronic F127，10 mM CaCl2，5 mM DTT，0.025% BSA和0.15 mM烟酰胺。反应在 37°C 下孵育，加入烟酰胺终止反应，然后加入胰蛋白酶裂解脱乙酰化的底物。该反应在 37°C 下与 1 μM 链霉亲和素孵育。在激发波长 (650 nm) 和发射波长 (680 nm) 下测定荧光偏振。

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作用机制研究 [1]
使用上述 SIRT1 质谱分析法检测测试化合物对人 SIRT1 酶乙酰化肽底物 Km 值的影响。利用无细胞质谱分析法，测定了SIRT1酶对肽底物的Km值，化合物浓度为9个（100、33、11、3.7、1.2、0.41、0.14、0.046和0.015 μM），并设置了仅含DMSO溶剂的对照组。为了测定Km值，在每种化合物浓度和溶剂对照下，测定了乙酰化肽底物在12个浓度（50、25、12.5、6.25、3.12、1.56、0.78、0.39、0.19、0.098、0.049和0.024 μM）下的线性脱乙酰化速率。将SIRT1酶、2 mM NAD+和0-50 μM乙酰化肽底物与0-100 μM化合物在25°C下孵育。分别在0、3、6、9、12、15、20和25分钟时，用含50 mM烟酰胺的10%甲酸终止反应，并通过质谱法测定底物转化为产物的转化率。

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等温滴定量热法(ITC)[1]
ITC实验使用人SIRT1-E5c蛋白（41 μM；如上所述）、质谱肽底物（1.0 mM）和SRT1460（0.84 mM）储备液。缓冲液条件为：50 mM Tris-HCl (pH 8.0)、137 mM NaCl、2.7 mM KCl、1 mM MgCl₂、2 mM TCEP 和 5% 甘油。滴定在 26℃ 下使用 VP-ITC 进行。选择 SRT1460 进行本研究，是因为它在缓冲液中可溶解至实验所需的毫摩尔浓度。

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等效线图研究 [1]
使用上述 SIRT1 质谱分析法测定了白藜芦醇与 SRT1720 以及 SRT1720 与 SRT1460 组合的影响。构建了两种化合物的浓度矩阵，并用其对 SIRT1 酶进行测试。测定了矩阵中每种组合下乙酰化肽底物转化为脱乙酰化肽产物的转化率。所得等效线图用于评估组合效应。分析时，等效线图的基础是绘制产生相同效应水平的剂量组合的笛卡尔坐标图。如果两种化合物的效力不同，则选择一个恒定的相对效力 (R)——即达到相同倍数活性所需的化合物量（例如，白藜芦醇与 SRT1720 的 EC1.25，以及 SRT1720 与 SRT1460 的 EC2.5）——作为等效线图分析的 X 轴和 Y 轴截距。对应于各自 EC 值的化合物浓度用作 X 轴和 Y 轴上的截距。利用这两个截距，在两点之间绘制一条理论直线，称为加和线。将两种化合物以剂量对的形式混合，并在矩阵中测得产生相同效应水平（EC 值）的实验数据绘制在等效线图上。对加性线和由两种药物剂量组合实验产生的曲线进行统计比较，可以判断效应是否具有加性。将位于加性线上下两侧的点进行回归分析。高于加性线的实验数据被解释为拮抗作用，低于加性线的实验数据被解释为协同作用，而落在加性线上的实验数据则被认为是加性作用。

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p53 去乙酰化测定 [1]
将人骨肉瘤细胞 (U-2 OS) 以每孔 1.5 × 10⁴ 个细胞的密度接种于 96 孔板中。24 小时后，将测试化合物和对照品（均溶于 100% DMSO）加入细胞培养板中。为了验证该检测结果对 SIRT1 的依赖性，我们用两种测试化合物和一种 SIRT1 特异性小分子抑制剂 6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺共同处理重复孔板。加入化合物后，向每个孔中加入阿霉素（终浓度为 1 μg/ml）以诱导 p53 的表达和乙酰化。p53 诱导后，固定细胞，然后用含 0.1% Triton-X-100 的 PBS 溶液进行透化处理。最后，加入含 5% BSA 的含 0.1% TWEEN 20 的 PBS 溶液（封闭液）以阻断非特异性蛋白结合。一抗，即抗p53-乙酰赖氨酸382（兔多克隆抗体）和抗β-微管蛋白（鼠单克隆抗体），分别以1:400和1:1000的比例用封闭液稀释，加入孔中，4℃孵育过夜。之后用含0.1% TWEEN 20的PBS缓冲液（洗涤缓冲液）洗涤孔板。二抗，即IR800CW山羊抗兔IgG和Alexa Fluor 680山羊抗鼠IgG，用封闭液稀释，加入孔中，室温孵育1小时。再次用洗涤缓冲液洗涤孔板5次。然后用Li-Cor Odyssey红外扫描仪扫描孔板。使用制造商提供的软件提取数据。Ac-Lys382-p53和β-微管蛋白的信号均使用仅用二抗孵育的孔进行背景校正。然后，将每个孔的 Ac-Lys382 信号与其对应的 β-微管蛋白信号进行标准化，以校正细胞数量的差异。最后，将这些值与载体对照值进行标准化，从而生成每个孔的乙酰化 p53 百分比值。

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对于体外酶/受体结合试验，SRT 1720 盐酸盐采用 SIRT1 脱乙酰酶活性测定进行评估。将该化合物与重组 SIRT1 酶、NAD+ 以及荧光或放射性标记的乙酰化肽底物孵育。通过测量荧光团的释放或其他检测方法来定量 SIRT1 介导的脱乙酰化。生成剂量反应曲线以确定 SIRT1 激活的 EC₅0 值。使用类似的酶活性测定方法进行针对 SIRT2 和 SIRT3 的选择性分析。可通过动力学分析和结合研究来研究该化合物激活 SIRT1 的机制。标准测定条件包括具有适当 NAD+ 浓度的生理缓冲体系。

利用免疫组织化学 (IHC) 进行原位细胞凋亡检测 [2]
将载体（对照组）和 SRT1720 处理组小鼠的肿瘤切除，并保存在 10% 福尔马林溶液中。采用 IHC 染色检测 caspase-3 激活，以鉴定肿瘤中的凋亡细胞，方法如前所述 (Chauhan 等，2010)。

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体外迁移和毛细血管样管结构形成实验 [2]
采用 Transwell 小室迁移实验检测细胞迁移，方法如前所述 (Podar 等，2001)。采用 Matrigel 毛细血管样管结构形成实验评估体外血管生成 (Chauhan 等，2010)。内皮细胞管形成实验中，人血管内皮细胞 (HUVEC) 购自 Clonetics 公司，并在含 5% FBS 的内皮细胞生长培养基-2 (EGM2 MV SingleQuots) 中培养。传代三次后，采用台盼蓝排除法检测 HUVEC 细胞活力，SRT1720 处理后细胞死亡率低于 5%。

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细胞活力和凋亡检测[2]
采用 MTT 比色法检测细胞活力，具体方法见前期文献 (Hideshima et al, 2000)。凋亡检测采用 Annexin V-FITC/碘化丙啶 (PI) 凋亡检测试剂盒，按照制造商说明书进行操作，并在 FACS Calibur 流式细胞仪上进行分析。

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蛋白质印迹和蛋白质定量[2]
采用针对 caspase-3、caspase-7、caspase-8、caspase-9、聚（ADP）核糖聚合酶 (PARP)、Ace-Lys 382 p53、磷酸化共济失调毛细血管扩张突变蛋白 (pATM)、磷酸化检查点激酶 2 (pCHK2)、磷酸化 IκB Ser32/36 和 GAPDH 的抗体进行免疫印迹分析。然后通过增强化学发光法显色。使用 AlphaImager EC 凝胶成像系统获取蛋白质条带的密度值，并使用斑点密度分析工具分析条带。

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在体外细胞实验中，我们使用多种细胞系测试了盐酸SRT 1720，以评估其对SIRT1介导的去乙酰化及其下游信号通路的影响。将细胞培养于合适的培养基中，并用不同浓度的化合物（通常为纳摩尔至微摩尔浓度）处理。通过使用乙酰化特异性抗体进行Western blotting检测，测量SIRT1底物（如p53、FOXO1或PGC-1α）的去乙酰化水平，从而评估SIRT1活性。基因表达变化通过qPCR或RNA测序进行分析。细胞代谢活性、氧化应激和线粒体功能则使用标准检测方法进行评估。此外，我们还监测了该化合物对细胞活力和增殖的影响。

溶于 20% PEG400/0.5% Tween80/79.5% 去离子水中；200 mg/kg/天;口服给药
Chase-SCID 小鼠与 MM.1S 细胞

SRT1720 的药代动力学特征（图 3a）适用于小鼠（生物利用度 = 50%，末端半衰期约 5 小时，曲线下面积 (AUC) = 7,892 ng h−1 ml−1）和大鼠（生物利用度 = 25%，末端半衰期约 8.4 小时，AUC = 3,714 ng h−1 ml−1）的体内评价。SRT501 是白藜芦醇的修饰版本，具有更高的生物利用度（生物利用度为 11%，末端半衰期约 1 小时，AUC 为 10,524 ng h−1 ml−1），并且已在遗传性肥胖小鼠 (Lepob/ob) 和饮食诱导肥胖 (DIO) 小鼠中进行了研究。[1]

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SRT 1720 盐酸盐的药代动力学特性包括口服活性，表明该化合物口服后可被吸收。该化合物具有生物利用度，口服后可在体内达到治疗浓度。需要通过全面的药代动力学研究来确定详细的药代动力学参数，例如 Cₘₐₓ、Tₘₐₓ、AUC、半衰期和清除率。该化合物的代谢和排泄途径仍有待充分阐明。其分子量为 506.02 g/mol，化学性质表明其可能具有作为研究化合物的合理药代动力学特性。制剂开发可针对体内研究进行优化。

由于盐酸SRT 1720主要用作研究工具，其毒理学数据有限。然而，该化合物已在小鼠体内以50-100 mg/kg的剂量进行过测试，表明在此剂量下具有良好的耐受性。为进一步开发，需要开展包括急性毒性、重复给药毒性、遗传毒性和心脏毒性评估在内的全面毒理学研究。作为一种SIRT1激活剂，应考虑其与SIRT1在代谢、应激抵抗和寿命中的作用相关的潜在靶向效应。处理该化合物时应采取适当的安全预防措施，包括使用个人防护装备并遵守机构安全指南。

[1]. Small molecule activators of SIRT1 as therapeutics for the treatment of type 2 diabetes. Nature. 2007 Nov 29;450(7170):712-6.
[2]. Preclinical evaluation of a novel SIRT1 modulator SRT1720 in multiple myeloma cells. Br J Haematol. 2011 Dec;155(5):588-98.

[3]. Are sirtuins viable targets for improving healthspan and lifespan?,Nat Rev Drug Discov. 2012 Jun 1;11(6):443-61.

[4]. SIRT1 protects against emphysema via FOXO3-mediated reduction of premature senescence in mice.,J Clin Invest. 2012 Jun 1;122(6):2032-45.

[5]. Activation of SIRT1 Attenuates Klotho Deficiency-Induced Arterial Stiffness and Hypertension by Enhancing AMP-Activated Protein Kinase Activity. Hypertension. 2016 Nov;68(5):1191-1199.

[6]. SRT1720 induces lysosomal-dependent cell death of breast cancer cells. Mol Cancer Ther. 2015 Jan;14(1):183-92.

[7]. Protective effects of SRT1720 via the HNF1α/FXR signalling pathway and anti-inflammatory mechanisms in mice with estrogen-induced cholestatic liver injury. Toxicol Lett. 2016 Dec 15;264:1-11.

热量限制可以延长寿命，并产生有利于治疗2型糖尿病等年龄相关疾病的代谢特征。SIRT1是一种NAD+依赖性脱乙酰酶，是热量限制下游通路的主要调节因子，在葡萄糖稳态和胰岛素敏感性方面发挥着有益作用。白藜芦醇是一种多酚类SIRT1激活剂，它能模拟热量限制在低等生物和高脂饮食喂养的小鼠中的抗衰老作用，改善胰岛素抵抗，增加线粒体含量，并延长寿命。本文描述了结构上独立于白藜芦醇但活性高1000倍的小分子SIRT1激活剂的鉴定和表征。这些化合物与SIRT1酶-肽底物复合物催化结构域N端的变构位点结合，并降低乙酰化底物的米氏常数。在饮食诱导的肥胖小鼠和遗传性肥胖小鼠中，这些化合物改善了胰岛素敏感性，降低了血浆葡萄糖水平，并增强了线粒体功能。在Zucker fa/fa大鼠中，高胰岛素白血病钳夹试验表明，SIRT1激活剂改善了全身葡萄糖稳态，并提高了脂肪组织、骨骼肌和肝脏的胰岛素敏感性。因此，SIRT1激活是一种治疗2型糖尿病等年龄相关疾病的有前景的新方法。[1] SIRT1属于沉默信息调节因子2 (Sir2) 蛋白家族，是一种NAD(+)依赖性III类组蛋白去乙酰化酶。本研究探讨了一种新型口服药物SRT11靶向药物SRT1720的抗多发性骨髓瘤(MM)活性。 SRT1720 处理多发性骨髓瘤 (MM) 细胞可抑制对常规疗法和硼替佐米耐药的 MM 细胞的生长并诱导其凋亡，且对正常细胞的活力无显著影响。机制研究表明，SRT1720 的抗 MM 活性与以下机制相关：(i) 激活 caspase-8、caspase-9、caspase-3 和聚（ADP）核糖聚合酶；(ii) 增加活性氧；(iii) 诱导磷酸化共济失调毛细血管扩张突变蛋白/检查点激酶 2 (ATM/CK2) 信号通路；(iv) 减少血管内皮生长因子 (VEGF) 诱导的 MM 细胞迁移和相关血管生成；以及 (v) 抑制核因子-κB (NF-κB)。阻断 ATM 可减弱 SRT1720 诱导的 MM 细胞死亡。在动物肿瘤模型中，SRT1720抑制了多发性骨髓瘤（MM）肿瘤的生长。此外，SRT1720增强了硼替佐米或地塞米松的细胞毒活性。我们的临床前研究为靶向SIRT1治疗多发性骨髓瘤（MM）的新疗法提供了理论基础。[2] 人类寿命的延长反映了现代医学的成功，但罹患多种疾病的风险也随着年龄的增长呈指数级增长。已知热量限制可以延缓衰老、减缓功能衰退并延缓大多数疾病的发生。研究表明，sirtuins（SIRT1-SIRT7）是衰老过程中热量限制关键作用的介质。两种不相关的分子——白藜芦醇和SRT1720——已被证明在特定条件下可以增强SIRT1活性。它们是哺乳动物对抗代谢应激的优秀保护剂，这使得SIRT1成为一个潜在且有吸引力的治疗靶点。本综述涵盖了sirtuins作为新型药理靶点的现状和争议，重点关注SIRT1。[3]慢性阻塞性肺疾病/肺气肿（COPD/肺气肿）的特征是肺部慢性炎症和过早衰老。抗衰老蛋白sirtuin 1 (SIRT1)是一种NAD+依赖性蛋白/组蛋白去乙酰化酶，在COPD患者肺部表达降低。然而，肺部过早衰老的分子机制，以及SIRT1是否能够对抗与细胞衰老和肺气肿相关的各种病理生理变化，仍然未知。在本研究中，我们发现COPD患者肺部细胞衰老增加。 SIRT1的激活，无论是通过基因过表达还是选择性药理激活剂SRT1720，都能减轻应激诱导的细胞过早衰老，并保护小鼠免受香烟烟雾和弹性蛋白酶诱导的肺气肿。在气道上皮细胞（而非髓系细胞）中敲除SIRT1会加剧肺泡扩张、损害肺功能并降低运动耐量。这些效应归因于SIRT1能够使FOXO3转录因子去乙酰化，因为Foxo3缺陷会减弱SRT1720对细胞衰老和肺气肿改变的保护作用。使用NF-κB/IKK2抑制剂抑制肺部炎症并不能改善肺气肿。因此，SIRT1通过FOXO3介导的细胞衰老减少来对抗肺气肿，而与炎症无关。激活SIRT1可能是治疗慢性阻塞性肺疾病/肺气肿的一种有前景的策略。[4] SIRT1是哺乳动物中最保守的NAD+依赖性蛋白脱乙酰酶，属于沉默信息调节因子2 (Sir2) 蛋白家族（也称为Sirtuins）。在肝脏中，肝脏SIRT1通过调节法尼醇X受体 (FXR) 的表达来调控胆汁酸代谢。FXR是参与胆汁酸代谢调控的最重要的核受体之一。SIRT1在多个层面上调控FXR的表达，包括直接对转录因子进行脱乙酰化以及通过肝细胞核因子1α (HNF1α) 进行转录调控。因此，肝脏SIRT1是HNF1α/FXR信号通路和肝脏胆汁酸代谢的重要调节因子。然而，SIRT1是否是治疗胆汁淤积的合适靶点尚不清楚。本研究探讨了SIRT1特异性激活剂SRT1720对17α-炔雌醇（EE）诱导的小鼠胆汁淤积的保护作用。结果表明，SRT1720显著抑制了EE诱导的血清总胆汁酸（TBA）、总胆红素（TBIL）、γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT）和碱性磷酸酶（ALP）水平的变化。苏木精-伊红（H&E）染色结果显示，SRT1720还减轻了EE诱导的肝脏病理损伤。SRT1720通过HNF1α/FXR信号通路发挥保护作用，上调肝脏外排转运蛋白（Bsep和Mrp2）和肝脏摄取转运蛋白（Ntcp和Oatp1b2）的表达，从而减轻EE诱导的肝损伤。此外，SRT1720显著抑制了EE诱导的TNF-α和IL-6水平。这些结果表明，SRT1720对EE诱导的小鼠胆汁淤积性肝损伤具有剂量依赖性的保护作用，并且这种作用机制与HNF1α/FXR信号通路的激活和抗炎机制有关。[5]

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盐酸SRT 1720是一种用于研究SIRT1生物学及其在代谢、衰老和疾病中作用的研究化合物。目前尚未有关于该化合物作为治疗药物的临床试验或监管批准报告。该化合物仅供研究用途，可从多家化学品供应商处获得。该化合物是一种选择性口服活性SIRT1激活剂，EC₅₀为0.10 μM。SRT 1720可保护小鼠免受饮食诱导肥胖的负面影响，并通过SIRT1靶点（如PGC-1α和FOXO1）参与代谢适应。该化合物也在肺气肿模型中进行研究。

C25H24CLN7OS

506.0224

505.145

2060259-60-9

SRT 1720;925434-55-5;SRT 1720 dihydrochloride;2468639-77-0; 925434-55-5; 2060259-60-9 (HCl); 1001645-58-4 (x HCl)

25232708

Brown to reddish brown solid powder

116

3

7

5

35

707

0

Cl[H].S1C([H])=C(C([H])([H])N2C([H])([H])C([H])([H])N([H])C([H])([H])C2([H])[H])N2C([H])=C(C3=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C3N([H])C(C3C([H])=NC4=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C4N=3)=O)N=C12

DTGRRMPPXCRRIM-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C25H23N7OS.ClH/c33-24(22-13-27-20-7-3-4-8-21(20)28-22)29-19-6-2-1-5-18(19)23-15-32-17(16-34-25(32)30-23)14-31-11-9-26-10-12-31;/h1-8,13,15-16,26H,9-12,14H2,(H,29,33);1H

N-[2-[3-(piperazin-1-ylmethyl)imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl]phenyl]quinoxaline-2-carboxamide;hydrochloride

1001645-58-4; SRT 1720 Hydrochloride; SRT1720 HCl; SRT1720 Hydrochloride; SRT 1720 (Hydrochloride); N-(2-(3-(piperazin-1-ylmethyl)imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)phenyl)quinoxaline-2-carboxamide hydrochloride; SRT1720 xHydrochloride; ...; 2060259-60-9;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~62.5 mg/mL (~123.51 mM)
H2O : ~15.7 mg/mL (~31.03 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (1.98 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (1.98 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: 10 mg/mL (19.76 mM) in 0.5% HPMC 0.2%Tween80 (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液； 超声助溶。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。