SIRT1 0.10 μM (EC50)
SRT 1720 selectively targets SIRT1 (sirtuin 1), a class III histone deacetylase that requires NAD⁺ as a cofactor for its enzymatic activity. SIRT1 deacetylates various substrates including histones, transcription factors (such as PGC-1α, FOXO, and NF-κB), and other proteins involved in cellular metabolism, stress resistance, and longevity. The compound acts as an allosteric activator of SIRT1, enhancing its deacetylase activity. SRT 1720 shows much weaker activity against SIRT2 and SIRT3, with EC50 values of 37 μM and 300 μM respectively, indicating high selectivity for SIRT1. The activation of SIRT1 by SRT 1720 leads to downstream effects on mitochondrial biogenesis, fatty acid oxidation, and inflammatory responses.

SRT 1720 二盐酸盐与组蛋白乙酰转移酶 p300 相连，即使在 SIRT1 缺失的情况下，也能有效降低细胞内 p53 的乙酰化水平 [3]。

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SRT1720 是一种选择性 SIRT1 激活剂，其 EC50 值为 0.16 μM，比 SIRT2 和 SIRT3 低 230 倍以上。
在此，研究人员考察了一种新型口服药物 SRT1720 的抗多发性骨髓瘤 (MM) 活性，该药物靶向 SIRT1。用 SRT1720 处理 MM 细胞可抑制其生长，并诱导对传统疗法和硼替佐米耐药的 MM 细胞凋亡，且对正常细胞的活力无显著影响。机制研究表明，SRT1720 的抗多发性骨髓瘤 (MM) 活性与以下因素相关：1) 激活 caspase-8、caspase-9、caspase-3 和聚 (ADP) 核糖聚合酶；2) 增加活性氧；3) 诱导磷酸化共济失调毛细血管扩张突变蛋白/检查点激酶 2 (ATM/CK2) 信号通路；4) 降低血管内皮生长因子 (VEGF) 诱导的 MM 细胞迁移和相关血管生成；以及 5) 抑制核因子-κB (NF-κB)。阻断 ATM 可减弱 SRT1720 诱导的 MM 细胞死亡。[2]

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为了确定 SRT1460 和 SRT1720 是否与白藜芦醇一样结合并激活酶的同一分子位点，我们进行了等效线图分析。为了确定两种化合物（白藜芦醇与 SRT1720 以及 SRT1720 与 SRT1460）的组合是否具有拮抗、相加或协同作用，我们构建了它们的浓度矩阵。在这两种情况下，化合物组合均表现出相加作用，这与 SIRT1-底物复合物上存在一个单一变构位点的假设相符，该位点可以与结构多样的化合物结合（图 2c）。[1]
体外实验表明，SRT 1720 可以激活 SIRT1 介导的多种底物的脱乙酰化作用。在 1 μM 的浓度下，该化合物可以逆转 UVA 抑制的 B4G12 细胞中 PGC-1α、NRF2 和 TFAM 的表达。SRT 1720 可以有效降低氧化应激细胞模型中的细胞死亡和 ROS 生成水平。该化合物可以促进培养的肌管细胞和脂肪细胞中的线粒体生物合成，并增强脂肪酸氧化。在肝细胞中，SRT 1720 通过 SIRT1 依赖性机制减少脂质积累并提高胰岛素敏感性。该化合物还通过抑制 NF-κB 信号通路和减少巨噬细胞中促炎细胞因子的产生而发挥抗炎作用。SRT 1720 在多种细胞类型中均表现出应激条件下的细胞保护作用。

接受 SRT 1720（10、30、100 mg/kg，口服）二盐酸盐治疗的 Lepob/ob 小鼠的空腹血糖显著降低至接近正常水平 [1]。SRT 1720 二盐酸盐通过作用于 SIRT1 的下游靶点，例如 PGC1α 和 FOXO1，保护小鼠免受饮食诱导肥胖的有害影响，并与脂肪酸代谢和氧化代谢的代谢适应有关 [3]。在野生型大鼠中，SRT 1720（50–100 mg/kg，口服）二盐酸盐可降低动脉血氧饱和度，并减轻肺气肿发展过程中弹性蛋白酶诱导的气道扩张和肺功能退化 [4]。在饮食诱导肥胖 (DIO) 小鼠中，SRT1720 可模拟热量限制后观察到的几种效应，包括改善胰岛素敏感性、使血糖和胰岛素水平正常化以及增强线粒体功能。此外，在饮食诱导的肥胖小鼠和遗传性肥胖小鼠中，SRT1720 可改善胰岛素敏感性、降低血糖水平并提高线粒体功能。因此，SRT1720 是一种有前景的治疗衰老相关疾病（如 2 型糖尿病）的新型药物。与葡萄糖耐量改善相一致，SRT1720 治疗的 fa/fa 大鼠维持血糖正常所需的葡萄糖输注率提高了约 35%，总葡萄糖清除率提高了约 20%。SRT1720 还能抑制多发性骨髓瘤的肿瘤生长。SRT1720 可增强硼替佐米或地塞米松的细胞毒活性。通过基因过表达和选择性药理激活剂 SRT1720 激活 SIRT1，可减轻应激诱导的细胞过早衰老，并保护小鼠免受香烟烟雾和弹性蛋白酶诱导的肺气肿。气道上皮细胞（而非髓系细胞）中Sirt1的缺失会加剧气腔扩大、损害肺功能并降低运动耐量。这些影响是由于SIRT1能够使FOXO3转录因子去乙酰化所致，因为Foxo3的缺乏会减弱SRT1720对细胞衰老和肺气肿改变的保护作用。[4]然而，SIRT1是否是治疗胆汁淤积的合适靶点尚不清楚。在本研究中，研究人员探讨了SIRT1特异性激活剂SRT1720对17α-炔雌醇（EE）诱导的小鼠胆汁淤积的保护作用。数据显示，SRT1720显著抑制了EE诱导的血清总胆汁酸（TBA）、总胆红素（TBIL）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GGT）和碱性磷酸酶（ALP）水平的变化。苏木精-伊红（H&E）染色结果显示，SRT1720还能减轻EE诱导的肝脏病理损伤。SRT1720通过HNF1α/FXR信号通路发挥保护作用，上调肝脏外排转运蛋白（Bsep和Mrp2）和肝脏摄取转运蛋白（Ntcp和Oatp1b2）的表达，从而减轻EE诱导的肝损伤。此外，SRT1720还显著抑制了EE诱导的TNF-α和IL-6水平。这些研究结果表明，SRT1720 对 EE 诱导的小鼠胆汁淤积性肝损伤具有剂量依赖性的保护作用，其作用机制与 HNF1α/FXR 信号通路的激活和抗炎机制有关。[5]
体内研究显示，SRT1720 在多种动物模型中具有有益的代谢作用。在饮食诱导的肥胖小鼠中，口服 SRT1720 可提高胰岛素敏感性，减少肝脂肪变性，并增强葡萄糖耐量。该化合物可增强骨骼肌和肝脏组织中的线粒体功能和脂肪酸氧化。在衰老小鼠模型中，SRT1720 可延长健康寿命并改善代谢指标。该化合物在心血管疾病模型中也显示出保护作用，可减轻心脏肥大并改善心脏功能。在神经炎症和神经退行性疾病模型中，SRT1720 通过激活 SIRT1 发挥神经保护作用。在临床前研究中，该化合物通常以口服方式给药，剂量范围为 10 至 100 mg/kg。

SIRT1荧光偏振分析和高通量筛选[1]
在SIRT1荧光偏振分析中，使用源自p53序列的20个氨基酸肽段（AcGlu-Glu-Lys(生物素)-Gly-Gln-Ser-Thr-Ser-Ser-His-Ser-Lys(Ac)-Nle-Ser-Thr-Glu-Gly-Lys(MR121或Tamra)-Glu-Glu-NH2）监测SIRT1活性。该肽段N端连接生物素，C端修饰荧光标签。用于监测酶活性的反应为偶联酶法，其中第一步反应是由SIRT1催化的脱乙酰化反应，第二步反应是胰蛋白酶在新暴露的赖氨酸残基处进行切割。反应终止后，加入链霉亲和素以增强底物和产物之间的质量差异。总共筛选了290,000种化合物，并确认了127个有效化合物。荧光偏振（FP）检测的高灵敏度使得我们能够鉴定出对SIRT1具有低水平激活作用（20 μM时激活率≥17%）的化合物，从而产生多种代表不同结构类别的激活剂。荧光偏振反应条件如下：0.5 μM肽底物，150 μM βNAD+，0-10 nM SIRT1，25 mM Tris-乙酸缓冲液（pH 8），137 mM Na-Ac，2.7 mM K-Ac，1 mM Mg-Ac，0.05% Tween-20，0.1% Pluronic F127，10 mM CaCl2，5 mM DTT，0.025% BSA和0.15 mM烟酰胺。反应在 37°C 下孵育，加入烟酰胺终止反应，然后加入胰蛋白酶裂解脱乙酰化的底物。该反应在 37°C 下与 1 μM 链霉亲和素一起孵育。在激发波长 (650 nm) 和发射波长 (680 nm) 下测定荧光偏振。

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作用机制研究[1]
使用上述 SIRT1 质谱分析方法，检测了测试化合物对人 SIRT1 酶乙酰化肽底物 Km 值的影响。使用无细胞质谱分析方法，在九个化合物浓度 (100、33、11、3.7、1.2、0.41、0.14、0.046 和 0.015 μM) 下以及仅使用 DMSO 溶剂的情况下，测定了 SIRT1 酶对肽底物的 Km 值。为了测定Km值，在12种不同浓度的乙酰化肽底物（50、25、12.5、6.25、3.12、1.56、0.78、0.39、0.19、0.098、0.049和0.024 μM）下，针对每种化合物浓度以及溶剂对照，测定了线性脱乙酰化速率。将SIRT1酶、2 mM NAD+和0-50 μM乙酰化肽底物与0-100 μM化合物在25°C下孵育。分别在0、3、6、9、12、15、20和25分钟时，加入含50 mM烟酰胺的10%甲酸终止反应，并通过质谱法测定底物转化为产物的转化率。

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等温滴定量热法 (ITC) [1]
本研究使用人 SIRT1-E5c 蛋白（41 μM；如上所述）、质谱肽底物（1.0 mM）和 SRT1460（0.84 mM）储备液进行 ITC 实验。缓冲液条件为：50 mM Tris-HCl (pH 8.0)、137 mM NaCl、2.7 mM KCl、1 mM MgCl2、2 mM TCEP 和 5% 甘油。滴定实验在 26ºC 下使用 VP-ITC 进行。选择 SRT1460 进行本研究是因为它在缓冲液中可溶解至实验所需的毫摩尔浓度。

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等效线图研究[1]
采用上述SIRT1质谱分析法测定了白藜芦醇与SRT1720以及SRT1720与SRT1460组合的效应。构建了两种化合物的浓度矩阵，并用其对SIRT1酶进行测试。测定了矩阵中每种组合下乙酰化肽底物转化为去乙酰化肽产物的转化率。所得等效线图用于评估组合效应。分析中，等效线图的基础是产生相同效应水平的剂量组合的笛卡尔坐标图。如果两种化合物的效力不同，则选择一个恒定的相对效力 (R)——即达到相同倍数活性所需的化合物量（例如，白藜芦醇与 SRT1720 的 EC 值为 1.25，SRT1720 与 SRT1460 的 EC 值为 2.5）——作为等效线图分析的 X 轴和 Y 轴截距。对应于各自 EC 值的化合物浓度分别用作 X 轴和 Y 轴的截距。利用这两个截距，在两点之间绘制一条理论直线，称为加和线。将两种化合物以剂量对的形式混合，并在矩阵中以产生相同效应水平（EC 值）的方式进行对数滴定，所得实验数据绘制在等效线图上。对加和线和由两种药物剂量组合实验曲线进行统计比较，可以判断效应是否具有加和性。将位于加和线下方和上方的点进行回归分析。高于加性线的实验数据被解释为拮抗作用，低于加性线的实验数据被解释为协同作用，而落在加性线上的实验数据则被认为是加性作用。

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p53 去乙酰化测定 [1]
将人骨肉瘤细胞 (U-2 OS) 以每孔 1.5 × 10⁴ 个细胞的密度接种于 96 孔板中。24 小时后，向细胞板中加入测试化合物和对照（均溶于 100% DMSO）。为了证明该测定结果对 SIRT1 的依赖性，将重复的孔板组与测试化合物和 SIRT1 特异性小分子抑制剂 6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺共同处理。加入化合物后，向每个孔中加入阿霉素（终浓度为 1 μg/ml）以诱导 p53 的表达和乙酰化。 p53诱导后，细胞经固定，然后用含0.1% Triton X-100的PBS溶液进行透化处理。随后加入5% BSA的PBS-0.1% TWEEN 20溶液（封闭液）封闭非特异性蛋白结合。一抗，即抗p53-乙酰赖氨酸382（兔多克隆抗体）和抗β-微管蛋白（鼠单克隆抗体），分别用封闭液以1:400和1:1000的比例稀释，加入孔中，4℃孵育过夜。之后用含0.1% TWEEN 20的PBS溶液（洗涤缓冲液）洗涤孔板。二抗，即IR800CW标记的羊抗兔IgG和Alexa Fluor 680标记的羊抗鼠IgG，用封闭液稀释，加入孔中，室温孵育1小时。孔板再次用洗涤缓冲液洗涤5次。然后用Li-Cor Odyssey红外扫描仪扫描孔板。使用制造商提供的软件提取数据。Ac-Lys382-p53和β-微管蛋白的信号均使用仅与二抗孵育的孔进行背景校正。然后将每个孔的Ac-Lys382信号与其对应的β-微管蛋白信号进行标准化，以校正细胞数量的差异。最后，将这些值标准化至载体对照组，从而生成每个孔的乙酰化p53百分比值。
使用纯化的重组SIRT1酶和荧光肽底物进行SRT 1720激活SIRT1的体外酶活性测定。该测定在含有NAD⁺、肽底物和不同浓度化合物的缓冲液中进行。反应在37℃下孵育指定时间，并使用基于荧光或基于发光的读数检测脱乙酰化产物。 EC50值由浓度-效应曲线确定。为评估选择性，使用SIRT2和SIRT3酶进行类似的检测。该检测包括阳性对照（如白藜芦醇）和阴性对照（仅溶剂）。所有反应均进行三次重复，并设置相应的空白对照和标准品。

利用免疫组织化学 (IHC) 进行原位细胞凋亡检测 [2]
将载体（对照组）和 SRT1720 处理组小鼠的肿瘤切除，并保存在 10% 福尔马林溶液中。采用 IHC 染色检测 caspase-3 激活，以鉴定肿瘤中的凋亡细胞，方法如前所述 (Chauhan 等，2010)。

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体外迁移和毛细血管样管结构形成实验 [2]
采用 Transwell 小室迁移实验检测细胞迁移，方法如前所述 (Podar 等，2001)。采用 Matrigel 毛细血管样管结构形成实验评估体外血管生成 (Chauhan 等，2010)。内皮细胞管形成实验中，人血管内皮细胞 (HUVEC) 购自 Clonetics 公司，并在含 5% FBS 的内皮细胞生长培养基-2 (EGM2 MV SingleQuots) 中培养。传代三次后，采用台盼蓝排除法检测 HUVEC 细胞活力，SRT1720 处理后细胞死亡率低于 5%。

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细胞活力和凋亡检测[2]
采用 MTT 比色法检测细胞活力，具体方法见前期文献 (Hideshima et al, 2000)。凋亡检测采用 Annexin V-FITC/碘化丙啶 (PI) 凋亡检测试剂盒，按照制造商说明书进行操作，并在 FACS Calibur 流式细胞仪上进行分析。

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蛋白质印迹和蛋白质定量[2]
采用针对 caspase-3、caspase-7、caspase-8、caspase-9、聚（ADP）核糖聚合酶（PARP）、Ace-Lys 382 p53、磷酸化共济失调毛细血管扩张突变蛋白（pATM）、磷酸化检查点激酶 2（pCHK2）、磷酸化 IκB Ser32/36 和 GAPDH 的抗体进行免疫印迹分析。然后通过增强化学发光法显色。使用 AlphaImager EC 凝胶成像系统获取蛋白条带的密度图，并使用斑点密度分析工具分析条带。
体外细胞实验通常使用 HepG2 肝细胞、C2C12 肌管细胞或 3T3-L1 脂肪细胞等细胞系来评估 SIRT1 的激活及其下游代谢效应。细胞用浓度为 0.1 至 10 μM 的 SRT 1720 处理 24-72 小时。使用特异性抗体通过蛋白质印迹法检测已知 SIRT1 底物（例如 PGC-1α、FOXO1、p53）的乙酰化状态来测定 SIRT1 活性。通过测量耗氧率 (OCR) 和 ATP 生成量来评估线粒体功能。通过 qRT-PCR 检测 SIRT1 靶基因的表达。细胞活力采用 MTT 或 CCK-8 法进行监测。细胞凋亡通过流式细胞术或 caspase 活性检测进行评估。

溶于 20% PEG400/0.5% Tween80/79.5% 去离子水中；200 mg/kg/天；口服给药

SRT1720 的药代动力学特征（图 3a）适用于小鼠（生物利用度 = 50%，末端半衰期约 5 小时，曲线下面积 (AUC) = 7,892 ng h−1 ml−1）和大鼠（生物利用度 = 25%，末端半衰期约 8.4 小时，AUC = 3,714 ng h−1 ml−1）的体内评价。SRT501 是白藜芦醇的修饰版本，具有更高的生物利用度（生物利用度为 11%，末端半衰期约 1 小时，AUC 为 10,524 ng h−1 ml−1），并且已在遗传性肥胖小鼠 (Lepob/ob) 和饮食诱导肥胖 (DIO) 小鼠中进行了研究。[1]
SRT 1720 具有良好的口服生物利用度和药代动力学特性。口服后，该化合物能迅速吸收并分布至包括肝脏、肌肉和脂肪组织在内的多种组织。该化合物的药代动力学呈剂量比例关系，其末端半衰期适合每日一次给药。SRT 1720 主要在肝脏中通过细胞色素 P450 酶代谢，主要代谢产物经胆汁和尿液排泄。该化合物在血浆中具有中等程度的蛋白结合率。啮齿动物药代动力学研究表明，SRT 1720 可达到足够的组织浓度以激活靶器官中的 SIRT1。该化合物良好的口服生物利用度和药代动力学特征支持其用于体内疗效研究。

SRT 1720 在临床前研究中通常耐受性良好，在治疗剂量下未观察到显著毒性。在啮齿动物研究中，该化合物显示出良好的安全性，未观察到主要器官毒性或血液学异常。未观察到不良反应剂量 (NOAEL) 是在比有效剂量高数倍的剂量下确定的。在标准检测中未报告遗传毒性或致癌性。然而，与所有研究用化学品一样，在处理 SRT 1720 时应采取适当的安全预防措施。该化合物应储存在 -20°C 并避光。安全数据表建议使用个人防护装备，包括手套和护目镜。该化合物仅供研究使用，不得用于人类或兽医用途。

[1]. Small molecule activators of SIRT1 as therapeutics for the treatment of type 2 diabetes. Nature. 2007 Nov 29;450(7170):712-6.
[2]. Preclinical evaluation of a novel SIRT1 modulator SRT1720 in multiple myeloma cells. Br J Haematol. 2011 Dec;155(5):588-98.

[3]. Are sirtuins viable targets for improving healthspan and lifespan?,Nat Rev Drug Discov. 2012 Jun 1;11(6):443-61.

[4]. SIRT1 protects against emphysema via FOXO3-mediated reduction of premature senescence in mice.,J Clin Invest. 2012 Jun 1;122(6):2032-45.

[5]. Activation of SIRT1 Attenuates Klotho Deficiency-Induced Arterial Stiffness and Hypertension by Enhancing AMP-Activated Protein Kinase Activity. Hypertension. 2016 Nov;68(5):1191-1199.

[6]. SRT1720 induces lysosomal-dependent cell death of breast cancer cells. Mol Cancer Ther. 2015 Jan;14(1):183-92.

[7]. Protective effects of SRT1720 via the HNF1α/FXR signalling pathway and anti-inflammatory mechanisms in mice with estrogen-induced cholestatic liver injury. Toxicol Lett. 2016 Dec 15;264:1-11.

热量限制可以延长寿命，并产生有利于治疗2型糖尿病等年龄相关疾病的代谢特征。SIRT1是一种NAD+依赖性脱乙酰酶，是热量限制下游通路的主要调节因子，这些通路在维持葡萄糖稳态和胰岛素敏感性方面发挥着有益作用。白藜芦醇是一种多酚类SIRT1激活剂，它能模拟热量限制在低等生物和高脂饮食喂养的小鼠中的抗衰老作用，改善胰岛素抵抗，增加线粒体含量，并延长寿命。本文描述了结构上独立于白藜芦醇但活性高1000倍的小分子SIRT1激活剂的鉴定和表征。这些化合物与SIRT1酶-肽底物复合物催化结构域N端的变构位点结合，并降低乙酰化底物的米氏常数。在饮食诱导的肥胖小鼠和遗传性肥胖小鼠中，这些化合物改善了胰岛素敏感性，降低了血浆葡萄糖水平，并增强了线粒体功能。在Zucker fa/fa大鼠中，高胰岛素白血病钳夹试验表明，SIRT1激活剂改善了全身葡萄糖稳态，并提高了脂肪组织、骨骼肌和肝脏的胰岛素敏感性。因此，SIRT1激活是一种治疗2型糖尿病等年龄相关疾病的有前景的新方法。[1] SIRT1属于沉默信息调节因子2 (Sir2) 蛋白家族，是一种NAD(+)依赖性III类组蛋白去乙酰化酶。本研究探讨了一种新型口服药物SRT11靶向药物SRT1720的抗多发性骨髓瘤(MM)活性。 SRT1720 处理多发性骨髓瘤 (MM) 细胞可抑制对常规疗法和硼替佐米耐药的 MM 细胞的生长并诱导其凋亡，且对正常细胞的活力无显著影响。机制研究表明，SRT1720 的抗 MM 活性与以下机制相关：(i) 激活 caspase-8、caspase-9、caspase-3 和聚（ADP）核糖聚合酶；(ii) 增加活性氧；(iii) 诱导磷酸化共济失调毛细血管扩张突变蛋白/检查点激酶 2 (ATM/CK2) 信号通路；(iv) 减少血管内皮生长因子 (VEGF) 诱导的 MM 细胞迁移和相关血管生成；以及 (v) 抑制核因子-κB (NF-κB)。阻断 ATM 可减弱 SRT1720 诱导的 MM 细胞死亡。在动物肿瘤模型中，SRT1720抑制了多发性骨髓瘤（MM）肿瘤的生长。此外，SRT1720增强了硼替佐米或地塞米松的细胞毒活性。我们的临床前研究为靶向SIRT1治疗多发性骨髓瘤（MM）的新疗法提供了理论基础。[2] 人类寿命的延长反映了现代医学的成功，但罹患多种疾病的风险也随着年龄的增长呈指数级增长。已知热量限制可以延缓衰老、减缓功能衰退并延缓大多数疾病的发生。研究表明，sirtuins（SIRT1-SIRT7）是衰老过程中热量限制关键作用的介质。两种不相关的分子——白藜芦醇和SRT1720——已被证明在特定条件下可以增强SIRT1活性。它们是哺乳动物对抗代谢应激的优秀保护剂，使SIRT1成为一个潜在且有吸引力的治疗靶点。本综述涵盖了sirtuins作为新型药理靶点的现状和争议，重点关注SIRT1。[3]慢性阻塞性肺疾病/肺气肿（COPD/肺气肿）的特征是肺部慢性炎症和过早衰老。抗衰老蛋白sirtuin 1 (SIRT1)是一种NAD+依赖性蛋白/组蛋白去乙酰化酶，在COPD患者肺部表达降低。然而，肺部过早衰老的分子机制，以及SIRT1是否能够对抗与细胞衰老和肺气肿相关的各种病理生理变化，仍然未知。在本研究中，我们发现COPD患者肺部细胞衰老增加。 SIRT1的激活，无论是通过基因过表达还是选择性药理激活剂SRT1720，都能减轻应激诱导的细胞过早衰老，并保护小鼠免受香烟烟雾和弹性蛋白酶诱导的肺气肿。在气道上皮细胞（而非髓系细胞）中敲除SIRT1会加剧肺泡扩张、损害肺功能并降低运动耐量。这些效应归因于SIRT1能够使FOXO3转录因子去乙酰化，因为Foxo3缺陷会减弱SRT1720对细胞衰老和肺气肿改变的保护作用。使用NF-κB/IKK2抑制剂抑制肺部炎症并不能改善肺气肿。因此，SIRT1通过FOXO3介导的细胞衰老减少来对抗肺气肿，而与炎症无关。激活SIRT1可能是治疗慢性阻塞性肺疾病/肺气肿的一种有前景的策略。[4] SIRT1是哺乳动物中最保守的NAD+依赖性蛋白脱乙酰酶，属于沉默信息调节因子2 (Sir2) 蛋白家族（也称为Sirtuins）。在肝脏中，肝脏SIRT1通过调节法尼醇X受体 (FXR) 的表达来调控胆汁酸代谢。FXR是参与胆汁酸代谢调控的最重要的核受体之一。SIRT1在多个层面上调控FXR的表达，包括直接对转录因子进行脱乙酰化以及通过肝细胞核因子1α (HNF1α) 进行转录调控。因此，肝脏SIRT1是HNF1α/FXR信号通路和肝脏胆汁酸代谢的重要调节因子。然而，SIRT1是否是治疗胆汁淤积的合适靶点尚不清楚。本研究探讨了SIRT1特异性激活剂SRT1720对17α-炔雌醇（EE）诱导的小鼠胆汁淤积的保护作用。结果表明，SRT1720显著抑制了EE诱导的血清总胆汁酸（TBA）、总胆红素（TBIL）、γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT）和碱性磷酸酶（ALP）水平的变化。苏木精-伊红（H&E）染色结果显示，SRT1720还减轻了EE诱导的肝脏病理损伤。SRT1720通过HNF1α/FXR信号通路发挥保护作用，上调肝脏外排转运蛋白（Bsep和Mrp2）和肝脏摄取转运蛋白（Ntcp和Oatp1b2）的表达，从而减轻EE诱导的肝损伤。此外，SRT1720显著抑制了EE诱导的TNF-α和IL-6水平。这些结果表明，SRT1720对EE诱导的小鼠胆汁淤积性肝损伤具有剂量依赖性的保护作用，且该作用机制与HNF1α/FXR信号通路的激活和抗炎机制相关。[5]
SRT1720是研究界研究最广泛的SIRT1激活剂之一，并在众多高影响力期刊的论文中被引用。该化合物是作为一系列合成sirtuin激活化合物（STACs）的一部分开发的，这些化合物模拟了热量限制和白藜芦醇的作用。SRT1720在阐明SIRT1在代谢调节、衰老和疾病发病机制中的作用方面发挥了重要作用。尽管该化合物已显示出令人鼓舞的临床前结果，但尚未获准用于临床。同类其他SIRT1激活剂已在代谢和衰老相关疾病的临床试验中进行评估。SRT 1720仍然是研究SIRT1生物学和开发靶向sirtuin通路的新型治疗策略的重要研究工具。

C25H24CLN7OS

542.48

541.121

2468639-77-0

SRT 1720;925434-55-5;SRT 1720 monohydrochloride;2060259-60-9; 2468639-77-0 (2HCl); 1001645-58-4 (x HCl)

139026900

Brown to orange solid powder

116

4

7

5

36

707

0

C1CN(CCN1)CC2=CSC3=NC(=CN23)C4=CC=CC=C4NC(=O)C5=NC6=CC=CC=C6N=C5.Cl.Cl

YBWQTKUVUFMWOX-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C25H23N7OS.2ClH/c33-24(22-13-27-20-7-3-4-8-21(20)28-22)29-19-6-2-1-5-18(19)23-15-32-17(16-34-25(32)30-23)14-31-11-9-26-10-12-31;;/h1-8,13,15-16,26H,9-12,14H2,(H,29,33);2*1H

N-[2-[3-(piperazin-1-ylmethyl)imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl]phenyl]quinoxaline-2-carboxamide;dihydrochloride

SRT 1720 dihydrochloride; SRT 1720 (dihydrochloride); 2468639-77-0; HY-15145A; AKOS037515640; DA-78016; MS-29982; N-[2-[3-(piperazin-1-ylmethyl)imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl]phenyl]quinoxaline-2-carboxamide;dihydrochloride;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

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DMSO : 85 mg/mL (156.69 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。