TAK-285

别名: TAK 285; TAK-285; TAK285 N-[2-[4-[[3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨基]-5H-吡咯并[3,2-D]嘧啶-5-基]乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺

目录号: V0555 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

目前武田公司正在研究的TAK-285（TAK285）是一种具有潜在抗肿瘤活性的HER2/EGFR（HER1）双重抑制剂。

TAK-285 CAS号: 871026-44-7
产品类别: EGFR

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

规格	价格	库存	数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

纯度/质量控制文件

批次：

纯度: ≥98%

COA

MSDS

产品说明书

产品描述
生物活性&实验参考方法
化学信息
溶解度数据
计算器
临床试验信息
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产品描述

TAK-285（TAK285）目前由武田公司研究，是一种具有潜在抗肿瘤活性的HER2/EGFR（HER1）双重抑制剂。它抑制 HER2/1，IC50 分别为 17 nM 和 23 nM。它对 HER1/2 的选择性是 HER4 的 10 倍以上，对 MEK1/5、Aurora B、Lck、c-Met、CSK 等的效力较差。

生物活性&实验参考方法

靶点	HER2 (IC50 = 17 nM); EGFR/HER1 (IC50 = 23 nM); HER4 (IC50 = 260 nM); MEK1 (IC50 = 1.1 μM); Aurora B (IC50 = 1.7 μM)
体外研究 (In Vitro)	体外活性：在测试的 34 种激酶中，TAK-285 仅显着抑制 HER4，IC50 为 260 nM，轻微抑制 MEK1、MEK5、c-Met、Aurora B、Lck、CSK 和 Lyn B，IC50 分别为 1.1 μM、5.7分别为 μM、4.2 μM、1.7 μM、2.4 μM、4.7 μM 和 5.2 μM，并且对其他激酶没有活性，IC50 > 10 μM。 TAK-285 对 BT-474 细胞（HER2 过表达的人乳腺癌细胞系）具有显着的生长抑制活性，GI50 为 17 NM。与 HER2 的有效抑制剂 SYR127063 相比，TAK-285 对 HER2 和 EGFR 显示出相似的体外效力。与野生型蛋白的完整胞质结构域相比，用于 HER2-KD 和 EGFR-KD 结构测定的突变和缩短的边界不会显着改变 TAK-285 的抑制活性 (IC50)。 TAK-285 与 EGFR 的非活性构象结合，并在活性位点显示出与拉帕替尼相似的结合模式。激酶测定：使用杆状病毒表达系统将人 HER2 的胞质结构域（氨基酸 676-1255）和人 EGFR 的胞质结构域（氨基酸 669-1210）表达为 N 端肽 (DYKDDDD) 标记蛋白。表达的 HER2 激酶和 EGFR 激酶通过抗 FLAG M2 亲和凝胶纯化。 EGFR 和 HER2 激酶测定使用放射性标记的 [γ-32P]ATP 在 96 孔板中进行。激酶反应在 50 mM Tris-HCl (pH 7.5)、5 mM MnCl2、0.01% Tween 20 和 2 mM DTT（每次反应含 0.9 uCi [γ-32P]ATP）、50 μM ATP、5 ug/mL 中进行聚 (Glu)-Tyr (4:1) 和每个纯化的细胞质结构域 (0.25 μg/mL EGFR 或 HER2)，总体积为 50 μL。为了测量酶抑制的 IC50 值，在室温下反应之前，将增加浓度的 TAK-285 与酶一起孵育 5 分钟。通过添加 ATP 来启动激酶反应。室温下 10 分钟后，添加 10%（最终浓度）三氯乙酸终止反应。将 γ-32P 磷酸化蛋白质在带有细胞收集器的收集板中过滤，并用 3% 磷酸洗去 [γ-32P]ATP。将板干燥，然后添加 25 μL MicroScint0。放射性通过 TopCount 闪烁计数器进行计数。 IC50值通过抑制百分比的非线性回归分析来计算。细胞测定：用不同浓度的TAK-285连续处理细胞5天。使用颗粒分析仪对活细胞数量进行计数。
体内研究 (In Vivo)	在剂量为 50 mg/kg 时，TAK-285 的口服生物利用度在大鼠中为 97.7%，在小鼠中为 72.2%。在 HER2 过表达 BT-474 肿瘤异种移植小鼠模型中，每日两次口服 TAK-285 100 mg/kg，持续 14 天，显示出显着的抗肿瘤功效，肿瘤/对照 (T/C) 比率为 29%，且不影响体重。与 BT-474 模型类似，TAK-285 对小鼠体内 4-1ST（HER2 过表达人胃癌肿瘤）异种移植物表现出剂量依赖性肿瘤生长抑制作用，在 50 mg 剂量下，T/C 分别为 44% 和 11% /kg 和 100 mg/kg，分别每天两次，小鼠体重没有明显下降。此外，在 6.25 mg/kg 和 12.5 mg/kg 剂量下，TAK-285 治疗可诱导大鼠 4-1ST 肿瘤的剂量依赖性生长抑制，T/C 分别为 38% 和 14%，特别值得注意的是，肿瘤消退剂量为 25 mg/kg 和 50 mg/kg 时，T/C 分别为 -12% 和 -16%。口服 TAK-285 后，大鼠脑中存在大量具有药理学活性、未结合形式的 TAK-285（约其游离血浆水平的 20%），表明 TAK-285 在治疗中具有潜力中枢神经系统恶性肿瘤/转移瘤。
酶活实验	人 HER2（氨基酸 676-1255）和人 EGFR（氨基酸 669-1210）的胞质结构域通过杆状病毒表达系统表达为 N 端肽 (DYKDDDD) 标记蛋白。 Anti-FLAG M2 亲和凝胶用于分离表达的 EGFR 和 HER2 激酶。放射性标记的 [γ-³²P]ATP 用于 96 孔板中的 EGFR 和 HER2 激酶测定。每个纯化的细胞质结构域（0.25 μg/mL EGFR 或 HER2），总体积为 50 μL、50 μM ATP、5 ug/mL 聚（Glu）-Tyr (4:1) 和 0.9 uCi [γ-32P]ATP 添加到 50 μL Tris-HCl (pH 7.5)、0.01% Tween 20 和 2 mM DTT 中。在测量反应以确定酶抑制的 IC50 值之前，将酶与浓度逐渐增加的 TAK-285 在室温下孵育 5 分钟。添加 ATP 以启动激酶反应。室温下 10 分钟后，通过添加 10%（最终浓度）三氯乙酸来终止反应。使用细胞收集器过滤收集板中的 γ-³²P 磷酸化蛋白后，使用 3% 磷酸去除任何残留的 [γ-³²P]ATP 。干燥后将 MicroScint0 (25 μL) 添加到板中。 TopCount 闪烁计数器测量放射性。抑制百分比的非线性回归分析用于计算IC50值。
细胞实验	连续用不同浓度的 TAK-285 处理细胞五天。颗粒分析仪用于计算活细胞的数量。
动物实验	Female BALB/c nu/nu mice bearing BT-474 or 4-1ST xenografts, and female nude rats (F344/N Jcl-rnu) bearing 4-1ST xenografts ~100 mg/kg/day Orally twice daily
参考文献	[1]. J Med Chem . 2011 Dec 8;54(23):8030-50. [2]. J Biol Chem . 2011 May 27;286(21):18756-65. [3]. Brain Res Bull . 2012 Mar 10;87(4-5):413-9.
其他信息	EGFR/HER2 Kinase Inhibitor TAK-285 is an orally bioavailable, small molecule and dual kinase inhibitor of human epidermal growth factor receptors 1 (EGFR/ErbB1) and 2 (HER2/ErbB2), with potential antineoplastic activity. EGFR/HER2 kinase inhibitor TAK-285 binds to and inhibits EGFR and HER2, which may result in the inhibition of tumor growth and angiogenesis, and tumor regression in EGFR/HER2-expressing tumors. This agent may be active against EGFR/HER2-expressing tumor cells that are resistant to trastuzumab. EGFR and HER2, receptor tyrosine kinases overexpressed in a variety of tumor cell types, play major roles in tumor cell proliferation and tumor vascularization. In addition, TAK-285 appears to pass the blood brain barrier (BBB) and does not appear to be a substrate for efflux pumps.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C26H25CLF3N5O3

分子量

547.96

精确质量

547.159

元素分析

C, 56.99; H, 4.60; Cl, 6.47; F, 10.40; N, 12.78; O, 8.76

CAS号

871026-44-7

相关CAS号

871026-44-7

PubChem CID

11620908

外观&性状

White to off-white solid powder

密度

1.4±0.1 g/cm3

沸点

705.5±60.0 °C at 760 mmHg

熔点

167-169℃

闪点

380.4±32.9 °C

蒸汽压

0.0±2.4 mmHg at 25°C

折射率

1.608

LogP

3.56

tPSA

104.79

氢键供体(HBD)数目

氢键受体(HBA)数目

可旋转键数目(RBC)

重原子数目

分子复杂度/Complexity

792

定义原子立体中心数目

SMILES

O=C(CC(C)(C)O)NCCN1C2C(=NC=NC=2NC2C=C(Cl)C(OC3C=C(C(F)(F)F)C=CC=3)=CC=2)C=C1

InChi Key

ZYQXEVJIFYIBHZ-UHFFFAOYSA-N

InChi Code

InChI=1S/C26H25ClF3N5O3/c1-25(2,37)14-22(36)31-9-11-35-10-8-20-23(35)24(33-15-32-20)34-17-6-7-21(19(27)13-17)38-18-5-3-4-16(12-18)26(28,29)30/h3-8,10,12-13,15,37H,9,11,14H2,1-2H3,(H,31,36)(H,32,33,34)

化学名

N-[2-[4-[3-chloro-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]anilino]pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]-3-hydroxy-3-methylbutanamide

别名

TAK 285; TAK-285; TAK285

HS Tariff Code

2934.99.9001

存储方式

Powder -20°C 3 years

4°C 2 years

In solvent -80°C 6 months

-20°C 1 month

运输条件

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO: ~110 mg/mL (~200.7 mM)

Water: <1 mg/mL

Ethanol: ~54 mg/mL (~98.5 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.56 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.56 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.56 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.8250 mL	9.1248 mL	18.2495 mL
	5 mM	0.3650 mL	1.8250 mL	3.6499 mL
	10 mM	0.1825 mL	0.9125 mL	1.8250 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT00535522	Completed	Drug: TAK-285 Dose Escalation Cohorts Drug: TAK-285 Recommended Phase 2 Dosing Cohort	Cancer	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	August 2007	Phase 1

生物数据图片

Overall structure of HER2·SYR127063 and EGFR·TAK-285.J Biol Chem.2011 May 27;286(21):18756-65.
Origins of α-helix C conformational flexibility in HER2.J Biol Chem.2011 May 27;286(21):18756-65.
HER2 and EGFR mechanism of inhibition.J Biol Chem.2011 May 27;286(21):18756-65.