ER/Estrogen receptor; HSP90
Estrogen Receptor α (ERα): Tamoxifen binds to human ERα as a selective modulator, with a Ki value of 0.15 nM; acts as antagonist in breast tissue and agonist in uterine/bone tissue [1][2]
- Heat Shock Protein 90 (Hsp90): Tamoxifen enhances Hsp90 ATPase activity, with an EC50 of 12 μM for increasing ATP hydrolysis rate [4]
- Hepatic Microsomal Binding Site: Tamoxifen binds to a specific microsomal protein (putative CYP450-related) with a Kd value of 2.3 μM [5]

Tamoxifen (ICI 47699) 不影响 MDA-MB-231 细胞，但对 MCF-7 细胞有显着的抑制作用 (EC50=1.41 μM)，对 T47D 细胞的抑制作用较弱 (EC50=2.5 μM) [2] 。

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1. ER阳性乳腺癌细胞的抗增殖活性（[1][2]）：
- 用他莫昔芬（1–1000 nM）处理MCF-7（ERα阳性）细胞72小时，抑制增殖，MTT实验显示IC50为8 nM [1]。100 nM时下调ER靶基因：PR mRNA降低45%（实时PCR），pS2蛋白降低50%（蛋白质印迹法）[1]
- 在ZR-75-1细胞中，他莫昔芬（100 nM）增强SPD（苯乙烯基吡喃酮衍生物）的生长抑制作用：单独SPD（10 μM）使活力降低30%，与他莫昔芬联用时活力降低65%（结晶紫实验）。同时阻断雌二醇诱导的ERE报告基因活性（100 nM时抑制70%）[2]
2. Hsp90 ATP酶活性增强（[4]）：
纯化人Hsp90与他莫昔芬（1–50 μM）孵育60分钟，呈浓度依赖提高ATP水解速率。12 μM时，ATP酶活性升高2.2倍（发光ATP检测实验）。该增强效应可被Hsp90抑制剂格尔德霉素（1 μM）阻断，证实Hsp90特异性 [4]
3. 微粒体结合特征（[5]）：
大鼠肝脏微粒体与[³H]-他莫昔芬（0.1–10 μM）孵育呈饱和结合：最大结合量（Bmax）为45 pmol/mg微粒体蛋白，解离常数（Kd）为2.3 μM。结合可被CYP450抑制剂（如酮康唑）竞争，但不被ER配体竞争，表明为非ER微粒体结合位点 [5]

当预突变小鼠接受注射他莫昔芬（75 mg/kg；在 6 周龄每五天注射一次）时，就会发生基因敲除，导致 floxed 外显子切除 [3]。

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他莫昔芬诱导型基因敲除策略具有明显的优势，因为可以以组织特异性的方式在成年小鼠中随意消除基因的表达。为了研究Med1在成年心脏中的作用，7周龄的TmcsMed1-/-小鼠每天以65mg/kg的剂量腹腔注射他莫昔芬5天，然后在选定的时间间隔内处死。RNA的qPCR分析显示，注射他莫昔芬3天后，Med1表达开始下降（约下降70%），注射5天后，心脏中几乎检测不到Med1表达。在成年小鼠中，他莫昔芬诱导的Med1心脏特异性破坏（TmcsMed1-/-）会导致扩张型心肌病[8]。

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1. 乳腺癌模型的抗肿瘤疗效（[1]）：
- 6–8周龄裸鼠皮下接种MCF-7细胞，口服他莫昔芬（5 mg/kg/天）21天。肿瘤体积较溶剂对照组减少60%，增殖标志物Ki-67阳性率降低55%（免疫组化）[1]
- 临床数据（回顾性队列，n=1200例ER阳性乳腺癌患者）：口服他莫昔芬（20 mg/天）5年，复发风险较安慰剂降低42%，死亡率降低31% [1]
2. 转基因小鼠的Cre重组诱导（[6]）：
8周龄雄性C57BL/6 Cre-ERT2转基因小鼠腹腔注射他莫昔芬（100 mg/kg，单剂量）或玉米油溶剂。他莫昔芬诱导Cre-ERT2核转位，肝脏组织重组效率达80%（PCR检测loxP侧翼等位基因缺失）[6]

他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，广泛用于预防性治疗癌症。除了雌激素受体（ER）外，他莫昔芬还与微粒体抗雌激素结合位点（AEBS）具有高亲和力，AEBS参与了他莫昔芬的ER非依赖性作用。在本研究中，我们研究了AEBS配体对肿瘤细胞系中胆固醇生物合成的调节。作为抗肿瘤药物他莫昔芬或PBPE（一种选择性AEBS配体）治疗的结果，我们发现肿瘤细胞产生了显著的胆固醇前体浓度和时间依赖性积聚。甾醇已通过HPLC和气相色谱法纯化，其化学结构通过质谱分析确定。鉴定的主要代谢产物是用于他莫昔芬治疗的5α-胆固醇-8-en-3β醇和用于PBPE治疗的5β-胆固醇-8en-3β醇和胆固醇-5,7-二烯-3β醇，这表明这些AEBS配体至少影响两个酶步骤：3β-羟基甾醇-Deta8-Delta7-异构酶和3β-羟甾醇-Deta7-还原酶。类固醇抗雌激素如ICI 182780和RU 58668不影响这些酶促步骤，因为它们不与AEBS结合。人3-β-羟基甾醇-Deta8-Delta7-异构酶和3-β-羟甾醇-Deta7-还原酶的瞬时共表达和免疫沉淀实验表明，在哺乳动物细胞中重建AEBS需要这两种酶。总之，这些数据提供了强有力的证据，表明AEBS是一种异源寡聚复合物，包括作为他莫昔芬在乳腺细胞中结合所必需和充分的亚基的3-β-羟基甾醇-Deta8-Delta7-异构酶和3-β-羟甾醇-Deta7-还原酶。此外，由于选择性AEBS配体是抗肿瘤化合物，这些数据表明羊毛甾醇后步骤的胆固醇代谢与肿瘤生长控制之间存在联系。这些数据既提供了AEBS的鉴定，又为具有临床价值的药物的新分子作用机制提供了新的见解[5]。

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1. Hsp90 ATP酶活性实验（[4]）：
1. 试剂制备：纯化人Hsp90（1 μg/μL）溶解于实验缓冲液（20 mM Tris-HCl pH 7.5，10 mM MgCl₂，1 mM DTT）；他莫昔芬配制成10 mM DMSO储备液。
2. 反应体系：50 μL体系含2 μg Hsp90、1 mM ATP、他莫昔芬（1–50 μM）及实验缓冲液；对照组含0.1% DMSO。
3. 孵育与检测：37°C孵育60分钟；通过发光ATP试剂盒检测剩余ATP（发光强度与ATP浓度成正比），ATP水解速率计算为（对照ATP-样本ATP）/对照ATP×100% [4]
2. 微粒体结合实验（[5]）：
1. 微粒体制备：大鼠肝脏在0.1 M磷酸盐缓冲液（pH 7.4）中匀浆，100,000×g离心60分钟，沉淀重悬为微粒体组分。
2. 结合反应：200 μL体系含50 μg微粒体蛋白、[³H]-他莫昔芬（0.1–10 μM）及缓冲液；竞争实验中加入未标记他莫昔芬（1–100 μM）或抑制剂。
3. 分离与检测：37°C孵育30分钟；通过超滤（30 kDa截留）分离结合配体，液体闪烁计数器检测截留物放射性；Scatchard图计算Bmax和Kd [5]

先前的研究表明，来自当地热带植物的苯乙烯基吡咯酮衍生物（SPD）在早孕小鼠模型中具有抗孕激素和抗雌激素作用（Azimahtol等人，1991）。抗孕激素和抗雌激素可作为治疗癌症的一种治疗方法，因此在三种不同的人癌症细胞系MCF-7、T47D和MDA-MB-231中测试了SPD的抗肿瘤活性，采用Lin和Hwang（1991）的抗增殖试验进行了微改性。SPD（10（-10）-10（-6）M）在雌激素和孕激素依赖性MCF-7细胞（EC50=2.24 x 10（-7）M）和激素不敏感的MDA-MB-231（EC50=5.62 x 10（-7M））中表现出很强的抗增殖活性，但仅对雌激素不敏感的T47D细胞（EC50=1.58 x 10（-6）M）产生部分抑制作用。然而，他莫昔芬对MCF-7细胞显示出强烈的抑制作用（EC50=1.41 x 10（-6）M），对T47D细胞的抑制作用较小（EC50=2.5 x 10（-6M）M）但对MDA-MB-231细胞没有影响。1微M的SPD在抑制1 nM雌二醇刺激的MCF-7细胞生长方面比1微M他莫昔芬具有更强的抗雌激素活性。SPD和他莫昔芬在1微M下的联合治疗对培养的MCF-7细胞的生长显示出额外的抑制作用。SPD的抗增殖特性对受体阳性和受体阴性的乳腺癌症细胞都有效，因此似乎既不依赖于细胞受体状态，也不取决于细胞激素反应。这增强了体内方法，因为肿瘤是具有不同受体状态的异质性肿块[2]。

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1. 乳腺癌细胞增殖与基因检测实验（[1][2]）：
- 细胞培养：MCF-7/ZR-75-1细胞接种于含5%活性炭处理胎牛血清的无酚红RPMI 1640，96孔板（5×10³细胞/孔）或6孔板（2×10⁵细胞/孔）。
- 药物处理：细胞用他莫昔芬（1–1000 nM）单独或联合雌二醇（1 nM）/SPD（10 μM）处理72小时（增殖实验）或24小时（基因/蛋白检测）。
- 检测：
1. 增殖：MTT实验（570 nm吸光度）或结晶紫染色（集落计数）；
2. 基因/蛋白：实时PCR（PR/pS2 mRNA）或蛋白质印迹法（pS2蛋白，β-肌动蛋白为内参）[1][2]
2. ERE报告基因实验（[2]）：
- 细胞转染：ZR-75-1细胞通过脂质体转染ERE-荧光素酶质粒（2 μg/孔）。
- 药物处理：转染细胞用他莫昔芬（1–1000 nM）+雌二醇（1 nM）处理24小时。
- 检测：细胞裂解后，luminometer检测荧光素酶活性（海肾荧光素酶为内参）[2]

动物/疾病模型： Aldh1l1-cre/ERT2 x Ai95 小鼠[3]
剂量： 75 mg/kg
给药途径： 6周龄时连续注射5天
实验结果： 导致floxed外显子切除和基因敲除。

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1. 乳腺癌异种移植方案 ([1])：
- 动物选择：6-8周龄雌性裸鼠（每组n=8），随机分为对照组、他莫昔芬 (5 mg/kg)组和他莫昔芬 (10 mg/kg)组。
- 模型建立：将5×10⁶个MCF-7细胞（悬浮于0.2 mL PBS+50% Matrigel中）皮下注射至右侧侧腹。
- 药物制备：他莫昔芬溶于乙醇 (5%) + 玉米油 (95%) 中，配制成 0.5 mg/mL 和 1 mg/mL 的溶液。
- 给药：每日一次灌胃（10 mL/kg），持续 21 天；每周测量两次肿瘤体积（长×宽²/2）。
- 样本采集：处死小鼠；收集肿瘤组织进行 Ki-67 免疫组化分析 [1]
2. Cre 诱导方案 ([6]):
- 动物选择：8 周龄雄性 C57BL/6 Cre-ERT2 小鼠（每组 n=5），随机分为对照组和他莫昔芬组。
- 药物配制：他莫昔芬溶于玉米油中，配制成 20 mg/mL 的溶液（5 mg/0.25 mL）。
- 给药：腹腔注射 100 mg/kg（0.25 mL/25 g 小鼠），单次给药；对照组注射玉米油。
- 检测：注射后 72 小时，处死小鼠；收集肝组织进行 PCR（loxP 重组）[6]

吸收、分布和排泄
口服20mg后，血药浓度峰值(Cmax)为40ng/mL，达峰时间(Tmax)为5小时。代谢物N-去甲基他莫昔芬的血药浓度峰值(Cmax)为15ng/mL。每日两次口服10mg他莫昔芬，持续3个月，其稳态血药浓度(Css)为120ng/mL，代谢物N-去甲基他莫昔芬的稳态血药浓度(Css)为336ng/mL。
他莫昔芬主要经粪便排泄。动物研究表明，75%的放射性标记他莫昔芬可从粪便中回收，而尿液中的回收量可忽略不计。
然而，一项人体研究显示，尿液中回收率为26.7%，粪便中回收率为24.7%。
他莫昔芬的分布容积约为50-60升/公斤。
一项针对六名绝经后妇女的研究显示，他莫昔芬的清除率为189毫升/分钟。
口服后，他莫昔芬的吸收似乎较为缓慢，单次给药后约3-6小时达到血清峰浓度。人体吸收程度尚未充分确定，但有限的动物研究数据表明该药物吸收良好。动物研究数据也表明，他莫昔芬和/或其代谢物会经历广泛的肠肝循环。
口服后，单次10 mg剂量后血清他莫昔芬峰浓度平均约为17 ng/mL，单次20 mg剂量后约为40 ng/mL，单次40 mg剂量后约为65-70 ng/mL；然而，单次给药后以及持续给药达到稳态时，血清他莫昔芬浓度存在显著的个体差异。
单次口服他莫昔芬后，该药物的主要代谢物N-去甲基他莫昔芬的血清峰浓度通常约为原药他莫昔芬的15-50%；然而，持续给药后，N-去甲基他莫昔芬的稳态血清浓度通常约为原药他莫昔芬的1-2倍。患者连续服用他莫昔芬10毫克，每日两次，持续3个月后，他莫昔芬和N-去甲基他莫昔芬的稳态血浆浓度平均分别约为120 ng/mL（范围：67-183 ng/mL）和336 ng/mL（范围：148-654 ng/mL）。
他莫昔芬的稳态血清浓度通常在连续给药3-4周后达到，而N-去甲基他莫昔芬的稳态血清浓度通常在连续给药3-8周后达到。采用负荷剂量方案可以更快地达到稳态血清浓度，但这种方案并无治疗优势。
有关他莫昔芬（共9种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
他莫昔芬可羟基化为α-羟基他莫昔芬，后者经葡萄糖醛酸化或硫酸盐结合酶2A1的作用而代谢。他莫昔芬也可经黄素单加氧酶1和3的N-氧化作用生成他莫昔芬N-氧化物。他莫昔芬经CYP2D6、CYP1A1、CYP1A2、CYP3A4、CYP1B1、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A5酶进行N-去烷基化，生成N-去甲基他莫昔芬。N-去甲基他莫昔芬可与硫酸盐结合生成N-去甲基他莫昔芬硫酸盐，经CYP2D6酶进行4-羟基化生成内多昔芬，或再次经CYP3A4和CYP3A5酶进行N-去烷基化生成N,N-二去甲基他莫昔芬。N,N-二去甲基他莫昔芬发生取代反应生成他莫昔芬代谢物Y，随后发生醚键断裂生成代谢物E，E可经磺基转移酶1A1和1E1酶进行硫酸盐结合或O-葡萄糖醛酸化。他莫昔芬还可以被 CYP2D6、CYP2B6、CYP3A4、CYP2C9 和 CYP2C19 4-羟基化，生成 4-羟基他莫昔芬。4-羟基他莫昔芬可经 UGT1A8、UGT1A10、UGT2B7 和 UGT2B17 葡萄糖醛酸化生成他莫昔芬葡萄糖醛酸苷，经磺基转移酶 1A1 和 1E1 硫酸化生成 4-羟基他莫昔芬硫酸酯，或经 CYP3A4 和 CYP3A5 N-去烷基化生成内多昔芬。内多昔芬可经去甲基化生成去甲内多昔芬，也可通过磺基转移酶1A1和1E1进行可逆的硫酸盐结合反应生成4-羟基他莫昔芬硫酸盐，或通过磺基转移酶2A1进行硫酸盐结合反应生成4-内多昔芬硫酸盐，或通过UGT1A8、UGT1A10、UGT2B7或UGT2B15进行葡萄糖醛酸化反应生成他莫昔芬葡萄糖醛酸苷。
口服他莫昔芬后代谢广泛。N-去甲基他莫昔芬是血浆中的主要代谢产物，其活性与他莫昔芬相似。4-羟基他莫昔芬和他莫昔芬的侧链伯醇衍生物是血浆中的次要代谢产物。他莫昔芬是细胞色素P450 CYP3A、CYP2C9和CYP2D6的底物，也是P-糖蛋白的抑制剂。他莫昔芬代谢迅速且广泛，主要通过去甲基化代谢，少量通过后续的脱氨和羟基化代谢。最初的研究表明，4-羟基他莫昔芬（代谢物B）是该药物的主要代谢物，但后续采用改进的检测方法的研究表明，4-羟基他莫昔芬是一种次要代谢物，主要代谢物是N-去甲基他莫昔芬（代谢物X）。N-去甲基他莫昔芬的生物活性似乎与他莫昔芬相似。N-去甲基他莫昔芬经去甲基化生成N,N-去二甲基他莫昔芬（代谢物Z），后者进一步脱氨生成伯醇代谢物（代谢物Y）。 4-羟基他莫昔芬和他莫昔芬的侧链伯醇衍生物均已被鉴定为血浆中的次要代谢物。3,4-二羟基他莫昔芬和一种未鉴定的代谢物（代谢物E）也在血浆中少量检出。持续服用他莫昔芬后，血清中N-去甲基他莫昔芬的浓度通常约为未代谢他莫昔芬的1-2倍，而N,N-去二甲基他莫昔芬的浓度约为未代谢他莫昔芬的20-40%，伯醇代谢物的浓度约为未代谢他莫昔芬的5-25%。羟基化代谢物和代谢物E的浓度似乎低于未代谢他莫昔芬的5%。
在接受长期他莫昔芬治疗的患者的体液和粪便中，鉴定出了几种他莫昔芬代谢物，包括4-羟基-N-去甲基他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬、伯醇和N-去二甲基他莫昔芬，并测定了它们的浓度。所检测的生物样本包括血清、胸腔积液、心包积液、腹腔积液、脑脊液、唾液、胆汁、粪便和尿液。在血清中，他莫昔芬本身以及代谢物N-去甲基他莫昔芬和N-去二甲基他莫昔芬是主要成分，但也检测到了大量的代谢物伯醇、4-羟基他莫昔芬和4-羟基-N-去甲基他莫昔芬。服药约3小时后，他莫昔芬及其代谢产物N-去甲基他莫昔芬（N-去二甲基他莫昔芬）的血清浓度达到峰值。这可能是由于代谢物前体在分布至外周组织之前被高效代谢所致。停药后，所有代谢物的消除曲线均呈一级动力学特征，与他莫昔芬的消除曲线平行，表明它们的消除速率高于他莫昔芬，且血清浓度受生成速率限制。他莫昔芬及其主要血清代谢物（伯醇、N-去甲基他莫昔芬、N-去二甲基他莫昔芬）的蛋白结合率测定结果均高于98%。白蛋白是人血浆中他莫昔芬的主要载体。胸腔积液、心包积液和腹腔积液中他莫昔芬及其代谢物的浓度与血清中的浓度相当，积液/血清比值介于0.2至1之间。脑脊液中仅检测到痕量的他莫昔芬及其代谢物N-去甲基他莫昔芬（脑脊液/血清比值小于0.02）。唾液中他莫昔芬和N-去甲基他莫昔芬的浓度高于血清中游离药物的浓度，提示这些化合物可能在唾液腺中被主动转运或滞留。胆汁和尿液中富含羟基化结合代谢物（伯醇、4-羟基他莫昔芬、4-羟基-N-去甲基他莫昔芬），而粪便中主要成分为非结合代谢物B和他莫昔芬。
在乳腺癌患者的脑转移瘤及其周围脑组织中，测定了他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬（代谢物X）、N-去二甲基他莫昔芬（代谢物Z）和羟基化代谢物（反式-1-(4-β-羟基乙氧基苯基)-1,2-二苯基丁-1-烯、4-羟基他莫昔芬和4-羟基-N-去甲基他莫昔芬）的含量。样本采集自接受他莫昔芬治疗7-180天的乳腺癌患者，末次给药时间在肿瘤切除手术前28小时内。测定了他莫昔芬及其结合物的浓度。脑转移瘤和脑组织中的代谢物浓度比血清高出46倍。代谢物N-去甲基他莫昔芬含量最高，其次是他莫昔芬和N-去甲基他莫昔芬。大多数样本中检测到少量但显著的羟基化代谢物，包括反式-1-(4-β-羟基乙氧基苯基)-1,2-二苯基丁-1-烯、4-羟基他莫昔芬和4-羟基-N-去甲基他莫昔芬。肿瘤、脑组织和血清中他莫昔芬与各种代谢物的浓度比值相似。这是首篇关于他莫昔芬及其代谢物在人脑和脑肿瘤中分布的报道，这些数据为进一步研究他莫昔芬对乳腺癌脑转移的治疗作用奠定了基础。
他莫昔芬已知的代谢物包括4'-羟基他莫昔芬， α-羟基他莫昔芬、3-羟基他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬和他莫昔芬N-葡萄糖醛酸苷。
肝脏代谢。口服他莫昔芬后，其代谢广泛。N-去甲基他莫昔芬是血浆中的主要代谢产物。N-去甲基他莫昔芬的活性与他莫昔芬相似。4-羟基他莫昔芬和他莫昔芬的侧链伯醇衍生物已被鉴定为血浆中的次要代谢产物。4-羟基他莫昔芬的生成主要由细胞色素P450 (CYP) 2D6催化，CYP2C9和3A4也参与催化。在高浓度他莫昔芬的情况下，CYP2B6也催化母体药物的4-羟基化。与他莫昔芬相比，4-羟基他莫昔芬对雌激素受体的亲和力高30至100倍，抑制雌激素依赖性细胞增殖的效力也高30至100倍。它还能被黄素单加氧酶FMO1和FMO3代谢生成他莫昔芬-N-氧化物。
消除途径：65%的剂量在2周内排出体外，主要通过粪便排泄。他莫昔芬主要以极性结合物的形式排出，未代谢的药物和未结合的代谢物占粪便总放射性的不到30%。
半衰期：他莫昔芬血浆浓度的下降呈双相性，末端消除半衰期约为5至7天。N-去甲基他莫昔芬的估计半衰期为14天。天。

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生物半衰期
他莫昔芬的末端消除半衰期为 5 至 7 天，而主要循环代谢物 N-去甲基他莫昔芬的半衰期约为 14 天。
有限的数据表明，他莫昔芬的分布半衰期为 7-14 小时，消除半衰期约为 5-7 天（范围：3-21 天）。主要代谢物 N-去甲基他莫昔芬的消除半衰期估计为 9-14 天。

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口服吸收：他莫昔芬在人体内的口服生物利用度约为 30%；口服 20 mg 后 4-6 小时达到血浆峰浓度 (Cmax) 120 ng/mL [1]
- 代谢：主要在肝脏中通过 CYP2D6 代谢为4-羟基-他莫昔芬（活性代谢物，其雌激素受体亲和力比母体药物高10倍）；母体药物半衰期为7天，活性代谢物半衰期为14天[1]
- 分布：高度亲脂性，主要蓄积于脂肪组织；在人体内的分布容积（Vd）为500 L/kg[1]
- 血浆蛋白结合率：>99%与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合[1]

毒性概述
药物识别：他莫昔芬是一种抗雌激素非甾体类药物。适应症：用于治疗晚期乳腺癌和早期乳腺癌的辅助治疗。用于治疗无排卵性不孕症。人体暴露：主要风险和靶器官：治疗用途中的不良反应通常较轻。这些不良反应包括拮抗内源性雌激素引起的反应：潮热、非特异性胃肠道反应（恶心和呕吐）、中枢神经系统反应以及罕见的眼部反应。曾有血液系统不良反应的报道，也有因肝紫癜和高脂血症导致死亡的个案报道。在乳腺癌治疗中，可能会出现高钙血症和肿瘤爆发。临床疗效概述：他莫昔芬治疗女性的抗雌激素作用包括血管舒缩症状（潮热）、阴道出血（绝经前女性）和月经不调，以及外阴瘙痒。可能出现恶心和呕吐。已有报道出现头晕、嗜睡、抑郁、易怒和小脑功能障碍。高剂量累积用药后曾有可逆性视网膜病变伴黄斑水肿的报道，并可能出现角膜改变。血小板减少症或白细胞减少症与他莫昔芬治疗相关。接受他莫昔芬治疗乳腺癌的女性曾记录到血栓栓塞，这可能是疾病本身而非治疗所致。禁忌症：由于抗雌激素作用，妊娠是绝对禁忌症。给药途径：口服：常用给药途径。吸收途径：口服给药后4-7小时达到血药浓度峰值。单次口服给药后的峰浓度约为 40 u/L。药物分布（按暴露途径）：他莫昔芬在血清中的蛋白结合率超过 99%，主要与白蛋白结合。在乳腺癌患者中，胸腔积液、心包积液和腹腔积液中他莫昔芬及其代谢物的浓度为血清浓度的 20% 至 100%，但仅有痕量进入脑脊液。乳腺癌组织中的浓度高于血清浓度。分布容积为 50-60 L/kg。生物半衰期（按暴露途径）：消除呈双相性，初始半衰期约为 7 小时，末端半衰期为 7-11 天。代谢：枸橼酸他莫昔芬经肝脏广泛代谢为：1-(4-乙醇氧基苯基)-1,2-二苯基丁-1-烯（伯醇）、N-去甲基他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、4-羟基-N-去甲基他莫昔芬和N-去二甲基他莫昔芬。排泄途径：主要排泄途径是通过胆汁，代谢产物也通过胆汁排出，并存在肠肝循环。尿液排泄量不足1%。作用机制：毒效学：观察到的不良反应主要归因于其抗雌激素作用，因为他莫昔芬及其某些代谢产物可拮抗雌激素在雌激素敏感组织中的作用。药效学：他莫昔芬及其多种代谢物（尤其是4-羟基他莫昔芬）可与雌激素敏感组织中的核雌激素受体结合，也可与一种称为抗雌激素结合位点的微粒体蛋白结合。他莫昔芬会干扰雌激素与其受体结合、转运至细胞核并激活信使RNA合成的生理过程。尽管他莫昔芬受体复合物与雌激素受体复合物以相同的方式在细胞核内转运，但它无法激活mRNA的合成。致癌性：一项病例对照研究显示，既往接受过他莫昔芬治疗且曾接受过涉及子宫的放射治疗的女性，其子宫癌的相对风险显著增加。该研究还显示，单独使用他莫昔芬治疗也会增加相对风险，但这种增加不具有统计学意义。致畸性：在新生雄性和雌性小鼠中，相对剂量比人类用量高10倍的研究表明，可导致生殖道畸形。药物相互作用：他莫昔芬可增强华法林的抗凝血作用，这种相互作用可能危及生命。主要不良反应：不良反应通常较轻。病例报告中曾提及血小板减少症、白细胞减少症、血栓栓塞、肝紫癜和高脂血症。骨转移患者开始治疗时，罕见情况下可能出现严重高钙血症。慢性中毒：摄入：有报道称，长期服用大剂量他莫昔芬（超过1年）的患者，即使有时服用较小剂量，也会出现视网膜损伤和角膜炎。长期服用他莫昔芬似乎与子宫内膜增生有关。神经系统：中枢神经系统：曾有报道称，每日两次服用10毫克他莫昔芬治疗期间出现抑郁、晕厥和运动失调。停用他莫昔芬后症状消失，重新开始治疗后症状复发。胃肠道：部分患者服用治疗剂量后会出现恶心和呕吐，过量服用时预计会出现这些症状。肝脏：曾有报道称，一名因乳腺癌行乳房切除术后接受他莫昔芬治疗两年的女性出现致命性肝紫癜。泌尿系统：其他：曾有报道称出现持续性夜间阴茎异常勃起。内分泌和生殖系统：他莫昔芬的抗雌激素作用可导致绝经前女性月经不调。接受他莫昔芬治疗的女性的抗雌激素不良反应包括血管舒缩症状、阴道出血和外阴瘙痒。眼、耳、鼻、喉：局部反应：治疗与视网膜和角膜改变有关。血液系统：接受他莫昔芬治疗的患者发生血栓栓塞的风险可能更高，但这一点尚不确定，因为癌症患者本身就存在较高的风险。一项针对11名接受他莫昔芬治疗的绝经后妇女的研究发现，抗凝血酶III浓度略有下降，但临床意义不大；在一组绝经前妇女中未观察到显著下降。治疗期间可能出现血小板减少症和白细胞减少症，但通常不严重。曾有1例严重骨髓抑制的报道。体液和电解质紊乱：骨转移患者开始治疗时，曾观察到严重的血钙过高，并伴有骨吸收增加。其他：偶见严重的血脂过高，这被认为与雌激素作用有关。特殊风险：妊娠、哺乳和酶缺乏症。动物/植物研究：在某些动物物种中，雌激素激动剂的作用在相当于人类治疗剂量10-100倍的剂量下才会显现。致突变性：他莫昔芬被认为不具有致突变性。/枸橼酸他莫昔芬/
他莫昔芬是一种非甾体类抗炎药，可与雌激素受体 (ER) 结合，诱导受体构象变化。这会导致雌激素依赖性基因的表达受阻或改变。他莫昔芬与这些基因的核染色质长期结合，导致DNA聚合酶活性降低、胸苷利用受损、雌二醇摄取受阻以及雌激素反应减弱。他莫昔芬可能与组织中的其他辅激活因子或辅抑制因子相互作用，并与不同的雌激素受体（ER-α 或 ER-β）结合，从而产生雌激素和抗雌激素的双重作用。

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相互作用
同时使用氨鲁米特可能会降低他莫昔芬和去甲基他莫昔芬的血浆浓度。
同时使用香豆素类抗凝剂可能会显著增强抗凝作用；对于高危女性和患有导管原位癌 (DCIS) 的女性，禁用本品以降低乳腺癌风险。
与溴隐亭合用可能会增加他莫昔芬和去甲基他莫昔芬的血清浓度。
与细胞毒性药物合用可能会增加血栓栓塞事件的风险。
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1.体外毒性：
- 他莫昔芬 (1–1000 nM) 对 ER 阴性 MDA-MB-231 细胞无细胞毒性（存活率 >90% 与对照组相比，MTT 检测）[1]
- 在 50 μM 时，他莫昔芬 不诱导微粒体蛋白变性（通过蛋白质溶解度测定法测定）[5]
2.体内及临床毒性：
- 小鼠接受他莫昔芬（5–10 mg/kg/天，21天）治疗后，ALT/AST 或 BUN 未见变化[1]
- 临床副作用（20 mg/天，5年）：潮热（70%）、阴道干燥（45%）、子宫内膜增生风险增加（RR=2.3）和静脉血栓栓塞风险增加（RR=1.9）[1]

[1]. Osborne CK. Tamoxifen in the treatment of breast cancer. N Engl J Med. 1998 Nov 26;339(22):1609-18.
[2]. Hawariah A, et al. In vitro response of human breast cancer cell lines to the growth-inhibitory effects of styrylpyrone derivative (SPD) and assessment of its antiestrogenicity. Anticancer Res. 1998 Nov-Dec;18(6A):4383-6.
[3]. Jun Nagai, et al. Hyperactivity with Disrupted Attention by Activation of an Astrocyte Synaptogenic Cue. Cell. 2019 May 16;177(5):1280-1292.e20.
[4]. Zhao R, et al. Tamoxifen enhances the Hsp90 molecular chaperone ATPase activity. PLoS One. 2010 Apr 1;5(4):e9934.
[5]. Kedjouar B, et al. Molecular characterization of the microsomal tamoxifen binding site. J Biol Chem. 2004 Aug 6;279(32):34048-61.
[6]. Feil S, et, al. Inducible Cre mice. Methods Mol Biol. 2009;530:343-63.
[7]. Laura Cooper, et al. Screening and Reverse-Engineering of Estrogen Receptor Ligands as Potent Pan-Filovirus Inhibitors. J Med Chem. 2020 Sep 4.
[8]. Cardiomyocyte-Specific Ablation of Med1 Subunit of the Mediator Complex Causes Lethal DilatedCardiomyopathy in Mice. PLoS One. 2016 Aug 22;11(8):e0160755.

治疗用途
抗癌药；抗肿瘤药，激素类；致癌物；雌激素拮抗剂
抗雌激素；抗肿瘤（激素类）。
他莫昔芬适用于接受全乳切除术或部分乳腺切除术、腋窝淋巴结清扫术和乳腺放疗后腋窝淋巴结阴性乳腺癌女性的辅助治疗。目前尚无足够数据预测哪些女性最有可能获益，也无法确定他莫昔芬是否对肿瘤小于1厘米的女性有益。他莫昔芬也适用于接受全乳切除术或部分乳腺切除术、腋窝淋巴结清扫术和乳腺放疗后腋窝淋巴结阳性乳腺癌绝经后女性的辅助治疗。在一些他莫昔芬辅助治疗研究中，迄今为止，大部分获益来自腋窝淋巴结阳性数量为4个或以上的亚组。 /包含于美国产品标签/
他莫昔芬适用于降低被确定为乳腺癌高危女性罹患乳腺癌的风险。如果女性年龄至少为35岁，且5年内罹患乳腺癌的预测风险大于或等于1.67%，则被视为高危人群。/包含于美国产品标签/
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药物警告
已有他莫昔芬相关肝毒性病例的报道，包括胆汁淤积（伴或不伴细胞溶解）和脂肪性肝炎。我们报告了一例女性患者在接受持续他莫昔芬治疗期间出现肝脏病变的病例。
近期有报道称，接受他莫昔芬治疗乳腺癌的女性出现绝经后子宫内膜息肉出血。作者描述了另外四例出现阴道出血的患者，并重点阐述了其病理特征。所有病例的息肉均表现为囊性扩张的腺体，其中两例出现间质蜕膜化；一例息肉中存在转移性乳腺癌。文章探讨了他莫昔芬可能影响这些息肉发展的机制。
本病例报告旨在强调转移性乳腺癌的两个重要特征。首先，他莫昔芬诱发的病情加重虽然罕见且具有自限性，但可能致命，因此必须及时识别和治疗。其次，那些因服用他莫昔芬诱发肿瘤爆发而出现高钙血症的患者，通常都已发生转移，但如果转移局限于骨骼，则预后可能较好。
本文报告了第四例子宫体异源性中胚层肿瘤病例，该肿瘤发生于一名绝经后妇女，该妇女既往未接受过盆腔放疗，且在接受他莫昔芬治疗乳腺癌数年后出现，同时伴有子宫内膜异位症和子宫内膜上皮内癌。
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药效学
他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，可抑制雌激素受体阳性肿瘤的生长并促进其凋亡。由于其活性代谢物N-去甲基他莫昔芬的半衰期约为2周，因此他莫昔芬的作用持续时间较长。但其治疗指数较窄，高剂量可能导致呼吸困难或抽搐。此外，服用他莫昔芬还与子宫恶性肿瘤的发生率增加有关。

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1. 药物背景 ([1]):
他莫昔芬是一种第一代选择性雌激素受体调节剂 (SERM)，于1977年获批用于治疗ER阳性乳腺癌；它仍然是早期ER阳性乳腺癌辅助治疗的基石[1]。
2.作用机制 ([1][4]):
- 在乳腺组织中：与 ERα 结合，阻止雌二醇结合，并募集辅阻遏物以抑制 ER 介导的转录（拮抗作用）[1]
- 在 Hsp90 调控中：增强 Hsp90 ATPase 活性，促进其作为分子伴侣的功能，从而促进癌细胞存活相关的底物蛋白（例如 ER、Akt）的结合 [4]
3. FDA ([1]):
美国 FDA 对 他莫昔芬 的标签添加了黑框警告，提示其会增加绝经后妇女患子宫内膜癌、静脉血栓栓塞和中风的风险 [1]

C26H29NO

371.51

371.224

C, 84.06; H, 7.87; N, 3.77; O, 4.31

10540-29-1

Tamoxifen Citrate;54965-24-1;Tamoxifen (Standard);10540-29-1;Tamoxifen-d5;157698-32-3;Tamoxifen-d3;508201-30-7

2733526

White to off-white solid powder

1.0±0.1 g/cm3

482.3±33.0 °C at 760 mmHg

97-98ºC

140.0±27.7 °C

0.0±1.2 mmHg at 25°C

1.582

7.88

12.47

0

2

8

28

463

0

O(C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])/C(/C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H])=C(\C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H])/C([H])([H])C([H])([H])[H]

NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N

InChI=1S/C26H29NO/c1-4-25(21-11-7-5-8-12-21)26(22-13-9-6-10-14-22)23-15-17-24(18-16-23)28-20-19-27(2)3/h5-18H,4,19-20H2,1-3H3/b26-25-

2-[4-[(Z)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]-N,N-dimethylethanamine

trans-Tamoxifen; Crisafeno; Diemon; Tamoxifene; NSC-180973, Citofen; Istubol; ICI 46474; Nolvadex; ICI-46474; ICI46474; NSC 180973; tamoxifen; tamoxifeni citras; Novaldex

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: 5 mg/mL (13.46 mM) in 30% PEG400 0.5% Tween80 + 5% Propanediol 64.5%H2O (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。

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配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (6.73 mM) in 10% EtOH + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清乙醇储备液加入到 400 μL PEG300 中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.73 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清乙醇储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.60 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: 2.08 mg/mL (5.60 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100μL 20.8mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 6 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.60 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 7 中的溶解度: ≥ 0.83 mg/mL (2.23 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 8 中的溶解度: 0.83 mg/mL (2.23 mM) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 9 中的溶解度: (饱和度未知) in

Corn oil:40 mg/mL or 107.67 mM (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 10 中的溶解度: 40 mg/mL (107.67 mM) in Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。