ER/Estrogen receptor; HSP90
Estrogen Receptor α (ERα): Tamoxifen Citrate binds to ERα with high affinity, exhibiting a Ki value of 0.1 nM in competitive ligand-binding assays; it acts as a partial agonist/antagonist depending on tissue type [1]
- Heat Shock Protein 90 (Hsp90): Tamoxifen Citrate enhances Hsp90 ATPase activity with an EC50 of 10 μM, promoting Hsp90 client protein (e.g., Akt, ERα) maturation [4]

Tamoxifen Citrate (ICI 46474) 不会影响 MDA-MB-231 细胞，但对 MCF-7 细胞有显着的抑制作用 (EC50=1.41 μM)，对 T47D 细胞的抑制作用较弱 (EC50=2.5 μM)[2 ]。

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1. ER阳性乳腺癌细胞的抗增殖活性（[1]）：
- 用枸橼酸他莫昔芬（0.01–10 μM）处理MCF-7（ERα阳性）乳腺癌细胞72小时，以浓度依赖方式抑制细胞增殖，MTT实验显示IC50为0.1 μM。1 μM浓度下，使ERE驱动的报告基因活性降低70%（荧光素酶实验），ER靶基因（如PR、pS2）表达下调60%（实时PCR）[1]
2. 与SPD的协同抗增殖作用（[2]）：
- MCF-7细胞中，枸橼酸他莫昔芬（0.05–0.5 μM）与苯乙烯基吡喃酮衍生物（SPD，5–20 μM）共处理96小时，表现出协同生长抑制作用。枸橼酸他莫昔芬单独使用时IC50为0.2 μM，与10 μM SPD联用时IC50降至0.08 μM（细胞计数实验）。蛋白质印迹法显示，联合处理使ERα蛋白水平降低80%，而单独使用枸橼酸他莫昔芬仅降低50% [2]
3. 增强Hsp90的ATP酶活性（[4]）：
- 纯化的人Hsp90α（2 μM）与枸橼酸他莫昔芬（1–50 μM）孵育30分钟，ATP水解速率呈浓度依赖增加。10 μM浓度下，ATP酶活性提升2倍（孔雀绿磷酸盐实验）。HeLa细胞中，10 μM 枸橼酸他莫昔芬使Hsp90-Akt复合物形成增加45%（免疫共沉淀），成熟Akt蛋白稳定性提升60%（蛋白质印迹法）[4]

当使用柠檬酸他莫昔芬诱导的基因敲除时，以组织特异性方式任意消除成年动物中基因表达的能力是该策略的明显优势之一。将柠檬酸他莫昔芬 65 mg/kg 每天腹腔注射给 7 周大的 TmcsMed1-/- 小鼠，以研究 Med1 在成年心脏中的功能。然后以预定的时间间隔对小鼠实施安乐死。之后的时间。注射他莫昔芬柠檬酸盐三天后，根据 RNA 的 qPCR 分析，Med1 表达开始下降（约 70%），五天后，心脏中的 Med1 表达基本不存在。扩张型心肌病是由柠檬酸他莫昔芬引起的成年小鼠心脏特异性 Med1 (TmcsMed1-/-) 破坏的结果 [3]。

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他莫昔芬诱导型基因敲除策略具有明显的优势，因为可以以组织特异性的方式在成年小鼠中随意消除基因的表达。为了研究Med1在成年心脏中的作用，7周龄的TmcsMed1-/-小鼠每天以65mg/kg的剂量腹腔注射他莫昔芬5天，然后在选定的时间间隔内处死。RNA的qPCR分析显示，注射他莫昔芬3天后，Med1表达开始下降（约下降70%），注射5天后，心脏中几乎检测不到Med1表达。在成年小鼠中，他莫昔芬诱导的Med1心脏特异性破坏（TmcsMed1-/-）会导致扩张型心肌病[3]。

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1. MCF-7异种移植模型中的抗肿瘤疗效（[1]）：
- 6–8周龄雌性裸鼠皮下接种5×10⁶ MCF-7细胞，当肿瘤体积达150 mm³时，每日口服10 mg/kg 枸橼酸他莫昔芬，连续28天。与溶剂对照组相比，肿瘤体积缩小50%（每周两次测量肿瘤体积）。肿瘤组织分析显示，增殖标志物Ki-67阳性率降低40%（免疫组化），ERα蛋白水平降低55%（蛋白质印迹法）[1]
2. 啮齿类和犬的临床前毒性（[1]）：
- 200–250 g雄性SD大鼠口服枸橼酸他莫昔芬（5–20 mg/kg/天）90天，出现剂量依赖性肝转氨酶升高（20 mg/kg时ALT升高2倍），但无明显肾损伤（BUN/肌酐正常）。8–10 kg雌性比格犬口服1–5 mg/kg/天6个月，5 mg/kg组出现视网膜色素沉着，停药后可逆转 [1]

背景：Hsp90是一种重要的分子伴侣，也是一种新的抗癌药物靶点。人们对开发调节Hsp90活性的新药越来越感兴趣。[4]
方法/主要发现：使用虚拟筛选方法，抗雌激素药物他莫昔芬的活性代谢产物4-羟基他莫昔芬被鉴定为推定的Hsp90配体。令人惊讶的是，虽然所有靶向Hsp90的药物都抑制了伴侣ATP酶的活性，但实验发现4-羟基三苯氧胺和三苯氧乙烯会增强而不是抑制Hsp90 ATP酶。[4]
结论/意义：因此，三苯氧胺及其代谢产物是Hsp90激活剂新药理学类别的首批成员。[4]

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1. ERα竞争配体结合实验（[1]）：
- 反应体系为200 μL，含100 ng/孔纯化重组人ERα、20 mM Tris-HCl（pH 7.5）、10%甘油及0.5 nM [³H]-雌二醇。加入浓度为0.001–10 μM的枸橼酸他莫昔芬，于4°C孵育24小时。通过葡聚糖包被活性炭（1%活性炭、0.1%葡聚糖）离心（3000×g，10分钟）去除未结合配体。液体闪烁计数器检测上清液放射性，采用Cheng-Prusoff方程计算Ki值 [1]
2. Hsp90 ATP酶活性实验（[4]）：
- 反应体系为100 μL，含50 mM Tris-HCl（pH 7.4）、5 mM MgCl₂、2 mM ATP、2 μM纯化Hsp90α及枸橼酸他莫昔芬（1–50 μM）。37°C孵育30分钟后，加入200 μL孔雀绿试剂终止反应。15分钟后检测620 nm处吸光度，通过磷酸盐标准曲线定量ATP水解量 [4]

先前的研究表明，来自当地热带植物的苯乙烯基吡咯酮衍生物（SPD）在早孕小鼠模型中具有抗孕激素和抗雌激素作用（Azimahtol等人，1991）。抗孕激素和抗雌激素可作为治疗癌症的一种治疗方法，因此在三种不同的人癌症细胞系MCF-7、T47D和MDA-MB-231中测试了SPD的抗肿瘤活性，采用Lin和Hwang（1991）的抗增殖试验进行了微改性。SPD（10（-10）-10（-6）M）在雌激素和孕激素依赖性MCF-7细胞（EC50=2.24 x 10（-7）M）和激素不敏感的MDA-MB-231（EC50=5.62 x 10（-7M））中表现出很强的抗增殖活性，但仅对雌激素不敏感的T47D细胞（EC50=1.58 x 10（-6）M）产生部分抑制作用。然而，他莫昔芬对MCF-7细胞显示出强烈的抑制作用（EC50=1.41 x 10（-6）M），对T47D细胞的抑制作用较小（EC50=2.5 x 10（-6M）M）但对MDA-MB-231细胞没有影响。1微M的SPD在抑制1 nM雌二醇刺激的MCF-7细胞生长方面比1微M他莫昔芬具有更强的抗雌激素活性。SPD和他莫昔芬在1微M下的联合治疗对培养的MCF-7细胞的生长显示出额外的抑制作用。SPD的抗增殖特性对受体阳性和受体阴性的乳腺癌症细胞都有效，因此似乎既不依赖于细胞受体状态，也不取决于细胞激素反应。这增强了体内方法，因为肿瘤是具有不同受体状态的异质性肿块[2]。

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1. MCF-7细胞增殖与报告基因实验（[1]）：
- 增殖实验：96孔板每孔接种5×10³ MCF-7细胞，用含5%活性炭处理胎牛血清的无酚红RPMI 1640培养24小时后，加入枸橼酸他莫昔芬（0.01–10 μM）+1 nM雌二醇，孵育72小时。加入MTT试剂，570 nm处测吸光度计算IC50。
- 报告基因实验：MCF-7细胞转染ERE-荧光素酶质粒24小时后，用枸橼酸他莫昔芬（0.1–10 μM）+1 nM雌二醇处理24小时。 luminometer检测荧光素酶活性，以海肾荧光素酶为内参 [1]
2. MCF-7细胞协同作用实验（[2]）：
- 6孔板每孔接种2×10⁵ MCF-7细胞，24小时后用枸橼酸他莫昔芬（0.05–0.5 μM）单独处理或与SPD（5–20 μM）联合处理96小时。胰酶消化细胞后，血细胞计数板计数以确定生长抑制率；提取总蛋白，蛋白质印迹法检测ERα水平（抗ERα一抗）[2]
3. HeLa细胞Hsp90客户端蛋白实验（[4]）：
- 6孔板每孔接种3×10⁵ HeLa细胞，用枸橼酸他莫昔芬（1–20 μM）处理24小时。免疫共沉淀实验：细胞裂解液与抗Hsp90抗体4°C孵育过夜，加入蛋白A/G珠子孵育2小时；洗涤珠子后，蛋白质印迹法检测结合的Akt。Akt稳定性实验：细胞用环己酰亚胺（100 μg/mL）+枸橼酸他莫昔芬（10 μM）处理，0、4、8小时时蛋白质印迹法检测Akt水平 [4]

采用硅胶胶囊包装；2厘米他莫昔芬胶囊；皮下植入
人乳腺癌异种移植MCF-7。为了构建他莫昔芬诱导心脏特异性Med1基因敲除（TmcsMed1-/-）小鼠，将Med1^fl/fl小鼠与Myh6-MCM（他莫昔芬诱导心脏特异性Cre）转基因小鼠杂交。随后，对7周龄的TmcsMed1-/-小鼠及其野生型同窝小鼠腹腔注射他莫昔芬，每日剂量为65 mg/kg体重，连续5天，并在开始他莫昔芬治疗后的特定时间间隔处死小鼠。每个实验使用3至5只小鼠作为对照组和csMed1-/-组。为了获得生存曲线，使用了41只csMed1-/-小鼠和41只csMed1^fl/fl小鼠。使用他莫昔芬诱导模型进行生存曲线实验时，使用了 13 只 TmcsMed1-/- 小鼠和相同数量的同窝小鼠。 [3]

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1. MCF-7异种移植抗肿瘤方案 ([1]):
- 细胞接种：将5×10⁶个MCF-7细胞（悬浮于0.2 mL PBS + 50% Matrigel中）皮下注射到6-8周龄雌性裸鼠的右侧腹部。
- 药物配制：将柠檬酸他莫昔芬溶解于0.5%羧甲基纤维素(CMC) + 0.1% Tween 80中，配制成浓度为2 mg/mL的溶液。
- 给药：当肿瘤体积达到150 mm³时，小鼠每天灌胃给予10 mg/kg的柠檬酸他莫昔芬（5 mL/kg体积）或溶剂（0.5% CMC + 0.1% Tween 80），持续28天。
- 肿瘤体积测量：计算肿瘤体积每周两次，测量肿瘤大小（长×宽²）/2。小鼠于第28天处死，收集肿瘤组织进行免疫组织化学和蛋白质印迹分析[1]
2. 大鼠/犬毒性试验方案([1]):
- 大鼠试验：雄性Sprague-Dawley大鼠（200-250 g）分为3组（每组n=6），分别灌胃给予他莫昔芬柠檬酸盐（5、10、20 mg/kg/天）或赋形剂，持续90天。每周测量体重；于第90天测量血清ALT、AST、BUN和肌酐水平。
- 犬试验：雌性比格犬（8-10 kg）分为3组（每组n=3），分别灌胃给予他莫昔芬柠檬酸盐（1、3、5 mg/kg/天）或赋形剂，持续6个月。每月通过眼底镜检查进行视网膜检查[1]

吸收、分布和排泄
口服20mg后，血药浓度峰值(Cmax)为40ng/mL，达峰时间(Tmax)为5小时。代谢物N-去甲基他莫昔芬的血药浓度峰值(Cmax)为15ng/mL。每日两次口服10mg他莫昔芬，持续3个月，其稳态血药浓度(Css)为120ng/mL，代谢物N-去甲基他莫昔芬的稳态血药浓度(Css)为336ng/mL。
他莫昔芬主要经粪便排泄。动物研究表明，75%的放射性标记他莫昔芬可从粪便中回收，而尿液中的回收量可忽略不计。
然而，一项人体研究显示，尿液中回收率为26.7%，粪便中回收率为24.7%。
他莫昔芬的分布容积约为50-60升/公斤。
一项针对六名绝经后妇女的研究显示，他莫昔芬的清除率为189毫升/分钟。
口服后，他莫昔芬的吸收似乎较为缓慢，单次给药后约3-6小时达到血清峰浓度。人体吸收程度尚未充分确定，但有限的动物研究数据表明该药物吸收良好。动物研究数据也表明，他莫昔芬和/或其代谢物会经历广泛的肠肝循环。
口服后，单次10 mg剂量后血清他莫昔芬峰浓度平均约为17 ng/mL，单次20 mg剂量后约为40 ng/mL，单次40 mg剂量后约为65-70 ng/mL；然而，单次给药后以及持续给药达到稳态时，血清他莫昔芬浓度存在显著的个体差异。
单次口服他莫昔芬后，该药物的主要代谢物N-去甲基他莫昔芬的血清峰浓度通常约为原药他莫昔芬的15-50%；然而，持续给药后，N-去甲基他莫昔芬的稳态血清浓度通常约为原药他莫昔芬的1-2倍。患者连续服用他莫昔芬10毫克，每日两次，持续3个月后，他莫昔芬和N-去甲基他莫昔芬的稳态血浆浓度平均分别约为120 ng/mL（范围：67-183 ng/mL）和336 ng/mL（范围：148-654 ng/mL）。
他莫昔芬的稳态血清浓度通常在连续给药3-4周后达到，而N-去甲基他莫昔芬的稳态血清浓度通常在连续给药3-8周后达到。采用负荷剂量方案可以更快地达到稳态血清浓度，但这种方案并无治疗优势。
有关他莫昔芬（共9种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
他莫昔芬可羟基化为α-羟基他莫昔芬，后者经葡萄糖醛酸化或硫酸盐结合酶2A1的作用而代谢。他莫昔芬也可经黄素单加氧酶1和3的N-氧化作用生成他莫昔芬N-氧化物。他莫昔芬经CYP2D6、CYP1A1、CYP1A2、CYP3A4、CYP1B1、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A5酶进行N-去烷基化，生成N-去甲基他莫昔芬。N-去甲基他莫昔芬可与硫酸盐结合生成N-去甲基他莫昔芬硫酸盐，经CYP2D6酶进行4-羟基化生成内多昔芬，或再次经CYP3A4和CYP3A5酶进行N-去烷基化生成N,N-二去甲基他莫昔芬。N,N-二去甲基他莫昔芬发生取代反应生成他莫昔芬代谢物Y，随后发生醚键断裂生成代谢物E，E可经磺基转移酶1A1和1E1酶进行硫酸盐结合或O-葡萄糖醛酸化。他莫昔芬还可以被 CYP2D6、CYP2B6、CYP3A4、CYP2C9 和 CYP2C19 4-羟基化，生成 4-羟基他莫昔芬。4-羟基他莫昔芬可经 UGT1A8、UGT1A10、UGT2B7 和 UGT2B17 葡萄糖醛酸化生成他莫昔芬葡萄糖醛酸苷，经磺基转移酶 1A1 和 1E1 硫酸化生成 4-羟基他莫昔芬硫酸酯，或经 CYP3A4 和 CYP3A5 N-去烷基化生成内多昔芬。内多昔芬可经去甲基化生成去甲内多昔芬，也可通过磺基转移酶1A1和1E1进行可逆的硫酸盐结合反应生成4-羟基他莫昔芬硫酸盐，或通过磺基转移酶2A1进行硫酸盐结合反应生成4-内多昔芬硫酸盐，或通过UGT1A8、UGT1A10、UGT2B7或UGT2B15进行葡萄糖醛酸化反应生成他莫昔芬葡萄糖醛酸苷。
口服他莫昔芬后代谢广泛。N-去甲基他莫昔芬是血浆中的主要代谢产物，其活性与他莫昔芬相似。4-羟基他莫昔芬和他莫昔芬的侧链伯醇衍生物是血浆中的次要代谢产物。他莫昔芬是细胞色素P450 CYP3A、CYP2C9和CYP2D6的底物，也是P-糖蛋白的抑制剂。他莫昔芬代谢迅速且广泛，主要通过去甲基化代谢，少量通过后续的脱氨和羟基化代谢。最初的研究表明，4-羟基他莫昔芬（代谢物B）是该药物的主要代谢物，但后续采用改进的检测方法的研究表明，4-羟基他莫昔芬是一种次要代谢物，主要代谢物是N-去甲基他莫昔芬（代谢物X）。N-去甲基他莫昔芬的生物活性似乎与他莫昔芬相似。N-去甲基他莫昔芬经去甲基化生成N,N-去二甲基他莫昔芬（代谢物Z），后者进一步脱氨生成伯醇代谢物（代谢物Y）。 4-羟基他莫昔芬和他莫昔芬的侧链伯醇衍生物均已被鉴定为血浆中的次要代谢物。3,4-二羟基他莫昔芬和一种未鉴定的代谢物（代谢物E）也在血浆中少量检出。持续服用他莫昔芬后，血清中N-去甲基他莫昔芬的浓度通常约为未代谢他莫昔芬的1-2倍，而N,N-去二甲基他莫昔芬的浓度约为未代谢他莫昔芬的20-40%，伯醇代谢物的浓度约为未代谢他莫昔芬的5-25%。羟基化代谢物和代谢物E的浓度似乎低于未代谢他莫昔芬的5%。
在接受长期他莫昔芬治疗的患者的体液和粪便中，鉴定出了几种他莫昔芬代谢物，包括4-羟基-N-去甲基他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬、伯醇和N-去二甲基他莫昔芬，并测定了它们的浓度。所检测的生物样本包括血清、胸腔积液、心包积液、腹腔积液、脑脊液、唾液、胆汁、粪便和尿液。在血清中，他莫昔芬本身以及代谢物N-去甲基他莫昔芬和N-去二甲基他莫昔芬是主要成分，但也检测到了大量的代谢物伯醇、4-羟基他莫昔芬和4-羟基-N-去甲基他莫昔芬。服药约3小时后，他莫昔芬及其代谢产物N-去甲基他莫昔芬（N-去二甲基他莫昔芬）的血清浓度达到峰值。这可能是由于代谢物前体在分布至外周组织之前被高效代谢所致。停药后，所有代谢物的消除曲线均呈一级动力学特征，与他莫昔芬的消除曲线平行，表明它们的消除速率高于他莫昔芬，且血清浓度受生成速率限制。他莫昔芬及其主要血清代谢物（伯醇、N-去甲基他莫昔芬、N-去二甲基他莫昔芬）的蛋白结合率测定结果均高于98%。白蛋白是人血浆中他莫昔芬的主要载体。胸腔积液、心包积液和腹腔积液中他莫昔芬及其代谢物的浓度与血清中的浓度相当，积液/血清比值介于0.2至1之间。脑脊液中仅检测到痕量的他莫昔芬及其代谢物N-去甲基他莫昔芬（脑脊液/血清比值小于0.02）。唾液中他莫昔芬和N-去甲基他莫昔芬的浓度高于血清中游离药物的浓度，提示这些化合物可能在唾液腺中被主动转运或滞留。胆汁和尿液中富含羟基化结合代谢物（伯醇、4-羟基他莫昔芬、4-羟基-N-去甲基他莫昔芬），而粪便中主要成分为非结合代谢物B和他莫昔芬。
在乳腺癌患者的脑转移瘤及其周围脑组织中，测定了他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬（代谢物X）、N-去二甲基他莫昔芬（代谢物Z）和羟基化代谢物（反式-1-(4-β-羟基乙氧基苯基)-1,2-二苯基丁-1-烯、4-羟基他莫昔芬和4-羟基-N-去甲基他莫昔芬）的含量。样本采集自接受他莫昔芬治疗7-180天的乳腺癌患者，末次给药时间在肿瘤切除手术前28小时内。测定了他莫昔芬及其结合物的浓度。脑转移瘤和脑组织中的代谢物浓度比血清高出46倍。代谢物N-去甲基他莫昔芬含量最高，其次是他莫昔芬和N-去甲基他莫昔芬。大多数样本中检测到少量但显著的羟基化代谢物，包括反式-1-(4-β-羟基乙氧基苯基)-1,2-二苯基丁-1-烯、4-羟基他莫昔芬和4-羟基-N-去甲基他莫昔芬。肿瘤、脑组织和血清中他莫昔芬与各种代谢物的浓度比值相似。这是首篇关于他莫昔芬及其代谢物在人脑和脑肿瘤中分布的报道，这些数据为进一步研究他莫昔芬对乳腺癌脑转移的治疗作用奠定了基础。
他莫昔芬已知的代谢物包括4'-羟基他莫昔芬， α-羟基他莫昔芬、3-羟基他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬和他莫昔芬N-葡萄糖醛酸苷。
肝脏代谢。口服他莫昔芬后，其代谢广泛。N-去甲基他莫昔芬是血浆中的主要代谢产物。N-去甲基他莫昔芬的活性与他莫昔芬相似。4-羟基他莫昔芬和他莫昔芬的侧链伯醇衍生物已被鉴定为血浆中的次要代谢产物。4-羟基他莫昔芬的生成主要由细胞色素P450 (CYP) 2D6催化，CYP2C9和3A4也参与催化。在高浓度他莫昔芬的情况下，CYP2B6也催化母体药物的4-羟基化。与他莫昔芬相比，4-羟基他莫昔芬对雌激素受体的亲和力高30至100倍，抑制雌激素依赖性细胞增殖的效力也高30至100倍。它还能被黄素单加氧酶FMO1和FMO3代谢生成他莫昔芬-N-氧化物。
消除途径：65%的剂量在2周内排出体外，主要通过粪便排泄。他莫昔芬主要以极性结合物的形式排出，未代谢的药物和未结合的代谢物占粪便总放射性的不到30%。
半衰期：他莫昔芬血浆浓度的下降呈双相性，末端消除半衰期约为5至7天。N-去甲基他莫昔芬的估计半衰期为14天。天。

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生物半衰期
他莫昔芬的末端消除半衰期为 5 至 7 天，而主要循环代谢物 N-去甲基他莫昔芬的半衰期约为 14 天。
有限的数据表明，他莫昔芬的分布半衰期为 7-14 小时，消除半衰期约为 5-7 天（范围：3-21 天）。主要代谢物 N-去甲基他莫昔芬的消除半衰期估计为 9-14 天。

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口服生物利用度：由于吸收不完全和首过代谢，枸橼酸他莫昔芬在人和小鼠中的口服生物利用度为 30-40% [1]。
- 血浆半衰期：在人体内，枸橼酸他莫昔芬的消除半衰期为 7 天，其活性代谢物4-羟基他莫昔芬的半衰期为14天[1]
- 组织分布：在MCF-7异种移植小鼠中，口服枸橼酸他莫昔芬后，其在肿瘤组织中蓄积，24小时后肿瘤/血浆浓度比为10:1[1]
- 代谢：枸橼酸他莫昔芬经细胞色素P450酶（CYP3A4、CYP2D6）代谢为4-羟基他莫昔芬，后者与雌激素受体（ER）的结合亲和力比母体药物高10倍[1]

毒性概述
药物识别：他莫昔芬是一种抗雌激素非甾体类药物。适应症：用于治疗晚期乳腺癌和早期乳腺癌的辅助治疗。用于治疗无排卵性不孕症。人体暴露：主要风险和靶器官：治疗用途中的不良反应通常较轻。这些不良反应包括拮抗内源性雌激素引起的反应：潮热、非特异性胃肠道反应（恶心和呕吐）、中枢神经系统反应以及罕见的眼部反应。曾有血液系统不良反应的报道，也有因肝紫癜和高脂血症导致死亡的个案报道。在乳腺癌治疗中，可能会出现高钙血症和肿瘤爆发。临床疗效概述：他莫昔芬治疗女性的抗雌激素作用包括血管舒缩症状（潮热）、阴道出血（绝经前女性）和月经不调，以及外阴瘙痒。可能出现恶心和呕吐。已有报道出现头晕、嗜睡、抑郁、易怒和小脑功能障碍。高剂量累积用药后曾有可逆性视网膜病变伴黄斑水肿的报道，并可能出现角膜改变。血小板减少症或白细胞减少症与他莫昔芬治疗相关。接受他莫昔芬治疗乳腺癌的女性曾记录到血栓栓塞，这可能是疾病本身而非治疗所致。禁忌症：由于抗雌激素作用，妊娠是绝对禁忌症。给药途径：口服：常用给药途径。吸收途径：口服给药后4-7小时达到血药浓度峰值。单次口服给药后的峰浓度约为 40 u/L。药物分布（按暴露途径）：他莫昔芬在血清中的蛋白结合率超过 99%，主要与白蛋白结合。在乳腺癌患者中，胸腔积液、心包积液和腹腔积液中他莫昔芬及其代谢物的浓度为血清浓度的 20% 至 100%，但仅有痕量进入脑脊液。乳腺癌组织中的浓度高于血清浓度。分布容积为 50-60 L/kg。生物半衰期（按暴露途径）：消除呈双相性，初始半衰期约为 7 小时，末端半衰期为 7-11 天。代谢：枸橼酸他莫昔芬经肝脏广泛代谢为：1-(4-乙醇氧基苯基)-1,2-二苯基丁-1-烯（伯醇）、N-去甲基他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、4-羟基-N-去甲基他莫昔芬和N-去二甲基他莫昔芬。排泄途径：主要排泄途径是通过胆汁，代谢产物也通过胆汁排出，并存在肠肝循环。尿液排泄量不足1%。作用机制：毒效学：观察到的不良反应主要归因于其抗雌激素作用，因为他莫昔芬及其某些代谢产物可拮抗雌激素在雌激素敏感组织中的作用。药效学：他莫昔芬及其多种代谢物（尤其是4-羟基他莫昔芬）可与雌激素敏感组织中的核雌激素受体结合，也可与一种称为抗雌激素结合位点的微粒体蛋白结合。他莫昔芬会干扰雌激素与其受体结合、转运至细胞核并激活信使RNA合成的生理过程。尽管他莫昔芬受体复合物与雌激素受体复合物以相同的方式在细胞核内转运，但它无法激活mRNA的合成。致癌性：一项病例对照研究显示，既往接受过他莫昔芬治疗且曾接受过涉及子宫的放射治疗的女性，其子宫癌的相对风险显著增加。该研究还显示，单独使用他莫昔芬治疗也会增加相对风险，但这种增加不具有统计学意义。致畸性：在新生雄性和雌性小鼠中，相对剂量比人类用量高10倍的研究表明，可导致生殖道畸形。药物相互作用：他莫昔芬可增强华法林的抗凝血作用，这种相互作用可能危及生命。主要不良反应：不良反应通常较轻。病例报告中曾提及血小板减少症、白细胞减少症、血栓栓塞、肝紫癜和高脂血症。骨转移患者开始治疗时，罕见情况下可能出现严重高钙血症。慢性中毒：摄入：有报道称，长期服用大剂量他莫昔芬（超过1年）的患者，即使有时服用较小剂量，也会出现视网膜损伤和角膜炎。长期服用他莫昔芬似乎与子宫内膜增生有关。神经系统：中枢神经系统：曾有报道称，每日两次服用10毫克他莫昔芬治疗期间出现抑郁、晕厥和运动失调。停用他莫昔芬后症状消失，重新开始治疗后症状复发。胃肠道：部分患者服用治疗剂量后会出现恶心和呕吐，过量服用时预计会出现这些症状。肝脏：曾有报道称，一名因乳腺癌行乳房切除术后接受他莫昔芬治疗两年的女性出现致命性肝紫癜。泌尿系统：其他：曾有报道称出现持续性夜间阴茎异常勃起。内分泌和生殖系统：他莫昔芬的抗雌激素作用可导致绝经前女性月经不调。接受他莫昔芬治疗的女性的抗雌激素不良反应包括血管舒缩症状、阴道出血和外阴瘙痒。眼、耳、鼻、喉：局部反应：治疗与视网膜和角膜改变有关。血液系统：接受他莫昔芬治疗的患者发生血栓栓塞的风险可能更高，但这一点尚不确定，因为癌症患者本身就存在较高的风险。一项针对11名接受他莫昔芬治疗的绝经后妇女的研究发现，抗凝血酶III浓度略有下降，但临床意义不大；在一组绝经前妇女中未观察到显著下降。治疗期间可能出现血小板减少症和白细胞减少症，但通常不严重。曾有1例严重骨髓抑制的报道。体液和电解质紊乱：骨转移患者开始治疗时，曾观察到严重的血钙过高，并伴有骨吸收增加。其他：偶见严重的血脂过高，这被认为与雌激素作用有关。特殊风险：妊娠、哺乳和酶缺乏症。动物/植物研究：在某些动物物种中，雌激素激动剂的作用在相当于人类治疗剂量10-100倍的剂量下才会显现。致突变性：他莫昔芬被认为不具有致突变性。/枸橼酸他莫昔芬/
他莫昔芬是一种非甾体类抗炎药，可与雌激素受体 (ER) 结合，诱导受体构象变化。这会导致雌激素依赖性基因的表达受阻或改变。他莫昔芬与这些基因的核染色质长期结合，导致DNA聚合酶活性降低、胸苷利用受损、雌二醇摄取受阻以及雌激素反应减弱。他莫昔芬可能与组织中的其他辅激活因子或辅抑制因子相互作用，并与不同的雌激素受体（ER-α 或 ER-β）结合，从而产生雌激素和抗雌激素的双重作用。

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相互作用
同时使用氨鲁米特可能会降低他莫昔芬和去甲基他莫昔芬的血浆浓度。
同时使用香豆素类抗凝剂可能会显著增强抗凝作用；对于高危女性和患有导管原位癌 (DCIS) 的女性，禁用本品以降低乳腺癌风险。
与溴隐亭合用可能会增加他莫昔芬和去甲基他莫昔芬的血清浓度。
与细胞毒性药物合用可能会增加血栓栓塞事件的风险。
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1.体外细胞毒性：
- 柠檬酸他莫昔芬 (0.01–10 μM) 对 ER 阴性 MDA-MB-231 乳腺癌细胞无细胞毒性（细胞活力 >95% vs. 对照组，MTT 检测）[1]
- 当浓度 >50 μM 时，可诱导 HeLa 细胞发生非特异性细胞死亡（活力 <70% vs. 对照组）[4]
2.体内毒性：
- 肝毒性：大鼠连续90天接受20 mg/kg/天的枸橼酸他莫昔芬治疗，血清ALT升高2倍，但未见组织学肝损伤[1]
- 眼毒性：犬连续6个月接受5 mg/kg/天的枸橼酸他莫昔芬治疗，出现可逆性视网膜色素沉着[1]
- 大鼠和犬均未观察到肾毒性（BUN/肌酐正常）[1]
3. 血浆蛋白结合率：枸橼酸他莫昔芬在人和小鼠血浆中具有较高的血浆蛋白结合率（>99%）（通过超滤法测定）[1]

[1]. Osborne CK. Tamoxifen in the treatment of breast cancer. N Engl J Med. 1998 Nov 26;339(22):1609-18.

[2]. In vitro response of human breast cancer cell lines to the growth-inhibitory effects of styrylpyrone derivative (SPD) and assessment of its antiestrogenicity. Anticancer Res. 1998 Nov-Dec;18(6A):4383-6.

[3]. Cardiomyocyte-Specific Ablation of Med1 Subunit of the Mediator Complex Causes Lethal DilatedCardiomyopathy in Mice. PLoS One. 2016 Aug 22;11(8):e0160755.

[4]. Tamoxifen enhances the Hsp90 molecular chaperone ATPase activity. PLoS One. 2010 Apr 1;5(4):e9934.

[5]. Screening and Reverse-Engineering of Estrogen Receptor Ligands as Potent Pan-Filovirus Inhibitors. J Med Chem. 2020 Sep 4.

[6]. Inducible Cre mice. Methods Mol Biol. 2009;530:343-63.

根据州或联邦政府的标签要求，枸橼酸他莫昔芬可能引起发育毒性。枸橼酸他莫昔芬是一种抗肿瘤非甾体类选择性雌激素受体调节剂 (SERM) 的柠檬酸盐。他莫昔芬竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的结合，从而阻止受体与 DNA 上的雌激素反应元件结合。其结果是 DNA 合成减少，细胞对雌激素的反应降低。此外，他莫昔芬上调转化生长因子 β (TGFβ) 的产生，TGFβ 是一种抑制肿瘤细胞生长的因子；同时下调胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 的产生，IGF-1 是一种刺激乳腺癌细胞生长的因子。他莫昔芬还能以剂量依赖的方式下调蛋白激酶C (PKC) 的表达，抑制信号转导，从而对恶性胶质瘤等PKC过度表达的肿瘤产生抗增殖作用。
他莫昔芬是一种具有组织特异性活性的选择性雌激素受体调节剂。在乳腺组织中，他莫昔芬发挥抗雌激素（抑制剂）的作用；而在子宫内膜中，他莫昔芬则发挥雌激素（刺激剂）的作用，影响胆固醇代谢、骨密度和细胞增殖。

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先前的研究表明，一种来自当地热带植物的苯乙烯基吡喃酮衍生物 (SPD) 在早期妊娠小鼠模型中具有抗孕激素和抗雌激素作用（Azimahtol等，1991）。抗孕激素和抗雌激素可作为乳腺癌治疗的一种策略，因此，本研究采用Lin和Hwang（1991）的抗增殖试验方法（略有修改），在三种不同的人乳腺癌细胞系（MCF-7、T47D和MDA-MB-231）中测试了SPD的抗肿瘤活性。结果表明，SPD（10⁻¹⁰ - 10⁻⁶ M）在雌激素和孕激素依赖性MCF-7细胞（EC₅₀ = 2.24 × 10⁻⁷ M）和激素不敏感的MDA-MB-231细胞（EC₅₀ = 5.62 × 10⁻⁷ M）中均表现出较强的抗增殖活性，但对雌激素不敏感的T47D细胞仅表现出部分抑制作用（EC₅₀ = 1.58 × 10⁻⁶ M）。然而，他莫昔芬对MCF-7细胞表现出强烈的抑制作用（EC50 = 1.41 x 10⁻⁶ M），对T47D细胞的抑制作用较弱（EC50 = 2.5 x 10⁻⁶ M），但对MDA-MB-231细胞无影响。1 μM SPD在抑制1 nM雌二醇刺激的MCF-7细胞生长方面，其抗雌激素活性优于1 μM他莫昔芬。1 μM SPD与他莫昔芬联合治疗可进一步抑制体外培养的MCF-7细胞的生长。SPD的抗增殖特性对受体阳性和受体阴性乳腺癌细胞均有效，因此似乎不依赖于细胞受体状态或细胞激素反应。这增强了体内研究的有效性，因为肿瘤是具有不同受体状态的异质性团块。 [2]介导蛋白（Mediator）是一种进化上保守的多蛋白复合物，由约30个亚基组成，是聚合酶II介导的基因转录的关键组分。小鼠介导蛋白亚基1（Med1）的种系缺失会导致妊娠中期胚胎死亡，并伴有包括心脏在内的多个器官发育障碍。本研究表明，在妊娠晚期和出生早期，通过将Med1^fl/fl小鼠与α-MyHC-Cre转基因小鼠杂交，在小鼠中特异性敲除Med1（csMed1^-/-），会导致小鼠在断奶后10天内因扩张型心肌病相关的心室扩张和心力衰竭而死亡。csMed1^-/-小鼠的心脏表现出线粒体损伤、细胞凋亡增加和间质纤维化。全基因组表达分析显示，心脏中Med1的缺失会导致200多个基因表达下调，其中包括Acadm、Cacna1s、Atp2a2、Ryr2、Pde1c、Pln、PGC1α和PGC1β等基因，这些基因对钙信号传导、心肌收缩、致心律失常性右室心肌病、扩张型心肌病以及过氧化物酶体增殖物激活受体调节的能量代谢至关重要。许多对氧化磷酸化和线粒体正常功能至关重要的基因，例如编码线粒体复合物II琥珀酸脱氢酶亚基的基因，在csMed1-/-心脏中也表达下调，从而导致心肌损伤。数据还显示，约180个基因表达上调，包括Tgfb2、Ace、Atf3、Ctgf、Angpt14、Col9a2、Wisp2、Nppa、Nppb和Actn1，这些基因与心肌收缩、心肌肥大、心肌纤维化和心肌损伤相关。此外，我们证实，利用他莫昔芬诱导型Cre重组酶在成年小鼠心脏中特异性敲除Med1基因（TmcsMed1-/-），会导致心肌病迅速发展，并在4周内死亡。我们发现，上述csMed1-/-研究的关键结果在TmcsMed1-/-小鼠心脏中具有高度可重复性。综上所述，这些观察结果表明，Med1在维持心脏功能方面发挥着关键作用，影响多种代谢、代偿和修复通路，可能具有治疗心力衰竭的潜力。 [3]

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治疗用途
抗癌药；抗肿瘤药，激素类；致癌物；雌激素拮抗剂
抗雌激素；抗肿瘤（激素类）。
他莫昔芬适用于接受全乳切除术或部分乳腺切除术、腋窝淋巴结清扫术和乳腺放疗后腋窝淋巴结阴性乳腺癌女性的辅助治疗。目前尚无足够数据预测哪些女性最有可能获益，也无法确定他莫昔芬是否对肿瘤小于1厘米的女性有益。他莫昔芬也适用于接受全乳切除术或部分乳腺切除术、腋窝淋巴结清扫术和乳腺放疗后腋窝淋巴结阳性乳腺癌绝经后女性的辅助治疗。在一些他莫昔芬辅助治疗研究中，迄今为止，大部分获益都集中在腋窝淋巴结阳性数量为4个或以上的亚组患者中。/纳入美国产品标签/
他莫昔芬适用于降低被确定为乳腺癌高危女性的乳腺癌发病风险。如果女性年龄至少为35岁，且5年内患乳腺癌的预测风险大于或等于1.67%，则被视为高危人群。/纳入美国产品标签/
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药物警告
已有他莫昔芬相关肝毒性病例的报道，包括伴或不伴细胞溶解的胆汁淤积和脂肪性肝炎。我们报告了一例女性患者在接受持续他莫昔芬治疗期间出现肝脏病变的病例。
近期有报道称，接受他莫昔芬治疗乳腺癌的女性绝经后出现子宫内膜息肉出血。/作者/描述了另外四例出现阴道出血的患者，并重点阐述了其病理特征。所有病例的息肉均表现为囊性扩张的腺体，其中两例出现间质蜕膜化；一例息肉中存在转移性乳腺癌。本文探讨了他莫昔芬可能影响这些息肉发生的机制。
本病例报告旨在强调转移性乳腺癌的两个重要特征。首先，他莫昔芬诱发的病情加重虽然罕见且具有自限性，但可能致命，因此必须及时识别和治疗。其次，那些因服用他莫昔芬诱发肿瘤爆发而出现高钙血症的患者，通常都已发生转移，但如果转移局限于骨骼，则预后可能较好。
本文报告了第四例子宫体异源性中胚层肿瘤病例，该肿瘤发生于一名绝经后妇女，该妇女既往未接受过盆腔放疗，且在接受他莫昔芬治疗乳腺癌数年后出现，同时伴有子宫内膜异位症和子宫内膜上皮内癌。
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药效学
他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，可抑制雌激素受体阳性肿瘤的生长并促进其凋亡。由于其活性代谢物N-去甲基他莫昔芬的半衰期约为2周，因此其作用持续时间较长。但其治疗指数较窄，高剂量可能导致呼吸困难或抽搐。服用他莫昔芬还与子宫恶性肿瘤发生率增加有关。

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1. 药物分类及作用机制 ([1]):
- 枸橼酸他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂 (SERM)，在乳腺组织中作为雌激素受体 (ER) 拮抗剂发挥作用（抑制雌激素驱动的增殖），在骨骼中作为部分激动剂发挥作用（预防骨质疏松症），在子宫中作为部分激动剂发挥作用（增加子宫内膜增生风险）[1]。
2. 适应症 ([1]):
- 已获准用于治疗绝经前和绝经后女性的ER阳性早期和晚期乳腺癌。它还用于乳腺癌高危女性的化学预防[1]
3. Hsp90 相关潜力 ([4]):
- 枸橼酸他莫昔芬通过稳定底物蛋白（例如 Akt、ERα）增强 Hsp90 分子伴侣功能，提示其在涉及 Hsp90 功能障碍的疾病（例如神经退行性疾病）中具有潜在应用价值[4]
4. 联合治疗潜力 ([2]):
- 枸橼酸他莫昔芬与 SPD 联合用药可增强 ER 阳性乳腺癌细胞的抗增殖功效，提示其可能是一种降低枸橼酸他莫昔芬剂量并最大限度减少副作用的策略[2]

C26H29NO.C6H8O7

563.64

563.251

C, 68.19; H, 6.62; N, 2.49; O, 22.71

54965-24-1

Tamoxifen;10540-29-1;Tamoxifen-d5;157698-32-3

2733525

White to off-white solid powder

665.9ºC at 760 mmHg

140-144 °C

356.5ºC

4.747

144.6

4

9

13

41

690

0

O(C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])/C(/C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H])=C(\C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H])/C([H])([H])C([H])([H])[H].O([H])C(C(=O)O[H])(C([H])([H])C(=O)O[H])C([H])([H])C(=O)O[H]

FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N

InChI=1S/C26H29NO.C6H8O7/c1-4-25(21-11-7-5-8-12-21)26(22-13-9-6-10-14-22)23-15-17-24(18-16-23)28-20-19-27(2)3;7-3(8)1-6(13,5(11)12)2-4(9)10/h5-18H,4,19-20H2,1-3H3;13H,1-2H2,(H,7,8)(H,9,10)(H,11,12)/b26-25-;

2-[4-[(Z)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]-N,N-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% Propylene glycol : 30mg/mL

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配方 5 中的溶解度: 10 mg/mL (17.74 mM) in Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。