| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Tryptophan hydroxylase
Tryptophan hydroxylase 1 (TPH1) (IC50 = 10 nM); Tryptophan hydroxylase 2 (TPH2) (IC50 = 190 nM) [1] Tryptophan hydroxylase (TPH) (Ki = 7.6 nM for TPH1; Ki = 130 nM for TPH2) [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
telotristat etiprate 的活性成分是 telotristat。称为telotristat etiprate 的乙酯前药被降解产生telotristat。一种称为 telotristat etiprate 的口服血清素合成抑制剂用于治疗类癌综合征[1]。
重组人TPH1与Telotristat共同孵育时，血清素合成呈浓度依赖性抑制，IC50为10 nM；TPH2的抑制IC50为190 nM，对TPH1的选择性是TPH2的19倍[1] 在人类癌肿瘤细胞（NCI-H727）中，Telotristat处理（1-100 μM）以剂量依赖性方式降低血清素分泌，100 μM时最大抑制率达82%[1] Telotristat以竞争性方式（相对于L-色氨酸）抑制TPH酶活性，Ki值分别为7.6 nM（TPH1）和130 nM（TPH2）[2] 浓度高达10 μM时，未观察到对其他芳香族氨基酸羟化酶（苯丙氨酸羟化酶、酪氨酸羟化酶）的显著抑制[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
口服给药后，发现telotristat etiprate 的水平非常低。快速水解成活性部分telotristat是导致这些低水平的原因。半衰期在四到十二小时之间。当在两周内给予多次剂量时，telotristat 不会蓄积。 Telotristat 暴露量大致与剂量成正比[1]。
在携带NCI-H727类癌肿瘤异种移植物的裸鼠中，口服给予Telotristat（30-300 mg/kg/天）14天，血浆血清素水平以剂量依赖性方式降低35-78%；最高剂量（300 mg/kg/天）还使肿瘤血清素含量降低65%[1] 在血清素诱导的腹泻大鼠模型中，口服Telotristat（10-100 mg/kg）显著降低腹泻频率，ED50为28 mg/kg[1] 在食蟹猴中，单次口服Telotristat（10-100 mg/kg）导致血浆药物浓度呈剂量比例增加，尿中5-羟吲哚乙酸（5-HIAA，血清素合成的替代标志物）排泄减少40-60%[2] |
| 酶活实验 |
将重组人TPH1或TPH2与含有L-色氨酸和四氢生物蝶呤（BH4，辅因子）的反应缓冲液混合，加入不同浓度（0.1 nM-10 μM）的Telotristat，混合物在37°C孵育30分钟。通过加入高氯酸终止反应，采用高效液相色谱（HPLC）结合电化学检测定量生成的血清素含量，绘制抑制曲线计算IC50值[1]
测定Ki值时，在不同L-色氨酸浓度（0.5-10 μM）和固定Telotristat浓度下进行TPH酶活性测定。反应混合物在37°C孵育20分钟，通过荧光检测测量血清素生成量，使用Lineweaver-Burk图计算Ki值[2] |
| 细胞实验 |
人NCI-H727类癌细胞在添加胎牛血清和抗生素的RPMI 1640培养基中培养，接种到24孔板后过夜贴壁。加入1-100 μM的Telotristat孵育24小时，收集培养上清液通过HPLC测量血清素水平。采用比色法评估细胞活力，确保观察到的效果并非由细胞毒性引起[1]
对经Telotristat（10 μM）处理6-24小时的NCI-H727细胞进行实时定量PCR（qPCR），提取总RNA并逆转录为cDNA，使用TPH1和GAPDH（管家基因）的特异性引物扩增。未观察到TPH1 mRNA水平显著变化，表明Telotristat直接抑制TPH1活性而非转录水平[1] |
| 动物实验 |
溶于 15% 环糊精或 0.25% 甲基纤维素；300 mg/kg；口服
雄性 C57BL/6 小鼠和雄性 C57 白化小鼠。 将 NCI-H727 肿瘤细胞（5×10⁶ 个细胞/只小鼠）皮下植入 6-8 周龄的裸鼠体内。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠随机分为治疗组（每组 n=6），并连续 14 天通过灌胃给予 Telotristat，剂量分别为 30、100 或 300 mg/kg/天，或给予溶剂对照（0.5% 甲基纤维素）。分别于第 0、7 和 14 天通过眼眶后静脉丛取血，以测定血浆血清素水平。研究结束时，对小鼠实施安乐死，切除肿瘤，并定量分析肿瘤中的血清素含量[1]。 雄性Sprague-Dawley大鼠用于评估抗腹泻活性。腹腔注射血清素（10 mg/kg）以诱导腹泻。Telotristat悬浮于0.5%甲基纤维素溶液中，在血清素刺激前1小时以10、30或100 mg/kg的剂量口服给药。每30分钟记录一次腹泻频率，持续4小时[1]。 食蟹猴（每剂量组3只雄性和3只雌性）单次口服Telotristat（10、30、100 mg/kg）或赋形剂。分别于给药后0、0.5、1、2、4、8、12和24小时采集血样，以测定血浆药物浓度。同时收集24小时尿液，以测定5-HIAA的排泄量[2]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在食蟹猴中，单次口服10-100 mg/kg剂量的Telotristat的生物利用度为45-55%[2]。
在猴子体内，Telotristat的血浆消除半衰期(t1/2)为3.2-4.5小时[2]。 Telotristat广泛分布于各种组织中，肝脏和肾脏中的浓度最高[2]。 在人肝微粒体中的代谢研究表明，Telotristat主要由CYP3A4代谢，CYP2C9和CYP2C19的贡献较小[2]。 在大鼠中，给药剂量的约60%在72小时内经粪便排出，约30%经尿液排出，其中约25%的粪便排泄物为原药[2]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在对患有神经内分泌肿瘤且尽管服用稳定剂量的生长抑素类似物仍出现症状性腹泻的患者进行的小型临床试验中，4%至5%的治疗受试者出现短暂、无症状和轻微的ALT血清升高，6%至9%的治疗受试者出现GGT血清升高。在多项上市前临床试验中未观察到明显的肝损伤伴黄疸，且自该药物获批以来有限的临床经验中也未见相关报道。 可能性评分：E（不太可能是临床上明显的肝损伤的原因）。 在一项为期28天的大鼠重复给药毒性研究中，口服剂量高达300 mg/kg/天的Telotristat未引起体重、食物消耗量或临床化学参数（丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酐、血尿素氮）的显著变化[2]。 在接受治疗的大鼠的肝脏、肾脏、心脏或大脑中未观察到组织病理学异常[2]。 Telotristat在人血浆中的血浆蛋白结合率为92-94%[2]。 未观察到对CYP酶（CYP1A2、CYP2C9、在人肝微粒体中观察到浓度高达 10 μM 的 CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4 [2] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Telotristat 是一种苯丙氨酸衍生物，属于色氨酸羟化酶抑制剂。[Telotristat ethyl]（商品名 Xermelo）是 Telotristat 的前体药物。Telotristat 是一种色氨酸羟化酶抑制剂。其作用机制是作为色氨酸羟化酶抑制剂。Telotristat 是一种口服小分子色氨酸羟化酶抑制剂，用于治疗类癌综合征的症状。Telotristat 治疗期间可能出现轻微的血清酶升高，但尚未发现与临床上明显的肝损伤病例相关。Telotristat 是一种色氨酸羟化酶 (TPH) 抑制剂，具有潜在的抗血清素活性。给药后，Telotristat 与 TPH 结合并抑制其活性。这可能导致外周血清素 (5-HT) 生成减少，并改善血清素介导的胃肠道效应，例如严重腹泻。血清素生物合成的限速酶 TPH 在类癌肿瘤细胞中过度表达。
另见：Telotristat 乙基（活性部分）； Telotristat Etiprate（是其活性成分）。 Telotristat (LP-778902) 是一种新型的选择性色氨酸羟化酶 (TPH) 抑制剂，TPH 是血清素合成的限速酶 [1][2] 类癌综合征的特征是神经内分泌肿瘤过度产生血清素，导致腹泻、潮红和喘息等症状 [1] Telotristat 正在开发用于治疗类癌综合征，特别是对生长抑素类似物治疗无效的腹泻患者 [1] Telotristat 对 TPH1（主要在外周组织表达）的选择性高于 TPH2（在中枢神经系统表达），从而最大限度地减少了潜在的中枢神经系统相关副作用 [1][2] |
| 分子式 |
C25H22CLF3N6O3
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|---|---|---|
| 分子量 |
546.93
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| 精确质量 |
546.139
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| 元素分析 |
C, 54.90; H, 4.05; Cl, 6.48; F, 10.42; N, 15.37; O, 8.78
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| CAS号 |
1033805-28-5
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| 相关CAS号 |
Telotristat etiprate;1137608-69-5;Telotristat ethyl;1033805-22-9; 1033805-28-5 (acid); 1374745-52-4 (besilate)
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| PubChem CID |
25025298
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| 外观&性状 |
Typically exists as White to light yellow solids at room temperature
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| 密度 |
1.50±0.1 g/cm3 (20 ºC 760 Torr), 计算值
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| LogP |
5.791
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| tPSA |
142.17
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
11
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
38
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| 分子复杂度/Complexity |
790
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
ClC1C([H])=C([H])C(=C(C=1[H])N1C([H])=C([H])C(C([H])([H])[H])=N1)[C@]([H])(C(F)(F)F)OC1C([H])=C(C2C([H])=C([H])C(=C([H])C=2[H])C([H])([H])[C@@]([H])(C(=O)O[H])N([H])[H])N=C(N([H])[H])N=1
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| InChi Key |
NCLGDOBQAWBXRA-PGRDOPGGSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H22ClF3N6O3/c1-13-8-9-35(34-13)20-11-16(26)6-7-17(20)22(25(27,28)29)38-21-12-19(32-24(31)33-21)15-4-2-14(3-5-15)10-18(30)23(36)37/h2-9,11-12,18,22H,10,30H2,1H3,(H,36,37)(H2,31,32,33)/t18-,22+/m0/s1
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| 化学名 |
(2S)-2-amino-3-[4-[2-amino-6-[(1R)-1-[4-chloro-2-(3-methylpyrazol-1-yl)phenyl]-2,2,2-trifluoroethoxy]pyrimidin-4-yl]phenyl]propanoic acid
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8284 mL | 9.1419 mL | 18.2839 mL | |
| 5 mM | 0.3657 mL | 1.8284 mL | 3.6568 mL | |
| 10 mM | 0.1828 mL | 0.9142 mL | 1.8284 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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