Terephthalic acid   中文名称: 对苯二甲酸

使用沙门氏菌TA98、TA100、TA1535和TA1537菌株，在有或无肝脏S9激活系统的情况下，以0.1-10 mg/平板的剂量进行Ames试验，结果均为阴性。这些菌株来自经Aroclor 1254诱导的大鼠和仓鼠。[1]
另一实验室在有或无S9激活系统的情况下，以浓度高达10 mg/平板进行Ames试验，也获得了阴性结果。[1]

对苯二甲酸可用于动物模型构建小鼠肿瘤模型。

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断奶F-344大鼠连续14天摄入浓度分别为0.5%、1.5%、3%、4%和5%的对苯二甲酸饲料后，观察到膀胱结石发生率呈剂量依赖性增加：最高剂量组雄性大鼠的膀胱结石发生率为93.3%（28/30），雌性大鼠为73.3%（22/30）。剂量反应曲线非常陡峭。尿液pH值降低，尿钙和尿铵浓度呈剂量依赖性升高。膀胱结石主要由对苯二甲酸钙和磷酸钙组成。组织学检查显示，结石患鼠膀胱尿路上皮增生，移行上皮增厚；未患结石的患鼠膀胱正常。 [1]
在一项为期 13 周的喂养研究中，使用 Wistar 品系大鼠（28 日龄断奶），膳食中添加对苯二甲酸（TPA）（第一周 5%，之后降至 3% 直至实验结束）导致 18 只雄性大鼠中有 11 只和 19 只雌性大鼠中有 3 只出现膀胱结石。摄入 TPA 的 18 只雄性大鼠中有 13 只和 19 只雌性大鼠中有 3 只被诊断出膀胱尿路上皮轻度至中度增生。研究发现尿路结石的发生与膀胱增生之间存在很强的相关性（62% 的 TPA 组雄性大鼠和 100% 的 TPA 组雌性大鼠在出现膀胱尿路上皮增生的情况下均患有膀胱结石）。 [1]
一项为期90天的成年大鼠（15-17周龄）研究表明，膳食中添加5%的对苯二甲酸（TPA）可诱发10只雄性Wistar大鼠中的4只发生膀胱结石，而雄性Sprague-Dawley大鼠则未发生结石。雌性Wistar和Sprague-Dawley大鼠的结石发生率极低（均为10只中的1只）。摄入5% TPA 90天后，9只雄性Wistar大鼠中有3只、10只雌性Wistar大鼠中有5只、10只雄性Sprague-Dawley大鼠中有1只、10只雌性Sprague-Dawley大鼠中有4只被诊断为膀胱增生。由于年龄和体重差异，结石发生率远低于断奶大鼠。 [1]
在一项为期两年的慢性研究中（Gross，1974），研究人员使用Wag/Rij大鼠，发现膳食中添加5%的对苯二甲酸（TPA）可诱发47只高剂量雄性大鼠中的42只和42只高剂量雌性大鼠中的39只出现尿路结石。摄入5% TPA的37只雄性大鼠中有21只，34只雌性大鼠中有21只出现膀胱和输尿管肿瘤。低剂量雌性大鼠和对照组均未检测到泌尿系统肿瘤。研究者得出结论，结石引起的上皮细胞改变包括增生、乳头状瘤、鳞状化生、移行细胞瘤或鳞状细胞癌。 [1]
在另一项为期两年的生物测定（IITRI）中，使用F-344大鼠，在饲料中添加了20、142和1000 mg/kg/天的对苯二甲酸（高剂量组饲料浓度约为2.0-2.8%）。仅在高剂量组雌性大鼠中发现泌尿道结石（11/86）。在高剂量组雌性大鼠（IITRI检测15/79；EPL检测10/73）和对照组雌性大鼠（1/83）中均检测到移行细胞腺瘤。仅在高剂量组雌性大鼠中诊断出移行细胞癌（2/79）。膀胱尿路上皮增生常见于高剂量组雌性大鼠（14/79），但在雄性大鼠中较少见。在15只高剂量组雌性腺瘤患者中，有9只观察到结石；在2只雌性癌患者中也观察到结石。[1]成年雄性Sprague-Dawley大鼠和成年雄性Hartley豚鼠吸入浓度为10 mg/m³的对苯二甲酸粉尘（每天6小时，每周5天，持续6个月）后，未发现对体重、器官重量、常规临床化学指标、尿液分析或肉眼及组织病理学评估有任何可检测到的影响。[1]

断奶（28日龄）F-344大鼠在饲料中添加浓度分别为0.5%、1.5%、3%、4%和5%的对苯二甲酸，持续14天。监测体重增长、食物摄入量和饮水量。实验结束时，处死动物，通过膀胱穿刺收集尿液进行pH值和电解质分析，并收集膀胱结石称重。对部分动物的膀胱进行组织学检查。[1] 另一项为期90天的研究，探讨了饲料中添加浓度分别为0.03%、0.125%、0.5%、2.0%和5.0%的对苯二甲酸诱导泌尿系结石的效果，研究对象为15-17周龄的雄性和雌性Wistar和Sprague-Dawley大鼠。分别于第30天或第90天处死大鼠，并检查膀胱结石和组织病理学。[1]
一项为期13周的对苯二甲酸喂养研究（第1周5%，之后3%直至结束）采用28日龄断奶的雄性和雌性Wistar大鼠。大鼠被随机分配到不同的处理组，90天后处死，对肾脏和膀胱进行肉眼和组织病理学检查。[1]
一项为期2年的对苯二甲酸慢性饮食研究在雄性和雌性Wag/Rij大鼠中进行，饲料中对苯二甲酸的浓度分别为1%、2%和5%。 [1]
另一项为期两年的对苯二甲酸生物测定在雄性和雌性F-344大鼠中进行，膳食剂量分别为20、142和1000 mg/kg/天。动物在7周龄时被随机分配到对照组和处理组。分别在6、12和18个月时进行中期处死，并在2年后终止实验。对膀胱进行组织病理学检查。[1]
成年雄性Sprague-Dawley大鼠和成年雄性Hartley豚鼠通过吸入法暴露于浓度为10 mg/m³的对苯二甲酸粉尘中，每天6小时，每周5天，持续6个月。 [1]
在一项预防研究中，断奶大鼠摄入4%膳食对苯二甲酸，每天通过灌胃给予推荐治疗剂量的氯噻嗪、中性磷酸盐或别嘌醇。另一组大鼠同时摄入4%膳食碳酸氢钠和4%对苯二甲酸。[1]

吸收、分布和排泄
采用高效液相色谱法（HPLC）测定大鼠单次口服100 mg/kg体重对苯二甲酸（TPA）后尿液中TPA的浓度。结果表明，TPA的消除符合一级动力学和二室模型。给药后0-24小时、0-48小时和0-72小时，TPA的尿排泄率分别约为50%、52%和53%。TPA口服吸收良好，并迅速经尿液排泄。工作结束时尿液中TPA的浓度可作为职业暴露的生物标志物。对苯二甲酸经胃肠道吸收后，主要以原形经尿液排出。皮肤或眼睛的吸收可忽略不计。本研究采用静脉注射和口服给药的方式，在Fischer-344大鼠中测定了(14)C对苯二甲酸的药代动力学。静脉注射后，采用三室药代动力学模型拟合血浆浓度-时间数据。三只大鼠的平均末端半衰期为1.2 ± 0.4小时，平均末端分布容积为1.3 ± 0.3 L/kg。灌胃给药后末端半衰期延长，提示(14)-CTA的溶解或肠道吸收可能是部分限速步骤。静脉推注给药后，尿液中(14)-CTA的回收率为101 ± 8%，表明该化合物几乎完全经尿液排出。高效液相色谱分析显示尿液中未检测到(14)-CTA的代谢。(14)-CTA在妊娠大鼠体内给药后可转运至胎儿。胎儿组织中的浓度低于相应的母体组织。新生大鼠在开始独立进食前饲喂含5% TPA的饲料，未发生结石。TPA给药后迅速经尿液排出，母体排泄机制为新生大鼠提供了有效的防御机制，防止TPA诱发的泌尿系统结石。
采用Sperber体内鸡模型，将放射性标记的对苯二甲酸（[14C]TPA）注射到肾门静脉循环中，结果表明未修饰的化合物通过首过代谢排泄到尿液中。该模型进一步用于表征[14C]TPA的排泄和转运，并提供二羧酸结构特异性分泌的信息。输注速率为0.4 nmol/min。到达肾脏的[14C]TPA有60%直接排泄。以 3 或 6 μmol/min 的输注速率输注 [14C]TPA 可完全经肾脏清除。这些结果表明，在 0.4 nmol/min 的输注速率下，TPA 既能被主动分泌也能被主动重吸收；然而，当 TPA 浓度较高时，主动重吸收达到饱和。在 40 μmol/min 的输注速率下，分泌也达到饱和。丙磺舒、水杨酸盐和间羟基苯甲酸的输注抑制了 TPA 的排泄和转运，提示这些有机酸具有相同的有机阴离子排泄和转运机制。间羟基苯甲酸不影响同时测定的对氨基马尿酸 (PAH) 的排泄和转运，提示 TPA 和 PAH 的分泌涉及不同的系统。使用邻苯二甲酸和间苯二甲酸作为 TPA 分泌的潜在抑制剂，揭示了二羧酸肾脏分泌的结构特异性。间苯二甲酸（而非邻苯二甲酸）抑制了TPA的排泄和转运，表明羧基苯甲酸的肾脏分泌具有一定的特异性。TPA可在大鼠和人尸体肾皮质切片中主动积累。
¹⁴C标记的对苯二甲酸可被肾单位分泌和重吸收，当以3或6 μmol/min的速率输注时，其排泄效率与对氨基马尿酸和四乙铵相当。
代谢/代谢物
从土壤中分离出一种红球菌属细菌，该细菌以对苯二甲酸二甲酯为唯一碳源进行富集培养。该菌通过酯键水解降解对苯二甲酸二甲酯生成游离对苯二甲酸，后者再经邻位裂解代谢为原儿茶酸。
向Fischer-344大鼠静脉注射¹⁴C标记的对苯二甲酸（TPA）后，采用高效液相色谱法（HPLC）分析尿液，未发现TPA代谢的证据。
生物半衰期
……采用HPLC测定大鼠单次口服100 mg/kg体重TPA后尿液中TPA的浓度。……结果表明，TPA的消除符合一级动力学和二室模型。主要毒代动力学参数如下：Ka = 0.51/hr，半衰期ka = 0.488 hr，半衰期α = 2.446 hr，达峰时间 = 2.160 hr，Ku = 0.143/hr，半衰期β = 31.551 hr，Xu(max) = 10.00 mg。 ……
采用静脉注射和口服给药的方式，在Fischer 344大鼠中测定了¹⁴C标记的对苯二甲酸的药代动力学。静脉注射后，采用三室药代动力学模型拟合血浆浓度-时间数据。大鼠体内平均末端半衰期为1.2小时，末端分布容积平均为1.3 L/kg。
¹⁴C标记的对苯二甲酸在血浆中的消除半衰期较短（约60-100分钟）；然而，灌胃给药后表观半衰期延长。¹⁴C标记的对苯二甲酸经大鼠肠道吸收后，主要以原形经尿液排出。口服放射性标记化合物后，大鼠尿液中¹⁴C的浓度比肝脏、肾脏或血清中的浓度高一到两个数量级。 [1]
大鼠血浆中对苯二甲酸的清除率非常快：2.0 ± 0.4 ml/min。[1]
鸡的研究表明，对苯二甲酸既能被肾脏主动分泌，也能被肾脏主动重吸收，并且在大鼠和人类尸体肾皮质切片中均能被主动蓄积。其排泄转运机制似乎与其他几种有机阴离子的排泄机制相同。[1]
对苯二甲酸不易穿过胎盘屏障。在妊娠大鼠的胎盘和胎儿组织中仅检测到低浓度的¹⁴C。母体肾脏和肝脏中的¹⁴C浓度比相应的胎儿组织高约两个数量级，母体尿液中的浓度比胎儿膀胱中的浓度高三个数量级。 [1] 静脉注射[14C]对苯二甲酸二钾盐后，大鼠血浆中[14C]对苯二甲酸的消除半衰期约为60-100分钟。灌胃给予游离酸后，表观血浆半衰期更长，表明（离子化）酸通过肠壁的溶解或吸收至少部分是限速步骤。[1] 对苯二甲酸的生物利用度相对较低。当灌胃给予大鼠[14C]对苯二甲酸时，36%至84%（取决于剂量）未被吸收，而是随粪便排出。[1]

相互作用
某些抗生素（例如四环素）的疗效增强。氯硫酸或膳食碳酸氢盐可消除断奶雄性Fisher 344大鼠（出生后28-42天）在喂食含4.0%对苯二甲酸的饲料2周后诱发的对苯二甲酸尿结石。¹⁴C标记的对苯二甲酸可被肾单位分泌和重吸收，其排泄效率与以3或6 μmol/min速率输注的对氨基马尿酸和四乙铵相当。丙磺舒显著抑制¹⁴C标记的对苯二甲酸的排泄。间羟基苯甲酸显著降低¹⁴C标记的对苯二甲酸的排泄，但对对氨基马尿酸的排泄无显著影响。本研究探讨了对苯二甲酸（TPA）、乙二醇（EG）和/或道森酸A（DOW）（SRP：联苯和联苯氧化物的混合物）联合作用对大鼠肝脏的损伤效应及其机制。采用2(3)析因设计进行亚慢性毒性试验，检测反映肝损伤的酶学、生化和形态学指标。结果显示，联合中毒组的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和总胆汁酸（TBA）水平显著高于单一中毒组和对照组。因子分析表明，TPA、EG和/或DOW的联合作用可分为相加效应（TPA+EG）、协同效应（EG+DOW）、协同效应（TPA+DOW）和相加效应（TPA+EG+DOW）。形态学观察也证实了这一推断。本研究调查了接触对苯二甲酸（TPA）、乙二醇（EG）和/或陶氏A（DOW）的工人的肝肾损伤情况，并研究了早期生物监测指标。在一家化纤公司开展了职业流行病学调查，分析了接触TPA、EG和DOW的工人的肝肾功能变化。在TPA+EG+DOW组中，男性血清γ-谷氨酰转移酶（GGT）和总胆汁酸（TBA）水平分别为（35.45±16.09）U/L和（10.29±6.76）μmol/L。在TPA+EG+DOW组中，女性血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和TBA水平分别为（30.68±8.58）U/L和（9.53±6.63）μmol/L。与TPA组、DOW组和对照组相比，TPA+EG+DOW组男性和女性的尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）和β2-微球蛋白（β2-MG）水平均显著升高（P < 0.05，P < 0.01），分别为（5.68 ± 4.01）U/mmol Cr和（23.49 ± 13.44）mg/mol Cr，以及（6.68 ± 4.68）U/mmol Cr和（22.80 ± 13.00）mg/mol Cr。回归分析显示，在校正性别、吸烟和饮酒等混杂因素后，工人肝肾损伤与对苯二甲酸（TPA）、乙二醇（EG）和陶氏化学（DOW）的暴露显著相关（P < 0.001）。基于现有知识，可以合理推断，应采取综合措施应对由对苯二甲酸（TPA）、乙二醇（EG）和/或陶氏化学（DOW）引起的工人肝肾损伤。建议将血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、硫代巴比妥酸（TBA）、尿N-乙酰半胱氨酸（NAG）和β2-微球蛋白（β2-MG）作为肝肾损伤的生物标志物。

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非人类毒性值
小鼠静脉注射LD50：770 mg/kg
小鼠腹腔注射LD50：1900 mg/kg
小鼠腹腔注射LD50：880 mg/kg
大鼠腹腔注射LD50：1210 mg/kg
有关对苯二甲酸的更多非人类毒性值（完整数据，共17项），请访问HSDB记录页面。

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对苯二甲酸在亚慢性及慢性喂养研究中可诱发大鼠膀胱结石和移行细胞增生。在慢性研究中，高剂量对苯二甲酸可诱发膀胱肿瘤（移行细胞癌、乳头状瘤和腺瘤），这可能是由于结石形成所致。该机制涉及由结石引起的慢性物理损伤导致尿路上皮细胞增殖增加。[1]
对苯二甲酸在Ames基因毒性试验中呈阴性，试验采用鼠伤寒沙门氏菌TA98、TA100、TA1535和TA1537菌株，无论是否进行代谢活化，剂量最高达10 mg/平板。在试验条件下未检测到基因毒性。[1]
在一项为期2年的慢性研究（Gross，1974）中，所有治疗组和对照组均观察到较高的垂体和甲状腺肿瘤发生率，但其发生率似乎与对苯二甲酸的剂量无关，甚至呈负相关。 [1]
大鼠和豚鼠吸入浓度为 10 mg/m³（扰民粉尘浓度）的对苯二甲酸粉尘 6 个月后未出现可检测到的毒性。[1]
断奶大鼠日粮中添加高浓度（4-5%）的对苯二甲酸会导致体重增长显著抑制，初期采食量减少，饮水量增加并伴有肠道腹泻。尿液 pH 值呈剂量依赖性下降，尿钙和尿铵浓度升高，而尿钠、尿钾和尿硫酸盐浓度降低。尿磷酸盐、尿镁和尿氯浓度似乎没有变化。[1]
对苯二甲酸诱发的膀胱结石主要由对苯二甲酸钙和磷酸钙组成。蛋白质占结石总质量的很大一部分。膀胱结石的形成需要尿液中结石成分处于过饱和状态，这代表了一种阈值效应（溶解度极限）。[1]

[1]. The induction of bladder stones by terephthalic acid, dimethyl terephthalate, and melamine (2,4,6-triamino-s-triazine) and its relevance to risk assessment. Regul Toxicol Pharmacol. 1985 Sep;5(3):294-313.

对苯二甲酸是一种白色粉末。(NTP, 1992)
对苯二甲酸是一种邻苯二甲酸，其1位和4位均带有羧基。它是邻苯二甲酸的三种异构体之一，另外两种是邻苯二甲酸和间苯二甲酸。它是对苯二甲酸(1-)的共轭酸。
据报道，决明子、拟南芥和其他具有相关数据的生物体中含有对苯二甲酸。
另见：聚对苯二甲酸乙二醇酯（单体）；聚对苯二甲酸丁二醇酯（单体）……查看更多……

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作用机制
本研究旨在探讨对苯二甲酸(TPA)在大鼠体内的代谢和作用机制。通过将对苯二甲酸钠 (NaTPA) 与正常大鼠肝微粒体、苯巴比妥预处理的微粒体、3-甲基胆蒽或经 NADPH 生成系统处理的膳食对照孵育，评估了代谢情况。采用高效液相色谱法 (HPLC) 测定了鼠伤寒沙门氏菌 NM2009 株的致突变性。采用 RT-PCR 检测了 CYP4B1 mRNA 的表达。HPLC 检测到的 NaTPA 水平 (12.5–200 μL/L) 在经 NADPH 生成系统诱导的微粒体中并未降低。在 NM2009 致突变性反应系统中，将 TPA (0.025–0.1 mmol/L) 与诱导或未诱导的肝微粒体孵育，未显示致突变活性。TPA 暴露增加了大鼠肝脏、肾脏和膀胱中 CYP4B1 mRNA 的表达。 NM2009 研究中观察到的肝脏中 TPA 代谢缺失以及未发现遗传毒性数据，与其他先前的短期研究结果一致……

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对苯二甲酸在美国大量生产（截至 1984 年为 5.7 × 10⁹ 磅/年）。它是一种致石化学物质，可诱发大鼠膀胱结石和继发性膀胱肿瘤。膀胱肿瘤的诱发机制可能是间接的：结石造成的慢性物理损伤导致尿路上皮细胞增殖增加，这可能使 DNA 更容易受到损伤或促进已启动细胞的增殖。TPA 显然不具有遗传毒性，且不会被代谢。 [1]
利用溶解度研究进行风险评估：对苯二甲酸钙 (CaTPA) 在 37°C 时的热力学溶解度积 (K_sp⁰) 为 (1.02 ± 0.18) × 10⁻⁶ M²。大鼠尿液中达到饱和所需的对苯二甲酸浓度估计约为 11 至 22 mM。发生结石的大鼠尿液中实际的对苯二甲酸浓度至少为 70 mM。对于人尿，达到饱和所需的对苯二甲酸浓度约为 8 至 16 mM。估计人尿中达到最低饱和浓度 (8 mM) 所需的对苯二甲酸吸收量至少为 2.0 g/天。 [1]美国环境保护署 (EPA) 的结论是，“现有关于三聚氰胺诱发结石形成的数据表明存在一个操作阈值”，但出于监管目的，尽管承认机制数据支持存在阈值，但三聚氰胺（一种相关的致石化学物质）仍被视为没有已证实的阈值。泌尿系结石的研究提供了一个利用机制数据进行定量风险评估的范例。[1]

C8H6O4

166.1308

166.027

100-21-0

26876-05-1

7489

White to off-white solid powder

1,51 g/cm3

392.4ºC at 760 mmHg

300 °C

260°C

1.83E-15mmHg at 25°C

1.648

1.083

74.6

2

4

2

12

169

0

KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C8H6O4/c9-7(10)5-1-2-6(4-3-5)8(11)12/h1-4H,(H,9,10)(H,11,12)

terephthalic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~20 mg/mL (~120.39 mM)

配方 1 中的溶解度: 2 mg/mL (12.04 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (12.04 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。