Terpinen-4-ol   中文名称: 4-萜烯醇

吸收、分布和排泄
萜烯类化合物会扰乱角质层（SC）细胞间隙的脂质排列，从而增加皮肤的通透性。这种效应被应用于透皮给药技术，其效果取决于萜烯类化合物的理化性质及其渗透到角质层的量；然而，萜烯类化合物无需渗透到活性皮肤组织中，而且这种渗透也并非我们所期望的。本研究旨在探讨四种环状萜烯类化合物（α-蒎烯、β-蒎烯、桉油精和萜品烯-4-醇）以纯品形式应用时，其皮肤吸收和消除动力学与其理化性质之间的关系。将这些萜烯类化合物体外应用于人体皮肤，1-4小时后，采用胶带剥离法分离角质层，并使用气相色谱法测定其在表皮/真皮层中的含量。同样，在吸收1小时后，对皮肤中萜烯的含量进行了4小时的分析。萜品烯-4-醇的渗透速度最快，且渗透至所有皮肤层的速度也最快。所有研究的萜烯均被活性表皮/真皮吸收，但其渗透是一个时间依赖性过程，在4小时内持续增加。与角质层类似，萜品烯-4-醇在表皮/真皮中的累积量最大。萜烯从角质层中的消除速度很快，尤其是在较深的皮肤层，如果初始累积量较小，则消除速度更快。所研究的环状萜烯具有不同的渗透和消除特性，由于在皮肤组织中大量累积，它们无法渗透到受体介质中。萜烯类化合物的log P值越接近3，其渗透到角质层的程度越高。
本研究旨在评估五种萜烯类化合物——芳樟醇、乙酸芳樟酯、萜品烯-4-醇、香茅醇和α-蒎烯——在纯精油或含有0.75%（w/w）精油的皮肤制剂（油包水乳液、油性溶液或水凝胶）中的体外皮肤渗透情况。结果表明，不同载体类型和萜烯类化合物的log P值会影响皮肤吸收。与外用载体相比，纯精油中的萜烯类化合物在皮肤中的积累量高出数倍。萜品烯-4-醇在油性溶液中的皮肤渗透性（约90 μg/cm²）优于在乳液中的渗透性（60 μg/cm²）。未观察到乙酸芳樟酯从外用载体渗透到活性皮肤中，但当使用油性溶液时，该萜烯类化合物渗透到角质层上层的量增加了2倍。相比之下，芳樟醇在两种载体中的皮肤吸收量相同（50-60 μg/cm²）。α-蒎烯以油性溶液形式涂抹时，未检测到其皮肤渗透。以水凝胶形式涂抹后，仅在活性皮肤中检测到少量（约5 μg/cm²）该萜烯类化合物。香茅醇以水凝胶形式涂抹后，渗透到所有皮肤层，总量为25 μg/cm²，而以油性溶液形式涂抹后，未观察到其渗透到活性皮肤层。只有香茅醇渗透到受体介质中。
本研究旨在评估常用外用制剂辅料，即肉豆蔻酸异丙酯 (IPM)、油酸 (OA)、聚乙二醇 400 (PEG400) 或 Transcutol (TR)，对纯茶树油中所含萜品烯-4-醇 (T4OL) 人体皮肤渗透性的影响。通过评估人体表皮对 T4OL 的吸收情况，并利用衰减全反射傅里叶变换红外光谱 (ATR-FTIR) 检测角质层结构的扰动，来确定这些辅料的影响。在所测试的辅料中，油酸通过扰乱角质层脂质屏障增强了 T4OL 的吸收。其他辅料的增强作用较弱，应谨慎使用。
本研究旨在探讨从姜科植物姜（Zingiber cassumunar Roxb.）根茎中提取的普莱油在大鼠皮肤中的药代动力学。采用微透析法测定真皮组织中游离萜品烯-4-醇的浓度。萜品烯-4-醇的皮肤药代动力学研究在非封闭条件下进行。普莱油的局部用量分别为2、4和8 mg/cm²，分别对应萜品烯-4-醇的用量为1.0、1.9和3.8 mg/cm²。局部用药后，萜品烯-4-醇迅速分布于真皮层，并表现出线性药代动力学特征，在所研究的剂量范围内，剂量归一化浓度-时间曲线下面积（AUC）无明显变化。给药剂量为 2、4 和 8 mg/cm² 时，真皮层中游离萜品烯-4-醇的平均分布百分比分别为 0.39 ± 0.06%、0.41 ± 0.08% 和 0.30 ± 0.03%。萜品烯-4-醇的皮肤药代动力学研究可为进一步的制剂开发和治疗方案制定提供信息。

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代谢/代谢物
将 (R)-萜品烯-4-醇以 1 mg/g 的浓度混入人工饲料中，并将该饲料喂给斜纹夜蛾 (Spodoptera litura) 的末龄幼虫。从虫粪中回收代谢物并进行光谱分析。 (R)-萜品烯-4-醇主要转化为(R)-对-薄荷-1-烯-4,7-二醇。类似地，(S)-萜品烯-4-醇也主要转化为(S)-对-薄荷-1-烯-4,7-二醇。(R)-和(S)-萜品烯-4-醇的C-7位（烯丙基甲基）优先被氧化。我们研究了(+)-萜品烯-4-醇在人肝微粒体和重组酶中的体外代谢。采用气相色谱-质谱联用(GC-MS)法研究了(+)-萜品烯-4-醇的生物转化。研究发现，人肝微粒体P450酶可将(+)-萜品烯-4-醇氧化为(+)-(1R,2S,4S)-1,2-环氧-对-薄荷烷-4-醇、(+)-(1S,2R,4S)-1,2-环氧-对-薄荷烷-4-醇和(4S)-对-薄荷-1-烯-4,8-二醇。通过气相色谱-质谱联用(GC-MS)分析质谱碎片相对丰度和保留时间，确定了(+)-萜品烯-4-醇代谢产物的身份。在测试的11种重组人P450酶中，CYP1A2、CYP2A6和CYP3A4能够催化(+)-萜品烯-4-醇的氧化反应。基于多项证据，确定CYP2A6和CYP3A4是人肝微粒体中(+)-萜品烯-4-醇氧化的主要酶。首先，在测试的11种重组人P450酶中，CYP1A2、CYP2A6和CYP3A4均能催化(+)-萜品烯-4-醇的氧化。其次，(+)-薄荷呋喃和酮康唑（已知是这些酶的特异性抑制剂）能够抑制(+)-萜品烯-4-醇的氧化。最后，在10个人肝微粒体中，CYP2A6和CYP3A4的活性与(+)-萜品烯-4-醇的氧化活性之间存在良好的相关性。

毒性概述
鉴定与用途：1-萜品烯-4-醇是一种无色至淡黄色液体，具有松树气味。它存在于200多种植物叶、草药和花卉的衍生物中。它用于人工合成天竺葵油和胡椒油，以及香水制造中，以赋予其草本和薰衣草的香调。它也被用作实验性药物和局部抗菌剂。人体暴露与毒性：萜品烯-4-醇可通过内源性和外源性途径诱导人白血病MOLT-4细胞凋亡。它抑制单核细胞而非中性粒细胞产生超氧化物，这表明这些成分可能在炎症期间选择性地调节特定细胞类型。此外，茶树油的水溶性成分可以抑制活化的人类单核细胞产生促炎介质。动物研究：啮齿动物口服LD50范围为1.0至4.3 g/kg。一项兔皮肤毒性研究报告LD50>3 g/kg。

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相互作用
本研究比较了互叶白千层（茶树）油及其某些成分的抗菌活性，包括单独使用和双组分组合使用。最低抑菌浓度和时间-杀菌曲线试验表明，茶树油的主要活性成分萜品烯-4-醇单独使用时的活性高于其与茶树油混合使用时的活性。萜品烯-4-醇与γ-萜品烯或对伞花烃的组合产生的活性与茶树油相似。在γ-萜品烯存在的情况下，萜品烯-4-醇的活性和溶解度也呈浓度依赖性降低。茶树油中的非氧化萜烯似乎会降低萜品烯-4-醇的水溶性，从而降低其功效。这些发现解释了为什么茶树油在体外活性可能低于单独的萜品烯-4-醇，并进一步表明茶树油制剂中非水相的存在可能会限制其活性成分的微生物利用度。萜品烯-4-醇 (4TRP) 是从多种芳香植物精油中提取的一种单萜醇类成分。我们研究了 4TRP 在雄性瑞士小鼠和 Wistar 大鼠中的精神药理学和电生理活性。4TRP 分别以 25 至 200 mg/kg 的剂量腹腔注射 (ip) 和以 10、20 和 40 ng/2 μL 的浓度脑室内注射 (icv) 给药。在体外实验中，4TRP 的浓度为 0.1 mM 和 1.0 mM。腹腔注射4TRP可抑制戊四唑（PTZ）诱发的癫痫发作，表明其具有抗惊厥作用。脑电图记录显示，脑室内注射4TRP可保护机体免受PTZ诱发的癫痫发作，与行为学结果相符。为确定4TRP是否通过调节GABA能神经传递发挥抗惊厥作用，我们检测了3-巯基丙酸（3-MP）诱发的惊厥。结果表明，GABA能系统参与了4TRP的抗惊厥作用，但GABA_A受体苯二氮卓类结合位点的选择性拮抗剂氟马西尼并未逆转其抗惊厥作用，表明4TRP不与苯二氮卓类结合位点结合。此外，4TRP降低了电压依赖性钠通道的钠电流，因此其抗惊厥作用可能与调节这些通道引起的神经元兴奋性改变有关。
蒿属植物（Artemisia phaeolepis）是一种多年生草本植物，具有浓郁的挥发性气味，生长于地中海地区的草原上。采用气相色谱-火焰离子化检测法和气相色谱-质谱联用技术分析了从蒿属植物中提取的精油。共鉴定出79种成分，占精油总量的98.19%，其中主要成分为桉油精（11.30%）、樟脑（8.21%）、萜品-4-醇（7.32%）、锗烯D（6.39%）、氧化石竹烯（6.34%）和石竹烯（5.37%）。该精油对10种测试菌株均表现出明显的抑制活性。桉油精、樟脑、萜品-4-醇、石竹烯、锗烯D和氧化石竹烯也被作为该精油的主要成分进行研究。樟脑表现出最强的抗菌活性；萜品-4-醇、桉油精、石竹烯和锗烯D具有中等活性，而氧化石竹烯活性较弱。研究表明，该精油的抗菌特性可归因于其多种主要和次要成分的协同作用。
本研究在体外和体内评估了茶树油的主要成分萜品烯-4-醇与癸酸联合抑制白色念珠菌菌丝生长和小鼠口腔念珠菌病的效果。白色念珠菌菌丝生长采用结晶紫染色法进行评估。结果表明，这些化合物的组合对白色念珠菌的生长具有显著的协同抑制作用。本研究采用微生物学方法在小鼠口腔念珠菌病模型中评估了该组合的治疗效果，结果表明该组合具有显著的治疗活性。基于这些结果，萜品烯-4-醇和癸酸的组合制剂被认为是治疗口腔念珠菌病的潜在候选药物。
本研究在脱氧皮质酮-醋酸盐（DOCA）诱导的高血压大鼠模型中，探讨了静脉注射姜黄精油（EOAZ）及其主要成分萜品烯-4-醇（Trp-4-ol）的降压反应。在DOCA诱导的高血压大鼠和单侧肾切除的正常血压大鼠中，静脉注射EOAZ（1-20 mg/kg）或Trp-4-ol（1-10 mg/kg）均能以剂量依赖的方式降低平均动脉压（MAP）。然而，Trp-4-ol 引起的降压反应显著强于相同剂量 EOAZ（1-10 mg/kg）引起的降压反应。DOCA-盐处理显著增强了 EOAZ 或 Trp-4-ol 引起的 MAP 最大百分比下降。同样，静脉注射神经节阻滞剂六甲铵（30 mg/kg）引起的 MAP 最大百分比和绝对值下降在 DOCA-盐高血压大鼠中均显著高于对照组大鼠。在 DOCA-盐高血压大鼠中，六甲铵（30 mg/kg，静脉注射）或甲基阿托品（1 mg/kg，静脉注射）预处理均不影响 EOAZ 诱导的降压作用的增强。这些结果表明，静脉注射EOAZ或Trp-4-ol均可剂量依赖性地降低清醒DOCA盐诱导高血压大鼠的血压，且与单侧肾切除对照组相比，这种作用更为显著。这种增强可能主要与EOAZ诱导的血管平滑肌舒张增强有关，而非与该高血压模型中交感神经系统活性增强有关。这些数据进一步支持了我们之前的假设，即EOAZ的降压作用部分归因于Trp-4-ol的作用。

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非人类毒性值
兔经皮LD50 >3 g/kg
大鼠经口LD50 4.3 g/kg
大鼠经口LD50 1300 mg/kg
小鼠经口LD50 1016 mg/kg

[1]. Terpinen-4-ol, the main component of the essential oil of Melaleuca alternifolia (tea tree oil), suppresses inflammatory mediator production by activated human monocytes. Inflamm Res. 2000 Nov;49(11):619-26.

[2]. Terpinen-4-ol: A Novel and Promising Therapeutic Agent for Human Gastrointestinal Cancers. PLoS One. 2016 Jun 8;11(6):e0156540.

4-萜品醇是一种萜品醇，是1-薄荷烯在4位带有羟基取代基的化合物。它是一种植物代谢物，具有抗菌、抗氧化、抗炎、抗寄生虫、抗肿瘤、诱导细胞凋亡和挥发油成分等多种活性。它是一种萜品醇，也是一种叔醇。
萜品烯-4-醇正在临床试验NCT01647217（蠕形螨睑缘炎治疗研究）中进行研究。
据报道，4-香芹薄荷醇存在于光亮丝状线虫（Anthriscus nitida）、河岸四节线虫（Tetradenia riparia）和其他有相关数据的生物体中。
萜品烯-4-醇是酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的代谢产物。
另见：薰衣草油（成分之一）；杜松子油（成分之一）。澳洲白千层（Peumus boldus）叶（部分）。

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治疗用途
探索性治疗：为了评估茶树油（一种从澳洲本土植物互叶白千层（Melaleuca alternifolia）中提取的精油）的潜在抗炎特性，我们检测了茶树油在体外降低脂多糖（LPS）激活的人外周血单核细胞产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、IL-8、IL-10 和前列腺素 E2（PGE2）的能力。将茶树油在玻璃管中超声乳化到含有 10% 胎牛血清（FCS）的培养基中，浓度为 0.016% (v/v) 时，对单核细胞具有毒性。然而，浓度相当于0.125%的茶树油水溶性成分在40小时后显著抑制了LPS诱导的TNFα、IL-1β和IL-10（抑制约50%）以及PGE2（抑制约30%）的产生。气相色谱/质谱分析鉴定出茶树油的水溶性成分为萜品烯-4-醇（42%）、α-萜品醇（3%）和1,8-桉油素（各占茶树油的2%）。单独分析这些成分时发现，只有萜品烯-4-醇在40小时后抑制了LPS激活的单核细胞产生的TNFα、IL-1β、IL-8、IL-10和PGE2。茶树油的水溶性成分能够抑制活化的人类单核细胞产生促炎介质。
实验治疗：本研究旨在评估互叶白千层精油（茶树油）对体外活化的人类外周血白细胞产生氧自由基的调节作用。我们检测了茶树油降低中性粒细胞和单核细胞在N-甲酰甲硫氨酰亮氨酰苯丙氨酸（fMLP）、脂多糖（LPS）或佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯（PMA）刺激下产生超氧化物的能力。结果表明，茶树油的水溶性组分对激动剂刺激的中性粒细胞产生超氧化物没有显著影响，但能显著且呈剂量依赖性地抑制激动剂刺激的单核细胞产生超氧化物。这种抑制作用并非由细胞死亡引起。化学分析鉴定出水溶性成分为萜品烯-4-醇、α-萜品醇和1,8-桉油素。单独检测发现，萜品烯-4-醇显著抑制fMLP和LPS刺激的超氧化物生成，但对PMA刺激的超氧化物生成无影响；α-萜品醇显著抑制fMLP、LPS和PMA刺激的超氧化物生成；1,8-桉油素无此作用。茶树油成分抑制单核细胞而非中性粒细胞产生超氧化物，提示这些成分可能在炎症期间选择性调节特定细胞类型。
实验治疗学：本研究旨在比较萜品烯-4-醇和茶树油（TTO）对临床分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）的抗菌活性及其对人成纤维细胞的毒性。采用肉汤微量稀释法和定量体外时间杀菌试验方法比较了两种化合物的抗菌活性。结果表明，萜品烯-4-醇对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）的抑菌和杀菌活性均显著高于茶树油（TTO），其最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（BCC）均高于茶树油。虽然统计学上未达到显著性差异，但时间杀菌试验也清楚地表明，萜品烯-4-醇的抗菌活性优于茶树油。对萜品烯-4-醇和茶树油对人成纤维细胞的毒性比较显示，在所测试的浓度下，两种化合物在24小时的测试时间内均未表现出毒性。萜品烯-4-醇对MRSA和CoNS的抗菌活性均强于茶树油，且在所测试的浓度下，两种化合物均未表现出对成纤维细胞的毒性。萜品烯-4-醇应考虑作为单一成分加入用于局部治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的制剂中。
探索性治疗研究：本研究旨在体外检测互叶白千层（茶树）油（TTO）及其主要活性萜烯成分萜品烯-4-醇对两种侵袭性小鼠肿瘤细胞系（AE17间皮瘤和B16黑色素瘤）的抗癌活性。采用MTT法评估TTO和萜品烯-4-醇对两种肿瘤细胞系和成纤维细胞活力的影响。通过荧光显微镜观察细胞凋亡和坏死的诱导情况，并通过流式细胞术进行定量分析。采用透射电镜观察肿瘤细胞的超微结构变化，并通过流式细胞术评估细胞周期分布的变化，同时利用延时视频显微镜监测细胞形态的变化。茶树油（TTO）和萜品烯-4-醇以剂量和时间依赖的方式显著抑制两种小鼠肿瘤细胞系的生长。有趣的是，TTO和萜品烯-4-醇的细胞毒性剂量对非肿瘤成纤维细胞的抑制作用显著降低。TTO和萜品烯-4-醇在两种肿瘤细胞系中均诱导坏死性细胞死亡，并伴有低水平的凋亡性细胞死亡。视频延时显微镜和透射电镜证实了这种原发性坏死，透射电镜还揭示了TTO处理后细胞和细胞器肿胀等超微结构特征。此外，TTO和萜品烯-4-醇均通过诱导G1期细胞周期阻滞发挥其抑制作用。TTO和萜品烯-4-醇对两种肿瘤细胞系均具有显著的抗增殖活性。此外，对侵袭性肿瘤细胞原发性坏死和细胞周期阻滞的鉴定突显了茶树油和萜品烯-4-醇的潜在抗癌活性。
有关4-萜品醇（共6种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

C₁₀H₁₈O

154.25

154.135

562-74-3

11230

Colorless to light yellow liquid

0.9±0.1 g/cm3

209.0±0.0 °C at 760 mmHg

79.4±0.0 °C

0.0±0.9 mmHg at 25°C

1.485

2.99

20.23

1

1

1

11

170

0

O([H])C1(C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C1([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H]

WRYLYDPHFGVWKC-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C10H18O/c1-8(2)10(11)6-4-9(3)5-7-10/h4,8,11H,5-7H2,1-3H3

4-methyl-1-propan-2-ylcyclohex-3-en-1-ol

Terpinen4ol; Terpinen 4 ol

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~648.30 mM)
H2O : ≥ 25 mg/mL (~162.07 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (16.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (16.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (16.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 100 mg/mL (648.30 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。