| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
MTH1 (IC50 = 0.8 nM)
TH287 targets MutT homolog 1 (MTH1, NUDT1) (IC50 = 0.8 nM for enzymatic inhibition; Ki = 0.5 nM) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
TH287（1-10 μM；24 小时）选择性且有效地破坏 U2OS 和其他癌细胞系，但对几种原代细胞或永生化细胞的毒性要小得多[1]。
TH287 强效抑制MTH1酶活性，阻止氧化型dNTPs（8-oxo-dGTP、2-OH-dATP）的水解，10 nM浓度下抑制率>95% [1] TH287 对多种癌细胞系具有抗增殖活性：A549肺癌细胞IC50 = 1.2 μM，HCT116结直肠癌细胞IC50 = 0.9 μM，MDA-MB-231乳腺癌细胞IC50 = 1.5 μM，K562白血病细胞IC50 = 0.7 μM [1] TH287 以2 μM浓度处理癌细胞48小时，诱导氧化型dNTPs蓄积（8-oxo-dGTP水平升高3.2倍），导致DNA氧化损伤（γH2AX灶点增加4.5倍）[1] TH287 以1 μM浓度处理癌细胞72小时，诱导细胞凋亡，膜联蛋白V阳性细胞比例达52%，caspase-3/7活性升高3.8倍 [1] TH287 对正常人成纤维细胞毒性极低（IC50 > 20 μM），对癌细胞的选择性达15–25倍 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在小鼠中，TH287（5 mg/kg；ip）的 Cmax 为 0.82 M，tmax 为 0.5 h[2]。
TH287 以25 mg/kg/天的剂量腹腔注射裸鼠，持续14天，抑制HCT116结直肠癌异种移植瘤生长68%，且无显著体重下降（变化<5%）[1] TH287 以15 mg/kg/天的剂量灌胃BALB/c裸鼠，持续21天，使A549肺癌异种移植瘤体积减少62%，肿瘤组织中γH2AX表达升高 [1] TH287 以20 mg/kg剂量静脉注射C57BL/6小鼠，药物快速分布至肿瘤组织（给药1小时后肿瘤/血浆比值=5.1）[2] |
| 酶活实验 |
MTH1酶活性实验：重组MTH1蛋白与TH287（0.01–100 nM）及荧光标记的8-oxo-dGTP底物在反应缓冲液中孵育；37°C孵育30分钟后，通过HPLC分离水解产物，检测荧光强度以计算抑制率和IC50值 [1]
表面等离子体共振（SPR）实验：将MTH1蛋白固定于传感器芯片；以恒定流速注入TH287（0.1–50 nM），通过稳态亲和模型分析传感图，确定结合亲和力（Ki）[1] |
| 细胞实验 |
在 U2OS 和其他癌细胞系中，TH287 治疗选择性且有效地杀死癌细胞，并且对某些原代细胞或永生化细胞的毒性较小。在用 TH287 处理的 U2OS 细胞中观察到 DNA 中 8-oxodG 的增加。在 U2OS 细胞中，MTH1 抑制剂 TH287 会导致 DNA 损伤，从而促进 DNA 修复和 ATM-p53 介导的死亡反应。
抗增殖实验：癌细胞和正常人成纤维细胞接种于96孔板（5×10³细胞/孔），用TH287（0.1–50 μM）处理72小时；通过MTT实验（570 nm处吸光度）评估细胞活力，计算IC50值 [1] 氧化型dNTP蓄积实验：HCT116细胞用TH287（0.5–5 μM）处理48小时；提取细胞内dNTPs，通过LC-MS/MS定量8-oxo-dGTP/2-OH-dATP水平 [1] DNA损伤实验：A549细胞用TH287（0.5–2 μM）处理24小时，固定后用抗γH2AX抗体免疫染色；荧光显微镜下计数γH2AX灶点 [1] 凋亡实验：K562细胞用TH287（0.5–3 μM）处理72小时，经膜联蛋白V-FITC/PI染色后，流式细胞术分析凋亡细胞；用特异性底物通过发光法检测caspase-3/7活性 [1] |
| 动物实验 |
溶于 1% DMSO、10% 乙醇、10% Chremophore EL 和 10% Tween-80 中，并用 PBS 稀释；5 mg/kg；腹腔注射。
C57Bl/6 小鼠 结肠癌异种移植模型：将 2×10⁶ 个 HCT116 细胞皮下注射到 6-8 周龄的裸鼠体内；当肿瘤体积达到 120 mm³ 时，将小鼠随机分为对照组和治疗组；治疗组腹腔注射 TH287（25 mg/kg/天，溶于 10% DMSO + 90% 生理盐水中），连续 14 天，对照组注射溶剂；每 2 天测量一次肿瘤体积和体重 [1] 肺癌异种移植模型：将 1×10⁷ 个 A549 细胞皮下植入到 BALB/c 裸鼠体内；肿瘤生长至 100 mm³ 后，小鼠经口灌胃给予 TH287（15 mg/kg/天，溶于 0.5% 羧甲基纤维素钠溶液），连续 21 天；收集肿瘤组织进行 γH2AX 表达分析 [1] 药代动力学模型：C57BL/6 小鼠（20–25 g）经静脉注射给予 TH287（20 mg/kg，溶于 PBS 溶液）；分别于给药后 0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时采集血样；采用 UHPLC-MS/MS 检测血浆药物浓度 [2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
小鼠静脉注射TH287（20 mg/kg）后，血浆峰浓度（Cmax）为8.3 μg/mL，曲线下面积（AUC₀₋₂₄h）为25.6 μg·h/mL，消除半衰期（t1/2）为3.7小时[2]。
TH287在肝脏（2小时时组织/血浆比值为6.2）、肿瘤和肾脏中分布广泛，但脑渗透性较低（脑/血浆比值为0.2）[2]。 小鼠口服TH287的生物利用度约为22%，这是由于部分首过代谢所致[1]。 TH287在肝脏中通过细胞色素P450介导的氧化代谢，主要代谢物经粪便（65%）和尿液排出。 （28%）48小时内[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
TH287在小鼠中显示出较低的急性毒性：腹腔注射LD50 = 180 mg/kg，口服LD50 = 350 mg/kg [1]
小鼠长期给药（25 mg/kg/天，持续28天）未引起血清ALT、AST、BUN或肌酐水平的显著变化，表明其无明显毒性[1] TH287在人血浆中的血浆蛋白结合率为92%，在小鼠血浆中的血浆蛋白结合率为89%[2] 体外实验未观察到其与主要CYP450酶存在显著的药物相互作用[2] |
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
TH287 是一种强效且选择性的小分子 MTH1 抑制剂，MTH1 是一种核苷酸池净化酶 [1][2]。它通过抑制 MTH1 介导的氧化 dNTP 水解发挥抗肿瘤作用，导致受损核苷酸掺入 DNA，诱导氧化性 DNA 损伤，最终导致癌细胞凋亡 [1]。TH287 对多种癌症类型具有广谱抗肿瘤活性，包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤 [1]。该药物对癌细胞的选择性高于正常细胞，这归因于癌细胞对 MTH1 维持 dNTP 池完整性的依赖性增强 [1]。
|
| 分子式 |
C11H10CL2N4
|
|
|---|---|---|
| 分子量 |
269.13
|
|
| 精确质量 |
268.028
|
|
| 元素分析 |
C, 49.09; H, 3.75; Cl, 26.34; N, 20.82
|
|
| CAS号 |
1609960-30-6
|
|
| 相关CAS号 |
TH287 hydrochloride;1638211-05-8
|
|
| PubChem CID |
73441664
|
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
|
| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
|
| 沸点 |
512.2±60.0 °C at 760 mmHg
|
|
| 闪点 |
263.5±32.9 °C
|
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.3 mmHg at 25°C
|
|
| 折射率 |
1.681
|
|
| LogP |
3.48
|
|
| tPSA |
37.81
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
2
|
|
| 重原子数目 |
17
|
|
| 分子复杂度/Complexity |
254
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
|
| SMILES |
ClC1C(=C([H])C([H])=C([H])C=1C1=C([H])C(=NC(N([H])[H])=N1)N([H])C([H])([H])[H])Cl
|
|
| InChi Key |
URWCXPXBBITYLR-UHFFFAOYSA-N
|
|
| InChi Code |
InChI=1S/C11H10Cl2N4/c1-15-9-5-8(16-11(14)17-9)6-3-2-4-7(12)10(6)13/h2-5H,1H3,(H3,14,15,16,17)
|
|
| 化学名 |
6-(2,3-dichlorophenyl)-N4-methylpyrimidine-2,4-diamine
|
|
| 别名 |
|
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
|
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
|
|||
|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.29 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.29 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.7157 mL | 18.5784 mL | 37.1568 mL | |
| 5 mM | 0.7431 mL | 3.7157 mL | 7.4314 mL | |
| 10 mM | 0.3716 mL | 1.8578 mL | 3.7157 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
TH588
(S)-crizotinib
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
