| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Src HuH7 (GI50 = 9 nM); Src PLC/PRF/5 (IC50 = 13 nM); Src Hep3B (IC50 = 26 nM); Src HepG2 (IC50 = 60 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
一种针对 Src 底物袋的 Src 抑制剂是替巴尼布林 (KX2-391)。与四种肝细胞癌 (HCC) 细胞系相比，即 Huh7 (GI50=9 nM)、PLC/PRF/5 (GI50=13 nM)、Hep3B (GI50=26 nM) 和 HepG2 (GI50=60 nM) ，tirbanibulin (KX2-391) 表现出陡峭的剂量反应曲线[1]。研究发现，tirbanibulin (KX2-391) 可抑制某些白血病细胞，例如源自具有 T3151 突变的慢性白血病细胞的细胞，这些细胞对目前上市的药物具有耐药性。在 SYF/c-Src527F 和 NHH3T3/c-Src527F 细胞中，在 Src 驱动的细胞生长测定中评估替巴尼布林 (KX2-391)，显示 GI50 值分别为 39 nM 和 23 nM[2]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
临床前癌症动物模型已证明口服替巴尼布林 (KX2-391) 可减少原发肿瘤生长并抑制转移[2]。
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| 酶活实验 |
Src 抑制剂替巴尼布林 (KX2-391) 靶向 Src 底物袋。肝细胞癌 (HCC) 细胞系 Huh7 (GI50=9 nM)、PLC/PRF/5 (GI50=13 nM)、Hep3B (GI50=26 nM) 和 HepG2 (GI50=60 nM) 表现出陡峭的剂量反应用替巴尼布林 (KX2-391) 治疗时的曲线。
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| 细胞实验 |
Hep3B、HepG2、PLC/PRF/5、Huh7 和其他肝细胞系经常在 37°C 和 5% CO2 的条件下在含有 2% 胎牛血清 (FBS) 的基础培养基中生长和保存。在 96 孔板的每个孔中，将细胞以 4.0×103/190 μL 和 8.0×103/190 μL 接种在含有 1.5% FBS 的基础培养基中。添加浓度范围为 6,564 至 0.012 nM 的替巴尼布林 (KX2-391)（一式三份）之前，将其在 37°C 和 5% CO2 下再培养一晚。孵育处理过的细胞需要三天时间。第三天，向每个孔中添加 10 μL 5 mg/mL 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑 (MTT) 溶液，并将细胞孵育 4 小时。小时。将 10% SDS 添加到稀 HCl 中以溶解甲臜产物。光密度在 570 nm 处测量。使用替巴尼布林 (KX2-391) 进行平行实验以比较其效力和活性。使用GraphPad Prism 5统计软件，计算生长抑制曲线、50%抑制浓度（GI50）、80%抑制浓度（GI80）。报告了 570 nm 波长 (OD570) 信号格式的光密度和代表最大响应百分比的归一化数据。
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| 动物实验 |
荷MDA-MB-231肿瘤小鼠；灌胃给药；1、5mg/kg剂量
异种移植手术和KX-01的口服给药方法如文献(11)所述。简而言之，将5×10⁶个MDA-MB-231细胞悬浮于150μl PBS-Matrigel混合液（1:2）中，原位双侧注射到雌性裸鼠的乳腺脂肪垫中（每只小鼠两个肿瘤）。当肿瘤体积达到约80-100mm³时开始治疗。第一项研究采用MDA-MB-231异种移植瘤模型，使用载体（超纯水）和两种剂量的KX-01（1、5mg/kg），每日两次（BID）通过灌胃（使用22g金属灌胃针）给药，持续28天。为了评估KX-01的疗效，我们使用MDA-MB-157异种移植瘤（另一种ER/PR/HER2阴性模型）进行了类似的实验。第二项研究旨在测试KX-01联合紫杉醇对肿瘤生长的影响。我们用载体或KX-01（5mg/kg，每日两次）、每周一次腹腔注射紫杉醇或KX-01联合紫杉醇治疗MDA-MB-231异种移植瘤小鼠。所有组的治疗周期均为40天。第三项研究使用MDA-MB-157异种移植瘤，并采用相同的联合治疗方案。第四项研究测试了KX-01或KX-01联合紫杉醇治疗24天对较大MDA-MB-231肿瘤（约300mm³）的影响。在开始治疗前，肿瘤体积需达到约300mm³。在本实验中，小鼠接受更高剂量（15 mg/kg）的KX-01治疗，且每日给药一次而非两次。紫杉醇以20 mg/kg的剂量腹腔注射，每周一次。在所有实验中，每周两次测量肿瘤直径，并使用公式0.523×LM²（其中L为大直径，M为小直径）计算肿瘤体积。实验结束后，处死动物，取出肿瘤和小鼠器官。组织样本一部分保存在10%中性缓冲福尔马林中用于石蜡包埋，一部分进行速冻，用于实时PCR检测17号染色体，另一部分进行冰冻切片，用于CD-31染色。免疫组织化学（IHC）染色按照文献[3]所述方法在石蜡包埋的肿瘤组织上进行。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
替巴尼布林具有良好的口服生物利用度。在面部或头皮局部涂抹 54 至 295 mg 剂量后，替巴尼布林的稳态浓度在 72 小时内达到。首次给药后 5 天，面部局部用药组的平均 Cmax 为 0.34±0.30 ng/mL，头皮局部用药组的平均 Cmax 为 0.18±0.10 ng/mL。面部局部用药组的平均 AUC24 为 5.0±3.9 h× ng/mL，头皮局部用药组的平均 AUC24 为 3.2±1.9 h× ng/mL。中位达峰时间（Tmax）约为7小时。 关于替巴尼布林的消除途径信息有限。 关于替巴尼布林的分布容积信息有限。在小鼠HT29异种移植研究中，替巴尼布林的组织/血浆比值为1.52。 关于替巴尼布林的清除率信息有限。 代谢/代谢物 体外研究表明，替巴尼布林主要由CYP3A4代谢，少量由CYP2C8代谢。在患有光化性角化病的成年受试者中，检测到的代谢物为 KX2-5036 和 KX2-5163，它们是药理学上无活性的代谢物，血浆浓度最高分别为 0.09 ng/mL 和 0.12 ng/mL。 生物半衰期 半衰期约为 4 小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述 尚未研究哺乳期外用替巴尼布林。 然而，外用后，血清浓度极低，且药物与血浆蛋白的结合率高达88%，因此乳汁中的药物含量可能极低。如果母亲需要使用替巴尼布林，则无需停止哺乳。请勿将替巴尼布林涂抹于乳房或乳头上，并确保婴儿的皮肤不会与已治疗的皮肤区域直接接触。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白结合 替巴尼布林与血浆蛋白的结合率为 88%，在 0.01 至 10 µg/mL 的药物浓度范围内，血浆蛋白结合程度与药物浓度无关。 |
| 参考文献 |
[1]. Lau GM, et al. Expression of Src and FAK in hepatocellular carcinoma and the effect of Src inhibitors on hepatocellular carcinoma in vitro. Dig Dis Sci, 2009, 54(7), 1465-1474.
[2]. Fallah-Tafti A, et al. Thiazolyl N-benzyl-substituted acetamide derivatives: synthesis, Src kinase inhibitory and anticancer activities. Eur J Med Chem, 2011, 46(10), 4853-4858. |
| 其他信息 |
替巴尼布林（Tirbanibulin，商品名KX-O1或KX2-391）是一种Src激酶和微管蛋白的双重抑制剂。2020年12月14日，替巴尼布林获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗面部或头皮的光化性角化病。其商品名为Klisyri。光化性角化病是一种慢性疾病，其特征是出现病变，这些病变有可能发展为浸润性鳞状细胞癌，10年内发生癌变的风险为1%。替巴尼布林能够阻断促进恶性细胞增殖、存活和转移的分子通路。替巴尼布林在体外和体内均表现出抗肿瘤作用，并已被研究用于治疗多种癌症，例如前列腺癌和乳腺癌。
替巴尼布林是一种微管抑制剂。替巴尼布林的生理效应是通过抑制微管实现的。 替巴尼布林是一种口服生物利用度高的小分子Src激酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。与其他与ATP结合位点结合的Src激酶抑制剂不同，替巴尼布林特异性地与Src激酶的肽底物结合位点结合；抑制激酶活性可能导致原发肿瘤生长受阻和转移抑制。 Src酪氨酸激酶在许多肿瘤细胞中表达上调，并在肿瘤细胞增殖和转移中发挥重要作用。 药物适应症 替巴尼布林适用于面部或头皮光化性角化病的局部治疗。 克利西利适用于成人面部或头皮非角化过度、非肥大性光化性角化病（Olsen 1级）的局部治疗。 作用机制 Src酪氨酸激酶调节正常细胞生长：在正常毛发生长周期的生长期，Src激酶的表达上调。此外，Src酪氨酸激酶是癌细胞增殖、存活、血管生成、迁移、侵袭和转移的关键调节因子。与邻近正常组织相比，Src 在包括结肠癌、乳腺癌和胰腺癌在内的多种上皮肿瘤中经常高表达。在以增生性癌前皮肤病变为特征的人类光化性角化病中，Src 的表达和活性也增强。光化性角化病的发病机制通常涉及皮肤炎症、氧化应激、免疫抑制、细胞凋亡受损、突变、角质形成细胞生长和增殖失调以及组织重塑。体外研究表明，Src 在人类皮肤肿瘤发生的早期阶段起主导作用，而非在肿瘤进展的后期阶段。替巴尼布林作为光化性角化病局部治疗药物的确切机制尚未完全阐明；然而，其主要作用机制是通过抑制快速增殖的细胞。替巴尼布林是一种非 ATP 竞争性 Src 激酶抑制剂和微管蛋白聚合抑制剂。替巴尼布林与Src的肽底物结合位点结合，Src是替巴尼布林的主要靶点，替巴尼布林可阻断其下游信号通路，从而抑制癌细胞的迁移、增殖和存活。微管蛋白负责细胞迁移、蛋白质运输和有丝分裂：替巴尼布林直接与β-微管蛋白的秋水仙碱结合位点结合，诱导微管蛋白解聚。此外，有研究假设抑制Src也可能有助于抑制微管聚合。在低纳摩尔浓度下，替巴尼布林可逆地以剂量依赖的方式诱导G2/M期细胞周期阻滞。通过抑制微管聚合，替巴尼布林还能诱导有丝分裂灾难。 药效学 在包含面部或头皮光化性角化病患者的临床试验中，与安慰剂组5-13%的患者相比，替巴尼布林治疗组在治疗部位57天时，44-54%的患者光化性角化病病灶完全清除。光化性角化病是一种慢性癌前病变，其特征是病变和肿瘤性角质形成细胞增殖。替巴尼布林通过抑制微管聚合和Src激酶信号传导发挥抗增殖作用。在许多癌症临床前动物模型中，替巴尼布林抑制了原发肿瘤的生长和转移。在人类三阴性乳腺癌（即雌激素受体 (ER)/孕激素受体 (PR)/人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性肿瘤）异种移植模型中，替巴尼布林抑制了肿瘤生长和转移。替巴尼布林还被证实能够恢复 ERα 阴性乳腺肿瘤中功能性 ERα 的表达。当替巴尼布林与他莫昔芬和紫杉醇联合使用时，可协同抑制乳腺癌细胞系的肿瘤生长。在一项包含晚期实体瘤患者的临床试验中，替巴尼布林的剂量限制性毒性包括肝转氨酶升高、中性粒细胞减少和疲乏。 |
| 分子式 |
C26H29N3O3
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|---|---|
| 分子量 |
431.53
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| 精确质量 |
431.22
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| 元素分析 |
C, 71.92; H, 6.52; N, 10.06; O, 11.50
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| CAS号 |
897016-82-9
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| 相关CAS号 |
Tirbanibulin dihydrochloride;1038395-65-1;Tirbanibulin Mesylate;1080645-95-9
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| PubChem CID |
23635314
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
680.9±55.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
365.6±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.1 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.588
|
| LogP |
1.97
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| tPSA |
67.18
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
540
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(CC1C=CC(C2C=CC(OCCN3CCOCC3)=CC=2)=CN=1)NCC1C=CC=CC=1
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| InChi Key |
YYLKKYCXAOBSRM-JXMROGBWSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H20N4O/c25-20(24-13-11-21-12-14-24)16-8-5-15(6-9-16)7-10-19-17-3-1-2-4-18(17)22-23-19/h1-10,21H,11-14H2,(H,22,23)/b10-7+
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| 化学名 |
(E)-(4-(2-(1H-indazol-3-yl)vinyl)phenyl)(piperazin-1-yl)methanone
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| 别名 |
KX 01, KX2-391; KX-01, KX-2-391; Tirbanibulin; KX2391; KX-2391; Tirbanibulin free base; KXO1; KX 2-391; KX 2391
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 4% DMSO+30% PEG 300+ddH2O:5 mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3173 mL | 11.5867 mL | 23.1734 mL | |
| 5 mM | 0.4635 mL | 2.3173 mL | 4.6347 mL | |
| 10 mM | 0.2317 mL | 1.1587 mL | 2.3173 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT05741294 | Completed | Drug: Tirbanibulin 2.5 mg ointment | Actinic Keratosis | Almirall, S.A. | January 17, 2023 | Phase 4 |
| 222 | Recruiting | Drug: Larotrectinib Sulfate Procedure: Bone Scan |
Recurrent Glioma Refractory Glioma |
National Cancer Institute (NCI) |
August 23, 2017 | Phase 2 |
| NCT05900258 | Not yet recruiting | Drug: Tirbanibulin | Actinic Keratoses | Medical University of Graz | May 11, 2023 | Phase 4 |
| NCT05713760 | Recruiting | Drug: Tirbanibulin Ointment 1% | Superficial Basal Cell Carcinoma | Austin Institute for Clinical Research | April 17, 2023 | Phase 2 |
AG01
FRK Recombinant Human Active Protein Kinase
FYN Y531F Recombinant Human Active Protein Kinase
Scr-IN-2
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