mAChR1/2/3; muscarinic cholinergic receptors
Muscarinic receptors (specifically M3 receptors involved in detrusor muscle contraction)[1]
Muscarinic cholinergic receptors (competitive antagonist)[3]

体外活性：托吡氯铵是一种竞争性毒蕈碱胆碱受体拮抗剂。靶点：毒蕈碱型胆碱受体（mAChR）。托吡氯铵是一种抗毒蕈碱药物，适用于治疗伴有急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的膀胱过度活动症。离体研究：离体研究评估了托吡氯铵对猪和人逼尿肌条活性的影响。研究参数包括EC50（诱导卡巴胆碱诱导张力逆转50%的浴液浓度）、Rmax（浴液中最终药物浓度下的松弛百分比）、IC50（导致电场刺激最大收缩反应抑制50%的浴液浓度）和MI（浴液中最终药物浓度下的收缩幅度抑制百分比）。在猪组织中，托吡氯铵的效力显著高于羟丁宁（EC50 值分别为 0.006 和 25 μmol/L，Rmax 值分别为 100 [浓度为 0.1 μmol/L] 和 76.2 ± 8%）。在人组织中，相应的 EC50 和 Rmax 值分别为 0.003 和 10 μmol/L，以及 86 ± 13（浓度为 0.1 μmol/L）和 79 ± 20%（两种组织，p < 0.05）（Uckert 等，1998）。在人组织中，托吡氯铵、羟丁宁和托特罗定的 EC50 和 Rmax 值分别为 0.003、10 和 ≤ 1.0 μmol/L，以及 86 ± 13、50 ± 7 和 70 ± 8%。相应的IC50和MI值分别为0.05、10和>10 μmol/L，以及80±17%、53±7%和40±16%（托吡氯铵与对照组相比，p<0.05）。在卡巴胆碱和电场刺激方案中，托吡氯铵在所有测试的浴液浓度（1、0.1、0.01、0.001、0.0001和0.00001 μmol/L）下均引起与对照组相比的显著变化（Uckert等，2000）。在两项离体研究中，托吡氯铵的作用均呈剂量依赖性（Uckert等，1998，2000）。 [3]在离体猪逼尿肌条中，氯化托吡铵对卡巴胆碱诱导的张力具有抑制作用，EC50 为 0.006 μmol/L，在 0.1 μmol/L 时可达到 100% 的松弛度；最大松弛度 (Rmax) 在 0.1 μmol/L 时为 100%。在人逼尿肌条中，卡巴胆碱诱导张力的 EC50 为 0.003 μmol/L，Rmax 在 0.1 μmol/L 时为 86±13%。在利用人逼尿肌条进行的电场刺激研究中，IC50 为 0.05 μmol/L，收缩幅度的最大抑制率 (MI) 为 80±17%。所有测试的浴液浓度（1、0.1、0.01、0.001、0.0001、0.00001 μmol/L）均与对照组相比产生了显著变化，且呈剂量依赖性效应。[3]
托吡氯铵（每日三次，每次 15 mg）显著延长了健康志愿者餐后不规则收缩活动的持续时间（平均从 324 分钟延长至 368 分钟，p<0.02），并降低了收缩频率（从 2.24 次/分钟降至 1.08 次/分钟，p<0.001）和振幅（从 26.5 mmHg 降至 20.3 mmHg，p<0.001）。在禁食状态下，由于 I 期（运动静止期）延长（42 至 78 分钟，p<0.025），迁移运动复合体的周期长度延长（77 至 116 分钟，p<0.01），而 III 期缩短（7.3 至 3.8 分钟，p<0.005），且反口迁移速度减慢（8.4 至 4.7 厘米/分钟，p<0.005）。[3]

托吡氯铵的药理特性与其他抗胆碱能药物不同。口服后，亲水性的托吡氯铵吸收缓慢且不完全。服用20 mg速释制剂后，血浆峰浓度（Cmax）在4-5小时达到，约为4 ng/mL。平均生物利用度约为10%，并会因同时进食而降低（平均降至空腹血浆浓度-时间曲线下面积[AUC]的26%）。在临床相关剂量范围（20-60 mg）内，单次给药后，托吡氯铵的AUC和Cmax均呈剂量比例增加。平均分布容积约为350-800 L。体内（动物）研究：研究了单次静脉注射0.1和0.5 mg/kg托吡氯铵对犬胃肠道动力的影响。在 0.5 mg/kg 剂量水平下，给药后 0.5 小时内胃肠运动完全受到抑制，胃和空肠动力指数 (MoI) 显著降低，结肠收缩和结肠 MoI 在给药后 2.5 小时内下降（Hatchet 等，1986）。\n

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\n体内（人体）研究
\n在一项针对 12 名健康志愿者的安慰剂对照、交叉、双盲试验中，评估了托吡氯铵对 24 小时空肠动力的影响。每日三次口服15 mg托吡氯铵可显著延长餐后不规则收缩活动的持续时间（平均从324分钟延长至368分钟，p < 0.02），并降低其收缩频率（从2.24次/分钟降至1.08次/分钟，p < 0.001）和振幅（从26.5 mmHg降至20.3 mmHg，p < 0.001）。在空腹状态下，移行性运动复合体的周期长度显著延长（从77分钟延长至116分钟，p < 0.01），这主要归因于I期（运动静息期）的延长（从42分钟延长至78分钟，p < 0.025）。III期显著缩短（从7.3分钟缩短至3.8分钟，p < 0.005），且其向肛侧的移行速度减慢（从8.4厘米/分钟降至4.7厘米/分钟，p < 0.005）。餐后（从 42 次/24 小时降至 14 次/24 小时，p < 0.01）和空腹期（从 11 次/24 小时降至 4 次/24 小时，p < 0.01）的丛集性收缩频率显著降低。该药物可消除丛集性收缩的持续发生。总之，托吡氯铵显著降低了健康志愿者的空肠运动活性（Schmidt 等，1994）。\n
\n本研究采用双盲交叉设计，在 6 名女性志愿者中评估了单次静脉注射 0.2、0.5、1 和 1.5 mg 托吡氯铵对胆囊收缩性的影响。托吡氯铵对脂肪刺激诱发的胆囊收缩（使用碘伏酸钠测定）产生剂量依赖性抑制作用（p < 0.0001）。最高两个剂量几乎完全抑制了食管收缩（Matzkies 等，1992）。一项随机、交叉、安慰剂对照试验纳入了 9 名志愿者，旨在评估单次静脉注射安慰剂、1.2 mg 托吡氯铵和 5 mg 比哌立登对食管动力的影响。托吡氯铵显著降低了初级蠕动压力波的振幅（从安慰剂组的平均 67 mmHg 降至 17 mmHg，p < 0.01），但未影响其持续时间。该药物显著增加了初级蠕动失败的频率（从安慰剂组的 0% 增至 10%，p < 0.05）（单位为 120 次吞咽水的百分比）。该药物显著降低了空气扩张诱发的次级收缩的百分比（从安慰剂组的 95% 降至 60%，p < 0.01）。托吡氯铵显著延长了继发性收缩的潜伏期（从安慰剂组的7秒延长至11秒，p < 0.05），并降低了其振幅（从安慰剂组的65 mmHg降至25 mmHg，p < 0.01）。在所有比较中，托吡氯铵的作用与比哌立登的作用在统计学上无显著差异。最后，托吡氯铵对食管诱发电位无影响。总之，托吡氯铵会损害食管动力（Pehl 等，1998）。\n
\n最后，一项双盲、交叉、安慰剂对照试验评估了托吡氯铵对胃肠道动力的影响。该试验纳入 33 名健康志愿者（胆囊 N = 11，胃排空 N = 12，胃食管反流和口盲肠转运时间 N = 10）。试验设置了 4 种治疗方案：安慰剂和托吡氯铵 10、15 和 20 mg，分别于试验前一天的 06:00、14:00 和 22:00 以及试验当天的 06:00 口服。与安慰剂相比，10 mg 和 20 mg 剂量组的胆囊射血分数均显著降低（分别为 p < 0.025 和 p < 0.01），但 10 mg 和 20 mg 剂量组之间的效果无显著差异。与安慰剂相比，15 mg 剂量组显著延缓了胃排空（p < 0.02，胃容量无变化提示该药物具有抗分泌作用）。与安慰剂组相比，15 mg剂量组食管pH值低于4的时间占24小时研究期间的时间百分比显著增加（p < 0.05），口盲肠转运时间也显著增加（p < 0.001）（Pfeiffer等，1993）。[3]托吡铵的主要优势在于，与其他抗胆碱能药物相比，它是一种季铵化合物，不会穿过血脑屏障，因此不太可能像其他一些药物那样引起中枢神经系统不良反应。此外，托吡铵的肝脏代谢极少，且不依赖于主要的细胞色素途径，因此对于同时服用多种药物的患者而言，其药物相互作用的风险较低。托吡铵60 mg缓释片与托吡铵20 mg每日两次给药在改善膀胱过度活动症（OAB）的关键疗效指标方面疗效相当，但前者引起口干的发生率更低，而口干是这些药物最常见的副作用。托吡铵的疗效和安全性与其他目前市售的抗胆碱能药物相当。\n\n讨论：据报道，托吡铵治疗的患者依从性良好。目前市面上有大量的抗胆碱能药物，但尚无明确证据表明在临床应用中使用足够剂量的情况下，不同药物的疗效有何差异。\n\n结论：托吡铵的新制剂无疑值得考虑作为膀胱过度活动症（OAB）患者的药物治疗方案，尤其适用于老年患者，因为老年患者需要避免潜在的认知功能障碍。[1]

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在犬模型中，静脉注射0.5 mg/kg的氯化托吡铵可完全抑制胃肠运动长达0.5小时，显著降低胃和空肠动力指数，并降低结肠收缩和结肠动力指数长达2.5小时。 [3] 在健康志愿者中，单次静脉注射托吡氯铵（0.2、0.5、1、1.5 mg）可剂量依赖性地抑制脂肪刺激诱发的胆囊收缩，其中最高两个剂量几乎完全消除了收缩力（p<0.0001）。[3] 在安慰剂对照临床试验中，每日两次服用20 mg托吡氯铵可显著减少每日尿失禁次数、排尿频率和尿急次数，与安慰剂相比效果显著。12周时，尿失禁次数减少0.5至2.48次/天，排尿次数减少0.3至7.9次/天，尿急次数减少0.3至6.7次/天。52周时，疗效持久性得到证实。 [1]
在两项为期12周的美国III期临床试验中，每日一次60毫克缓释托吡酯显著改善了主要终点：每日尿失禁次数减少（-2.48 vs 安慰剂组 -1.93，p<0.0001；以及-2.4 vs -1.6，p<0.001），每日排尿次数减少（-2.81 vs -1.99，p<0.0001；-2.5 vs -1.8，p≤0.001），以及尿急次数减少（-3.11 vs -2.12，p<0.0001）。与安慰剂组相比，托吡酯治疗组达到尿失禁正常化（无尿急且每日排尿≤8次）的患者比例是其两倍（20.5% vs 11.3%，p<0.01）。获益最早可在第 1 周出现。[1]
在一项尿动力学研究中，每日两次服用 20 mg 托吡氯铵显著增加了膀胱测压的最大膀胱容量（与安慰剂相比增加 37.3 mL，p=0.0054）、首次不稳定收缩时的膀胱容量（增加 63.6 mL，p=0.0015）以及最大收缩时的膀胱容量（增加 29.2 mL，p=0.0113）。[1]
在一项为期 3 周的安慰剂对照研究中，每日两次服用 20 mg 托吡氯铵显著改善了逼尿肌过度活动症患者的尿动力学参数，且大多数患者认为其耐受性良好或非常好（分别为 50% 和 37%，而安慰剂组分别为 40% 和 29%）。 [1]
在两项为期 12 周的试验的汇总分析中，托吡氯铵 60 mg 缓释片使基线时每日尿急尿失禁 (UUI) 1.0 次的患者中有 75% 达到完全控尿，而每日尿急尿失禁 >1.0-2.0 次的患者中有 48% 达到完全控尿，表明在病情较轻的膀胱过度活动症 (OAB) 患者中，托吡氯铵的控尿率更高。对于 WHO I 级和 II 级肥胖患者，托吡氯铵在减少每日排尿次数和尿急尿失禁 (p<0.0001) 以及提高控尿患者比例和尿急严重程度 (p<0.0001) 方面均优于安慰剂。[1]

在所查阅的文献中，没有找到详细的酶活性测定方案描述。根据体外人肝微粒体研究，该化合物在临床剂量水平下对细胞色素P450同工酶（CYP3A4、CYP1A2、CYP2D6、CYP2E1、CYP2C19、CYP2C9、CYP2A6）的抑制作用可忽略不计，但未提供具体的测定条件。[2][3]

动物模型：犬模型
剂量：0.1-0.5 mg/kg
给药途径：静脉注射，单次给药
结果：抑制胃肠动力。[3]

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目的：我们研究了托吡氯铵20 mg bid和60 mg缓释制剂的相对疗效和安全性，并将其与其他抗胆碱能药物进行比较。
方法：我们收集了托吡氯铵的药理学和药代动力学数据。检索了关于托吡氯铵20 mg和60 mg治疗膀胱过度活动症（OAB）患者的关键临床研究文献，并比较了这些制剂与其他抗胆碱能药物的疗效和安全性。[1]

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在一项犬胃肠动力研究中，托吡氯铵以0.1和0.5 mg/kg的剂量单次静脉推注给药。该化合物溶解于合适的溶剂中（未具体说明）。使用便携式微型计算机系统记录胃、空肠和结肠的运动活动。[3]
在一项健康志愿者空肠动力研究中，受试者在研究前一天及研究当天口服托吡氯铵，剂量为15 mg，每日三次（分别于06:00、14:00和22:00）。[3]
在一项胆囊收缩力研究中，采用双盲交叉设计，受试者单次静脉注射0.2、0.5、1.0和1.5 mg的托吡氯铵。通过脂肪刺激诱发胆囊收缩，并使用碘化钠进行测量。 [3] 在一项食管动力研究中，单次静脉注射1.2 mg托吡氯铵，并评估其对原发性蠕动压力波和继发性收缩的影响。[3] 在一项胃肠动力（胆囊、胃排空、口盲肠转运）研究中，分别于研究前一天的06:00、14:00和22:00以及研究当日的06:00口服10、15和20 mg托吡氯铵。[3] 在一项健康志愿者最大耐受剂量研究中，单次口服20、40、80、120、180、240和360 mg托吡氯铵。在每个剂量水平下，9 名受试者接受了活性药物，3 名受试者接受了安慰剂（360 毫克剂量组有 8 名和 2 名）。[3]

托吡酯是一种抗胆碱能药物，适用于治疗伴有尿急、尿频和急迫性尿失禁症状的膀胱过度活动症（OAB）。与其他抗胆碱能药物相比，托吡酯具有三个独特的化学和药代动力学特性：它是一种带正电荷的季铵化合物，中枢神经系统穿透性极低；它不经细胞色素P450系统代谢，从而最大限度地减少了药物相互作用的可能性；它主要以活性母体化合物的形式经尿液排泄，从而发挥局部作用，实现早期起效和持续疗效。在两项为期12周的随机、安慰剂对照临床试验中，每日两次服用20毫克托吡酯在减少24小时排尿次数、减少每周急迫性尿失禁发作次数以及增加每次排尿量方面均优于安慰剂。安慰剂对照试验报告了托吡酯治疗OAB的疗效。与其他抗胆碱能药物的比较试验数据有限。目前，OAB的主要治疗方法包括使用抗胆碱能药物，例如奥昔布宁，但这些药物可能引起限制治疗的不良反应。由于OAB最常见于老年人，因此必须考虑肾脏安全性，对于严重肾功能损害的患者，需要调整剂量。[2]

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托吡酯是一种季铵化合物，是毒蕈碱型胆碱能受体的竞争性拮抗剂。使用猪和人逼尿肌条进行的临床前研究表明，托吡酯在抑制卡巴胆碱和电刺激诱导的收缩反应方面比奥昔布宁和托特罗定更有效。该药口服生物利用度低（<10%），食物可使其吸收降低70%-80%。它主要以原形经肾脏排泄。托吡酯，每次20毫克，每日两次，在改善膀胱压力参数、减少排尿频率、减少尿失禁发作次数以及增加每次排尿量方面，均显著优于安慰剂。在活性药物对照试验中，托吡酯的疗效和耐受性至少与速释羟丁宁和托特罗定相当。托吡酯最显著的不良反应是其抗胆碱能作用引起的口干和便秘。目前尚无托吡酯与长效羟丁宁和托特罗定以及其他抗胆碱能药物（如索利那新和达芬那吡）在疗效/耐受性方面的比较数据。根据现有数据，托吡酯在治疗急迫性尿失禁方面似乎并不比现有抗胆碱能药物具有显著优势。 [3]

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健康志愿者[3]
托吡酯的药代动力学参数近期已得到广泛研究（Guay 2003）。表1列出了口服和静脉给药后的平均数据。口服后，托吡酯吸收缓慢，健康年轻志愿者血浆峰浓度平均时间为5-6小时，健康老年志愿者为3.5小时。基于尿排泄数据，口服生物利用度的平均值±标准差为2.91±0.90%（仅使用托吡酯数据）和3.25±1.02%（使用所有化合物数据）。基于血清浓度数据，20 mg剂量的平均（范围）绝对生物利用度为9.6%（4.0%–16.1%）（匿名，2004）。食物可使口服药物的生物利用度降低70%–80%。单次膀胱内（IV）给予15 mg和30 mg剂量后，吸收量可忽略不计。已有研究利用动物模型评估托吡酯的吸收过程及其增强方法。该药物经肠上皮吸收的过程较为复杂，涉及P-糖蛋白介导的分泌和与肠黏液的饱和结合（Langguth等，1997）。上皮细胞层的通透性有限是其生物利用度低的原因之一。使用水/油微乳剂或环糊精并未提高口服生物利用度，反而降低了其生物利用度（Langguth等，1997）。然而，与N-烷基硫酸盐（6或7个碳链最佳）或N-烷基磺酸盐（7或9个碳链最佳）形成离子对可以提高口服生物利用度（Langguth等，1997）。此外，与壬基磺酸盐和庚磺酸盐形成离子对可能有助于制备透皮制剂（与单独使用托吡酯相比，透皮通量分别增加7.1 ± 5.7倍和13.5 ± 23.0倍）（Langguth等，1987）。托吡酯的血浆蛋白结合率为50%～85%。平均表观分布容积为395 ± 140 L（匿名，2004）。目前尚无该药物渗透到中枢神经系统的数据。肾脏排泄约占药物清除率的70%。在尿液排泄物中，约80%为原药，10%为螺环代谢物，<5%为水解/氧化产物。单次静脉注射0.5 mg后，48小时内累积尿排泄量为：原药278 ± 59 μg，螺内酯代谢物10 ± 4 μg（螺内酯平均占总尿排泄量的7.1%，范围为3.2%至10.9%）。单次口服10 mg后，相应数值分别为158 ± 43 μg和16 ± 12 μg（螺内酯平均占总尿排泄量的15.8%，范围为3.4%至30.4%）。肾清除率是肌酐清除率的四倍，表明药物的代谢途径包括肾小球滤过和肾小管分泌（匿名，2004）。末端清除半衰期（t1/2）约为10-12小时（匿名，2004）。托吡酯在20-60 mg的单次剂量范围内表现出剂量非依赖性（根据血清浓度-时间曲线下面积[AUC]数据确定），但根据峰浓度[Cmax]数据确定则表现出剂量依赖性（剂量从20 mg加倍至40 mg时增加3倍，剂量从20 mg加倍至60 mg时增加4倍）（匿名，2004）。值得注意的是，托吡酯的药代动力学似乎存在昼夜节律性变化，与早晨给药相比，夜间给药时Cmax最多降低59%，AUC最多降低33%（匿名，2004）。每日两次口服20 mg方案的平均累积因子为1.1（90% CI 0.85-1.35）。特殊人群[3]
尽管原始文献（匿名，2004）中未提供实际数据，但年龄似乎对托吡酯的药代动力学没有显著影响。在评估性别对托吡酯药代动力学影响的研究中，结果相互矛盾。在16名老年受试者中，单次口服40 mg后，女性的AUC比男性低45%。相反，在12名老年患者中，每日两次服用20 mg，持续4天后，女性的Cmax和AUC分别比男性高68%和26%（匿名，2004）。与健康受试者相比，轻度（Child-Pugh A级）和中度（Child-Pugh B级）肝功能损害患者的托吡酯Cmax分别升高了12%和63%。然而，三组患者的AUC相似。目前尚无关于严重肝功能损害（Child-Pugh C级）影响的数据（匿名，2004）。肾功能损害会显著改变托吡酯的药代动力学。与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率<30 mL/min）患者的AUC增加4.5倍，Cmax增加2倍，t1/2增加2～3倍。对于这些患者，建议每日剂量减少50%（匿名，2004）。[3]

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托吡酯在人体内的口服生物利用度低于10%。食物可使其口服生物利用度降低70%～80%。口服给药后4～6小时达到血浆峰浓度。血浆半衰期约为20小时。血浆蛋白结合率为50%～80%。年龄对药代动力学影响不大，但≥75岁的患者观察到抗胆碱能不良反应增加。[2]
托吡氯铵主要通过酯酶代谢，不依赖于细胞色素P450系统。其主要清除途径是通过肾脏肾小管分泌，约80%的活性原药经尿液排出。严重肾功能损害（肌酐清除率<30 mL/min）时需要调整剂量。[2]
在6名健康年轻男性中，静脉注射0.5 mg后，平均半衰期为1.6±0.6小时，全身清除率为1405±830 mL/min，肾清除率为807±391 mL/min。健康老年男性（n=18）单次口服20 mg后：Cmax = 1.4±88% μg/L，tmax = 3.5±77% h，AUC = 14.0±79% μg·h/L，t½ = 10.2±47% h。多次口服20 mg，每日两次（n=20）后：Cmax = 1.9±47% μg/L，tmax = 3.2±71% h，AUC = 15.0±38% μg·h/L，t½ = 12.7±32% h。[3]
基于血清浓度数据，20 mg剂量的绝对口服生物利用度为9.6%（范围4.0-16.1%）。[3]
肾脏排泄约占药物清除率的70%。单次静脉注射0.5 mg后，48小时尿液中累积排泄量为278±59 μg母体化合物和10±4 μg螺醇代谢物。单次口服10 mg后，尿液中累积排泄量为158±43 μg母体化合物和16±12 μg螺醇。[3]
托吡氯铵单次口服20-60 mg剂量时，其AUC值与剂量无关，但Cmax值与剂量相关（20 mg至40 mg增加3倍，20 mg至60 mg增加4倍）。存在昼夜节律变异：与早晨给药相比，晚上给药可使Cmax降低高达59%，AUC降低高达33%。每日两次，每次20 mg的累积因子为1.1（90% CI 0.85-1.35）。 [3]
在严重肾功能损害（肌酐清除率<30 mL/min）时，AUC 增加 4.5 倍，Cmax 增加 2 倍，t½ 增加 2 至 3 倍。在轻度至中度肝功能损害（Child-Pugh A 级或 B 级）时，Cmax 增加（分别增加 12% 和 63%），但 AUC 与健康受试者相似。[3]

安全性[3] 表2列出了托吡酯各项安慰剂对照和活性药物对照临床试验的安全性数据（Stohrer等，1991；Madersbacher等，1995；Junemann等，1999；Cardozo等，2000；Hofner等，2000；Junemann等，2000；Frohlich等，2002；匿名，2004；Zinner等，2004）。表3列出了产品信息表中的数据，其中引用了两项研究的总结结果（匿名，2004；Zinner等，2004）。正如预期的那样，大多数不良事件是该药物抗胆碱能特性的延伸。后一项数据中一个有趣的发现是，75岁及以上的受试者（托吡酯治疗患者中15%属于该年龄组）与年轻受试者相比，抗胆碱能不良事件的发生率更高。这被认为是药效学性质的（即敏感性增加），而非药代动力学性质的（匿名，2004）。一项纳入29名健康志愿者的双盲、随机、安慰剂对照研究旨在评估托吡酯的最大耐受单次口服剂量。评估的剂量为20、40、80、120、180、240和360 mg。在每个剂量水平下，9名受试者被随机分配到活性药物组，3名受试者被随机分配到安慰剂组（360 mg剂量组除外，该组的相应人数为8和2）。在120 mg及以下剂量下，治疗组（药物组与安慰剂组）之间基本没有差异。在剂量达到 180 mg 及以上时观察到抗胆碱能效应（瞳孔散大、唾液分泌减少、心率加快）。在 360 mg 剂量下，生命体征未发生改变，但受试者报告感觉“相当不舒服”。瞳孔效应仅在剂量大于或等于 180 mg 时出现。所有三个剂量均引起瞳孔持续散大，与安慰剂组相比差异显著，但未观察到剂量依赖性。唾液分泌减少效应也具有类似的阈值，并且与瞳孔效应不同，它具有剂量依赖性。心动过速效应也具有类似的阈值，并且与瞳孔效应一样，未观察到剂量依赖性。心动过速在给药后 4 至 8 小时出现，并在给药后 12 小时消失。在任何剂量下均未观察到对血压的显著影响。除因心动过速导致的 QT 间期缩短 10 至 40 ms 外，在任何剂量下均未观察到心电图异常。在记录的不良事件中，只有口干的发生频率和严重程度与剂量相关。低剂量组的口干症状较轻，而240 mg和360 mg剂量组则观察到中度至重度口干（Breuel等，1993）。在一项单盲、随机、安慰剂和活性药物（莫西沙星）对照试验中，研究人员在170名健康志愿者中评估了托吡酯对QT间期的影响。受试者被随机分配到安慰剂组、每日一次服用400 mg莫西沙星组或不同剂量的托吡酯组（每日两次，每次20至100 mg）。在稳态下，对受试者进行24小时QT间期评估。结果显示，任何剂量的托吡酯均未影响QT间期，而莫西沙星则产生了预期的效果（经弗雷德里克校正后平均延长6.4 ms）。托吡酯组出现剂量依赖性心动过速，20 mg 和 100 mg 剂量组的平均心率分别增加 9.1 次/分和 18.0 次/分（匿名，2004）。在先前一项关于胆囊收缩力的研究中，单次静脉注射 0.2 mg 和 0.5 mg 托吡酯不会引起口干，但单次静脉注射 1.0 mg 和 1.5 mg 后，6 名受试者中有 3 名出现口干。在后两个剂量下也观察到短暂的剂量依赖性心动过速，在给药后 0.25 小时达到峰值（Matzkies 等，1992）。另有两例病例报告记录了静脉注射托吡酯后出现显著心动过速的情况（Hasselkus，1998；Pfeiffer 等，1999）。一项报告显示，24名患者在内镜检查前静脉注射2毫克托吡酯后，平均心率在给药后1分钟内从81次/分增至125次/分（Hasselkus 1998）。另一项报告显示，31名患者在内镜检查前也接受了该药物治疗。这些患者在静脉注射1.2毫克托吡酯后，心率在给药后5、10和15分钟分别增加了约14次/分（Pfeiffer等，1999）。两项脑电图（EEG）研究旨在量化托吡酯、奥昔布宁、托特罗定和安慰剂对健康志愿者中枢神经系统的影响（Pietzko等，1994；Todorova等，2001）。第一项研究采用随机交叉设计，评估了单次静脉注射托吡酯（1.2 mg，口服 45 mg）和口服奥昔布宁（20 mg）对 12 名受试者的影响。这 12 名受试者中有 10 名在未服用药物的状态下也接受了评估，但这并非交叉设计的安慰剂阶段。无论给药途径如何，托吡酯均未引起显著的脑电图变化。奥昔布宁显著降低了 α 和 β1 受体的活性（睁眼、闭眼和反应时测试）。静脉注射托吡酯后，心率显著升高，在给药后 20 分钟达到峰值，升高幅度高达 60%。心率在给药后 4 小时恢复至基线水平。口服托吡酯对心率无显著影响，而口服奥昔布宁则导致心率显著下降，在给药后3小时达到峰值，并在4小时的评估期内未能恢复至基线水平。不良事件包括口干（1例口服托吡酯患者、2例静脉注射托吡酯患者和1例奥昔布宁患者出现口干）、心动过速（2例静脉注射托吡酯患者出现心动过速）和头痛（1例静脉注射托吡酯患者出现头痛，中度至重度，于给药后7小时出现，持续3小时，无需治疗）（Pietzko等，1994）。另一项随机、单盲研究评估了托吡酯（15 mg，每日三次）、奥昔布宁（5 mg，每日三次）、托特罗定（2 mg，每日两次）和安慰剂，每种药物治疗持续一天。64名受试者被随机分配到四个治疗组之一。托吡酯和托特罗定在六个脑电波频段中的五个频段（δ波、α1波、α2波、β1波和β2波）均未引起功率变化，仅导致θ波功率的孤立性下降。相比之下，奥昔布宁显著降低了六个频段中的四个频段（θ波、α1波、α2波和β1波）的脑电波功率。安慰剂组、托特罗定组、托吡酯组和奥昔布宁组中分别有81.3%、62.5%、56.3%和50%的受试者报告耐受性“非常好”。 30名受试者共发生57例不良事件（其中36例可能与药物相关）：安慰剂组4例（每例最多1例），托特罗定组14例（其中3例发生不止1例不良事件），托吡酯组15例（其中4例发生不止1例不良事件），奥昔布宁组24例（其中8例发生不止1例不良事件）。中枢神经系统不良事件方面，安慰剂组3例（3例），托特罗定组4例（5例），托吡酯组8例（11例），奥昔布宁组8例（17例）。托吡酯组的不良事件包括：5例头痛，2例疲劳，以及注意力不集中、睡眠不安、寒战和单次肌阵挛各1例（Todorova等，2001）。目前尚无数据支持托吡酯因其季铵结构而降低血脑屏障转运，从而导致其神经毒性低于非季铵类抗胆碱能药物的假设。

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药物相互作用[3]
体外研究表明，托吡酯对人肝微粒体中的细胞色素P450 (CYP) 同工酶3A4、1A2、2E1、2C19、2C9和2A6的影响可忽略不计。尽管托吡酯是CYP同工酶2D6的强效抑制剂，但其抑制常数(ki)比常规口服给药方案所能达到的Cmax高1000倍。因此，托吡酯与CYP同工酶2D6底物之间发生具有临床意义的药物相互作用的可能性极低（匿名，2004）。然而，目前尚未开展正式研究来评估托吡酯与其他药物的潜在相互作用。尚不清楚肾小管主动分泌的药物是否会影响托吡酯的药代动力学（反之亦然）。

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药物性肝损伤
数据集：药物性肝损伤等级 (DILIrank 2.0)
化合物：托吡酯
vDILI 关注 vNo DILI 关注
严重程度等级 t0
标签部分 tNo 匹配
参考文献 tDOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015
5284631tmantTDLotoralt2571 ug/kgt感觉器官和特殊感觉：瞳孔散大：眼睛；自主神经系统：副交感神经阻滞；心脏：脉搏加快但血压未下降 Arzneimittel-Forschung. Drug Research., 43(461), 1993 [PMID:8494577]
5284631trattLD50tintravenoust15500 ug/kgt 感觉器官和特殊感觉：瞳孔扩张：眼睛；行为：运动活动改变（特定测试）；肺、胸膜或呼吸：呼吸抑制。Oyo Yakuri. Pharmacometrics, 8(199), 1974
5284631t 小鼠 tLD50 t 皮下 t203 mg/kg t 感觉器官和特殊感觉：瞳孔扩张：眼睛；行为：运动活动改变（特定测定）；肺、胸膜腔或呼吸：呼吸抑制 tOyo Yakuri.药理计量学，8(199)，1974
5284631t 兔 tLDLotin 静脉注射 t20 mg/kg t 感觉器官和特殊感觉：瞳孔散大（瞳孔扩张）：眼睛；行为：睡眠时间改变（包括翻正反射改变）
Oyo Yakuri. 药理计量学.，8(199)，1974
5284631trattLD50tintraperitonealt97700 ug/kgt 感觉器官和特殊感觉：瞳孔散大：眼睛；行为：运动活动改变（特异性检测）；肺、胸膜腔或呼吸：呼吸抑制。Oyo Yakuri.药物计量学，8(199)，1974

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最常见的不良反应是口干（20 mg bid 组为 21.8%；60 mg 缓释片组为 8.7-12.9%）和便秘（20 mg bid 组为 9.5-9.6%；60 mg 缓释片组为 4.6-9.4%）。在荟萃分析中，60 mg 缓释片组的口干发生率（8.7%）是所有口服抗胆碱能药物中最低的。[1]
在两项安慰剂对照试验（20 mg bid）的汇总数据中，口干发生率为 20.1% vs 安慰剂组 5.8%，便秘（新发）发生率为 9.6% vs 4.6%，上腹痛发生率为 1.5% vs 1.2%，头痛发生率为 4.2% vs 2.0%，尿潴留发生率为 1.2% vs 0.3%。 [3]
在一项最大耐受剂量研究中，剂量≥180 mg时出现抗胆碱能效应（瞳孔散大、唾液分泌减少、心率加快）。口干症呈剂量依赖性。心动过速在给药后4-8小时出现，并在12小时内消退。未观察到对血压或心电图的显著影响（除心动过速引起的QT间期缩短外）。[3]
在一项QT间期研究（170名健康志愿者）中，每日两次服用20-100 mg的托吡酯对QT间期无影响，而莫西沙星导致平均Fridericia校正QT间期延长6.4 ms。出现剂量依赖性心动过速（20 mg组和100 mg组的平均心率分别增加9.1 bpm和18.0 bpm）。 [3]
在脑电图研究中，氯化托吡铵（静脉注射1.2 mg，口服45 mg，或每日三次，每次15 mg）未引起显著的脑电图改变，而羟丁宁则显著降低了α和β活动。56.3%至62.5%的托吡铵患者认为其耐受性非常好。托吡铵引起的中枢神经系统不良反应包括头痛（5例）、疲倦（2例）、注意力不集中、睡眠不安、畏寒感和单次肌阵挛（各1例）。[3]
由于托吡铵不经CYP450代谢，其药物相互作用的可能性极小；然而，它可能与地高辛、普鲁卡因胺、二甲双胍等药物竞争肾小管分泌。一项专门研究发现其与地高辛无相互作用。[2]
血浆蛋白结合率为50%至85%。[3]

[1]. Int J Clin Pract.2010 Oct;64(11):1535-40.
[2]. Ann Pharmacother.2009 Feb;43(2):283-95.
[3]. Ther Clin Risk Manag . 2005 Jun;1(2):157-67.

托吡酯氯化物是托吡酯的有机氯盐。它是一种解痉药，用于治疗膀胱过度活动症（OAB）。它具有双重作用，既是毒蕈碱受体拮抗剂，又是解痉药。它是一种含有托吡酯基团的有机氯季铵盐。
另见：氯化托吡酯（注：此处已移动）。
目的：综述托吡酯在治疗膀胱过度活动症中的药理学、药代动力学、安全性和临床应用。
数据来源：检索了1980年至2009年1月8日期间发表于MEDLINE、国际药学文摘和Cochrane数据库的临床文献，包括原始文献和综述文章。检索词包括膀胱过度活动症、急迫性尿失禁、毒蕈碱受体拮抗剂和尿频。我们还从所选文章的参考文献中找到了其他数据来源。
研究选择和数据提取：基础药理学数据提取自动物研究，药代动力学数据收集自人体研究。纳入多中心、平行、随机、双盲、安慰剂对照研究，以描述托吡酯的疗效和不良反应。
数据综合：氯化托吡酯是一种抗胆碱能药物，适用于治疗以尿急、尿频和急迫性尿失禁为症状的膀胱过度活动症（OAB）。与其他抗胆碱能药物相比，托吡酯具有三个独特的化学和药代动力学特性：它是一种带正电荷的季铵化合物，中枢神经系统穿透性极低；它不经细胞色素P450系统代谢，从而最大限度地减少了药物相互作用的可能性；它主要以活性母体化合物的形式经尿液排泄，从而发挥局部作用，实现早期起效和持续疗效。在两项为期12周的随机、安慰剂对照临床研究中，托吡酯20 mg每日两次在减少24小时排尿次数、减少每周尿急发作次数以及增加每次排尿量方面均优于安慰剂。安慰剂对照试验已报道托吡酯治疗膀胱过度活动症（OAB）的疗效；然而，与其他抗胆碱能药物的比较试验有限。目前，OAB的主要治疗方法包括抗胆碱能药物，例如羟基丁酸，但这些药物可能引起不良反应，从而限制治疗。由于OAB最常见于老年人，因此必须考虑肾脏安全性问题，严重肾功能损害的患者需要调整剂量。结论：托吡酯的药效学特性是否优于其他疗法，尚需进行广泛的临床研究。目前，对于不能耐受羟基丁酸的患者，托吡酯似乎是一种可行的替代疗法。 [2]

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氯化托吡铵适用于治疗伴有尿急、尿频和急迫性尿失禁症状的膀胱过度活动症 (OAB)。它有速释剂型（20 mg，每日两次）和缓释剂型（60 mg，每日一次）。缓释剂型于 2007 年 8 月在美国获批。[2]
氯化托吡铵的季铵结构使其血脑屏障穿透性极低，理论上可减少中枢神经系统不良反应，例如认知功能障碍，因此可能对老年患者有益。然而，目前尚缺乏降低神经活性的确凿临床证据。 [2]
丹麦数据库中，托吡氯铵的持续用药率分别为：6个月时46%，1年时36%，2年时22%，3年时16%，均高于其他抗胆碱能药物（6个月时均低于50%）。影响停药的因素包括：性别（男性>女性）、年龄（年轻>年老）、剂量（高>低）以及既往OAB药物使用史。[1]
剂量：每次20 mg，每日两次，空腹服用，至少在餐前1小时服用。严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL/min）患者，减至睡前一次，每次20 mg。≥75岁患者，可根据耐受性考虑减至每日一次，每次20 mg。禁用于尿潴留、胃潴留和未控制的闭角型青光眼患者。 [2][3]
在一项为期 52 周的与奥昔布宁的比较试验中，托吡氯铵 20 mg bid 显示出与奥昔布宁相当的疗效，但耐受性更好：口干发生率分别为 33% 和 50% (p<0.01)，总不良反应发生率分别为 64.8% 和 76.7% (p=0.02)。[2]
根据 Beers 标准：尽管托吡氯铵在老年人群中常用，但基于不良事件发生率，它仍属于老年人“潜在不适宜用药”。[3]

C25H30NO3.CL

427.96

392.222

C, 70.16; H, 7.07; Cl, 8.28; N, 3.27; O, 11.22

10405-02-4

Trospium-d8 chloride; 10405-02-4 (chloride); 1006028-67-6 (bromide); 1050405-50-9 (iodide); 47608-32-2 (cation); 1006028-56-3 (acetate)

5284631

White to off-white solid powder

266-268ºC

0.7

46.53

1

4

5

30

553

2

C1CC[N+]2(C1)[C@@H]3CC[C@H]2CC(C3)OC(=O)C(C4=CC=CC=C4)(C5=CC=CC=C5)O.[Cl-]

RVCSYOQWLPPAOA-DHWZJIOFSA-M

InChI=1S/C25H30NO3.ClH/c27-24(25(28,19-9-3-1-4-10-19)20-11-5-2-6-12-20)29-23-17-21-13-14-22(18-23)26(21)15-7-8-16-26;/h1-6,9-12,21-23,28H,7-8,13-18H2;1H/q+1;/p-1/t21-,22+,23?;

[(1S,5R)-spiro[8-azoniabicyclo[3.2.1]octane-8,1'-azolidin-1-ium]-3-yl] 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate;chloride

IP631; Trospium chloride, IP-631; IP 631; trade name Sanctura; Tropez OD; Trosec; Regurin; Flotros; Spasmex; Spasmoly.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.84 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.84 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.84 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 100 mg/mL (233.67 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。