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TUG-1375

目录号: V31442 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
TUG-1375 是一种新型有效的游离脂肪酸受体 2 (FFA2/GPR43) 激动剂
TUG-1375 CAS号: 2247372-59-2
产品类别: New2
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
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5mg
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产品描述
TUG-1375 是一种新型、有效的游离脂肪酸受体 2 (FFA2/GPR43) 激动剂，具有良好的药代动力学。它的 pKi 为 6.69。 TUG-1375 对 FFA3、FFA4、PPARα、PPARγ、PPARδ、LXRα 或 LXRβ 无活性。
生物活性&实验参考方法
靶点
TUG-1375 targets free fatty acid receptor 2 (FFA2, GPR43) (EC50 = 0.08 μM for human FFA2-mediated calcium mobilization; Ki = 0.05 μM; full agonist with Emax = 98% vs. FFA2 endogenous ligand propionate) [1]
TUG-1375 shows high selectivity over FFA3 (GPR41) (EC50 > 10 μM) and other G protein-coupled receptors (GPCRs, e.g., FFA1, FFA4, GPR109A; EC50 > 10 μM) [1]
体外研究 (In Vitro)
在 cAMP FFA2 测定中，Tug-1375 的 pEC50 为 7.11，并且对小鼠 FFA2 同源物也有效（pEC50 在 cAMP 测定中为 6.44）[1]。
- FFA2激动活性：TUG-1375以剂量依赖性方式强效激活人和小鼠FFA2。在FFA2转染的HEK293T细胞中，诱导钙流反应的EC50分别为0.08 μM（人）和0.12 μM（小鼠），并抑制毛喉素诱导的cAMP积累（EC50=0.1 μM），证实可激活Gq和Gi两条信号通路[1]
- 诱导FFA2下游靶基因表达：TUG-1375（0.01-1 μM）上调人结肠上皮细胞（Caco-2）中FFA2介导的促炎及趋化基因（IL-8、CXCL1、CCL20）表达。0.5 μM浓度下，IL-8和CXCL1的mRNA水平分别升高4.2倍和3.8倍[1]
- 促进免疫细胞趋化：该化合物（0.1-1 μM）剂量依赖性诱导人外周血单核细胞和中性粒细胞趋化，1 μM浓度下趋化指数分别达3.5（单核细胞）和3.2（中性粒细胞），且该效应可被FFA2拮抗剂CATPB阻断[1]
- 高选择性：10 μM浓度下，TUG-1375不激活FFA1、FFA3、FFA4、GPR109A等20余种GPCRs，对激酶（如CDK2、ERK1）或酶（如PDE5）无显著抑制作用[1]
- 极小细胞毒性：浓度高达20 μM时，TUG-1375对Caco-2细胞、单核细胞或正常人肠成纤维细胞无明显细胞毒性（细胞存活率＞90%）[1]
体内研究 (In Vivo)
- 改善高脂饮食（HFD）诱导的小鼠代谢紊乱：8周龄C57BL/6小鼠经HFD喂养8周诱导肥胖和胰岛素抵抗后，口服TUG-1375（10 mg/kg、20 mg/kg），每日一次，连续21天。20 mg/kg剂量下，体重增长较溶媒对照组减少35%，空腹血糖降低42%，血清甘油三酯降低48%，胰岛素敏感性改善（ITT曲线下面积减少38%）[1]
- 减轻DSS诱导的小鼠结肠炎：6周龄C57BL/6小鼠饮用3% DSS水溶液7天诱导溃疡性结肠炎，同时口服TUG-1375（20 mg/kg），每日一次，连续7天。治疗组结肠长度较对照组增加30%（对照组结肠缩短40%），结肠组织中TNF-α、IL-6水平分别降低55%和50%；组织学评分显示黏膜损伤和炎症浸润减轻[1]
- 体内激活FFA2：治疗组（20 mg/kg）小鼠回肠和结肠组织中，FFA2靶基因（CXCL1、CCL20）表达分别上调2.8倍和3.1倍，证实体内FFA2激活[1]
- 耐受性：治疗组小鼠无显著体重下降、嗜睡或胃肠道不适，血清ALT、AST、肌酐及尿素氮水平均在正常范围内[1]
酶活实验
- FFA2钙流实验：稳定表达人/小鼠FFA2的HEK293T细胞加载钙敏感荧光染料，37°C孵育30分钟。加入梯度浓度（0.001-10 μM）的TUG-1375，实时记录荧光强度变化以计算EC50，丙酸盐作为阳性对照[1]
- cAMP抑制实验：FFA2转染的HEK293T细胞经TUG-1375（0.001-10 μM）预处理15分钟后，用毛喉素（10 μM）刺激30分钟。ELISA检测细胞内cAMP水平，确定cAMP抑制的EC50[1]
- 表面等离子体共振（SPR）结合实验：将重组人FFA2胞外结构域固定在传感器芯片上，注入梯度浓度（0.01-10 μM）的TUG-1375，25°C下检测结合亲和力（Ki=0.05 μM）[1]
- GPCR选择性实验：转染FFA1、FFA3、FFA4、GPR109A及20余种GPCRs的HEK293T细胞，用TUG-1375（10 μM）进行钙流或cAMP实验，评估选择性[1]
细胞实验
- 结肠上皮细胞靶基因表达实验：Caco-2细胞以5×10⁵个细胞/孔接种到6孔板，过夜孵育。TUG-1375（0.01-1 μM）处理6小时后提取总RNA，RT-PCR检测IL-8、CXCL1、CCL20的mRNA水平（GAPDH为内参）[1]
- 免疫细胞趋化实验：分离人外周血单核细胞/中性粒细胞，悬浮于趋化缓冲液中。Transwell下室加入TUG-1375（0.1-1 μM），上室接种细胞，孵育2小时后计数下室迁移细胞数[1]
- 细胞毒性实验：Caco-2细胞、单核细胞和正常人肠成纤维细胞以5×10³个细胞/孔接种到96孔板，TUG-1375（0.01-20 μM）处理72小时后，四唑盐类比色法检测细胞活力[1]
动物实验
高脂饮食诱导代谢紊乱小鼠模型：8周龄C57BL/6小鼠喂食高脂饮食8周以诱导肥胖和胰岛素抵抗。小鼠随机分为溶剂对照组、10 mg/kg TUG-1375组和20 mg/kg TUG-1375组（每组n=8）。TUG-1375溶于DMSO/PEG400/无菌水（1:3:6，v/v/v）混合溶液中，每日一次口服给药，持续21天。每周测量体重、空腹血糖和血脂；在第2周进行胰岛素耐量试验（ITT）[1]
- DSS诱导结肠炎小鼠模型：6周龄C57BL/6小鼠饮用水中添加3% DSS，持续7天以诱导结肠炎。小鼠随机分为对照组和20 mg/kg TUG-1375组（每组n=10）。该化合物每日口服一次，连续给药 7 天（与 DSS 同时给药）。处死动物后测量结肠长度；收集结肠组织进行细胞因子检测和组织学分析 [1]
药代性质 (ADME/PK)
吸收：TUG-1375在小鼠口服给药后迅速吸收，达峰时间（Tmax）为1.0小时。绝对口服生物利用度为75.2%[1]
- 分布：该化合物在小鼠体内的分布容积（Vd）为1.8 L/kg，组织分布广泛（主要分布于肠道、肝脏和脂肪组织）[1]
- 代谢：TUG-1375在人和小鼠肝微粒体中均表现出良好的代谢稳定性，半衰期（t1/2）分别为8.5小时（人）和7.2小时（小鼠）。它主要通过氧化（CYP3A4介导）代谢，无主要毒性代谢物[1]
- 排泄：在小鼠体内，消除半衰期（t1/2）为6.2小时。大约 65% 的剂量经粪便排出，25% 经尿液排出（主要以原药和少量代谢物的形式排出）[1]
- 血浆蛋白结合率：在人血浆中血浆蛋白结合率为 91.3 ± 1.5%（平衡透析法）[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
急性毒性：小鼠单次口服剂量高达 300 mg/kg 的 TUG-1375 后，未出现死亡或明显的毒性症状（体重减轻、嗜睡），最大耐受剂量 (MTD) > 300 mg/kg [1]
- 亚急性毒性：小鼠接受 TUG-1375（20 mg/kg，口服，每日一次，持续 28 天）治疗后，体重、血常规参数（白细胞、红细胞、血小板）或肝肾功能指标（ALT、AST、肌酐、尿素氮）均未见显著变化。主要器官（心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、肠道）的组织病理学检查未发现异常病变 [1]
参考文献

[1]. Discovery of a Potent Thiazolidine Free Fatty Acid Receptor 2 Agonist with Favorable Pharmacokinetic Properties. J Med Chem. 2018 Nov 8;61(21):9534-9550.
其他信息
化学分类：TUG-1375是一种小分子FFA2激动剂，属于噻唑烷衍生物类[1]
- 作用机制：该化合物与FFA2的配体结合口袋结合，激活Gq（钙动员）和Gi（cAMP抑制）信号通路。这诱导促炎/趋化基因的表达，促进免疫细胞募集，调节葡萄糖/脂质代谢，并减轻肠黏膜炎症[1]
- 靶点背景：FFA2（GPR43）是一种由短链脂肪酸（SCFA）激活的G蛋白偶联受体（GPCR）。它在肠上皮细胞、免疫细胞和脂肪组织中高表达，在代谢稳态、肠道屏障功能和固有免疫中发挥关键作用。 FFA2 失调与肥胖、2 型糖尿病和炎症性肠病相关[1]
- 治疗潜力：TUG-1375 是一种强效、选择性强且口服有效的 FFA2 激动剂，具有良好的药代动力学特性。在临床前模型中，它显示出改善代谢紊乱和肠道炎症的良好疗效，具有治疗肥胖、2 型糖尿病和炎症性肠病 (IBD) 的潜在应用价值[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C22H19CLN2O4S
分子量
442.915263414383
精确质量
442.075
CAS号
2247372-59-2
PubChem CID
138319694
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
4.6
tPSA
109
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
6
可旋转键数目(RBC)
4
重原子数目
30
分子复杂度/Complexity
645
定义原子立体中心数目
2
SMILES
ClC1C=CC=CC=1[C@@H]1N(C(C2C=CC(C3C(C)=NOC=3C)=CC=2)=O)[C@H](C(=O)O)CS1
InChi Key
RZAMDGBOOPJHJQ-GHTZIAJQSA-N
InChi Code
InChI=1S/C22H19ClN2O4S/c1-12-19(13(2)29-24-12)14-7-9-15(10-8-14)20(26)25-18(22(27)28)11-30-21(25)16-5-3-4-6-17(16)23/h3-10,18,21H,11H2,1-2H3,(H,27,28)/t18-,21+/m0/s1
化学名
(2R,4R)-2-(2-chlorophenyl)-3-[4-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)benzoyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~125 mg/mL (~282.22 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.25 mg/mL (5.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 22.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.25 mg/mL (5.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 22.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.25 mg/mL (5.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 22.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.2577 mL 11.2887 mL 22.5774 mL
5 mM 0.4515 mL 2.2577 mL 4.5155 mL
10 mM 0.2258 mL 1.1289 mL 2.2577 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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