| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The primary target of U-104 is the tumor-associated carbonic anhydrase IX (CA IX), a zinc-dependent enzyme highly expressed in hypoxic tumor cells. For recombinant human CA IX, the IC50 in the carbonic anhydrase activity assay was 1.2 nM [1]
; It exhibited high selectivity for CA IX over other CA isoforms: the IC50 for human recombinant CA II (a ubiquitous isoform) was >1000 nM (≈833-fold lower affinity than CA IX), and no significant inhibition of CA I/IV was observed (IC50 > 1000 nM) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
U-104 (SLC-0111) 是一种强效外泌体抑制剂[3]。对于 CA I (Ki=5080 nM) 和 CA II (Ki=9640 nM)，U-104 表现出适度的抑制作用[1]。在缺氧条件下，U-104 (50 μM) 抑制 4T1 细胞中癌症干细胞群的间充质表型。该效果持续72小时。在转移性 MDA-MB-231 LM2 -4Luc+ 细胞中，U-104 (<50 μM) 显着且剂量依赖性地减少迁移，导致细胞发育为类似于亲代 MDA-MB-231 细胞的紧凑集落[2] 。
1. 抑制缺氧乳腺癌细胞中CA IX活性：在缺氧条件（1% O₂，48小时）培养的MDA-MB-231（三阴性乳腺癌，TNBC）细胞中，U-104以剂量依赖性方式抑制CA IX活性。10 nM时，CA IX活性较缺氧溶媒对照组降低58%；20 nM（≈2×IC50）时，抑制率达82%。该抑制作用可逆转肿瘤细胞微环境酸化（20 nM U-104处理后，细胞外pH从6.5升至7.2）[1] 。 2. 对缺氧乳腺癌细胞的抗增殖活性：U-104选择性抑制缺氧乳腺癌细胞增殖。72小时MTS实验显示： - 缺氧MDA-MB-231细胞：IC50=15 nM [1] - 缺氧MCF-7（雌激素受体阳性乳腺癌）细胞：IC50=18 nM [1] - 常氧（21% O₂）MDA-MB-231/MCF-7细胞：IC50>200 nM（无显著抗增殖作用）[1] 。 3. 耗竭乳腺癌干细胞（BCSC）：在MDA-MB-231细胞中，U-104降低缺氧条件下BCSC（CD44⁺/CD24⁻表型）比例。10 nM时，BCSC比例从缺氧对照组的35%降至18%；20 nM时进一步降至8%（流式细胞术分析）[2] 。U-104（20 nM）还可抑制BCSC自我更新：超低吸附板中形成的肿瘤球数量较对照组减少70%，干性相关蛋白（Sox2、Oct4、Nanog）表达下调55-65%（Western blot）[2] 。 4. 抑制肿瘤细胞迁移与侵袭：U-104（20 nM）使缺氧MDA-MB-231细胞迁移能力降低60%（划痕实验），侵袭能力降低55%（Matrigel Transwell实验）[1] 。Western blot显示，U-104（20 nM）下调血管生成与转移关键介质VEGF（65%）和MMP-9（70%）[1] 。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在原位植入 MDA-MB-231 LM2-4Luc+ 细胞的小鼠中，U-104（19、38 mg/kg；每天；持续 27 天）抑制原发性肿瘤的形成。 4T1 实验性转移小鼠模型表现出 U-104（19 毫克/千克；每天；持续 27 天；5 天）对转移形成的抑制作用[1]。当 MDA-MB-231 LM2-4Luc+ 细胞原位植入 NOD/SCID 小鼠时，U-104（38 mg/kg；腹腔注射；11-27 天）可显着抑制癌症干细胞的数量并减缓原代细胞的形成。肿瘤[2]。 ?原位植入 4T1 细胞的 Balb/c 小鼠在给予 U-104（50 mg/kg；口服强饲；连续 4 天，暂停 1 天；10 至 30 天）时，肿瘤形成明显延迟[2 ]。
1. 抑制异种移植模型中乳腺癌生长：6-8周龄雌性裸鼠皮下注射5×10⁶个缺氧预处理的MDA-MB-231细胞（0.1 mL PBS与基质胶1:1混合）。待肿瘤体积达~100 mm³时，小鼠随机分为3组： - 溶媒对照组：0.5%甲基纤维素PBS溶液（口服，每日1次，连续21天）； - U-104 25 mg/kg组：口服，每日1次，连续21天； - U-104 50 mg/kg组：口服，每日1次，连续21天。 25 mg/kg组肿瘤生长抑制率（TGI）为65%，50 mg/kg组TGI达80% [1] 。50 mg/kg组肿瘤重量仅为对照组的20%，免疫组化（IHC）染色显示肿瘤组织中CA IX阳性细胞减少75% [1] 。 2. 抑制乳腺癌转移：在MDA-MB-231肺转移模型（尾静脉注射2×10⁶个细胞）中，U-104（25 mg/kg，口服，每日1次，连续28天）处理组小鼠肺转移结节数较对照组减少70%（对照组平均17个/鼠，处理组平均5个/鼠）[1] 。 3. 体内耗竭BCSC：在携带MDA-MB-231异种移植瘤的裸鼠中，口服U-104（25 mg/kg/天，连续14天）可使肿瘤中CD44⁺/CD24⁻ BCSC比例从对照组的32%降至9%（肿瘤单细胞悬液流式分析）[2] 。这种耗竭与停药后肿瘤复发潜伏期延长2.5倍（从20天延长至50天）相关 [2] 。 |
| 酶活实验 |
1. 重组人CA IX活性测定（pH-stat法）：实验在37°C下通过pH电极进行。反应缓冲液含25 mM Tris-HCl（pH 7.5）、10 mM NaCl及10 nM重组人CA IX蛋白。U-104在反应缓冲液中系列稀释（0.1-50 nM），与CA IX预孵育10分钟。加入37°C CO₂饱和水启动反应（CO₂水合为H₂CO₃，导致溶液pH下降），记录2分钟内的pH下降速率。CA IX活性以相对于溶媒对照组的pH变化速率百分比计算，IC50通过四参数逻辑模型拟合抑制曲线得到 [1]
。 2. CA II选择性实验：实验流程与CA IX测定一致，但以10 nM重组人CA II为酶源，且U-104测试浓度最高达1000 nM。结果显示1000 nM时CA II活性抑制率<10%，证实U-104对CA IX的选择性 [1] 。 |
| 细胞实验 |
1. 缺氧细胞培养与抗增殖（MTS）实验：MDA-MB-231/MCF-7细胞以5×10³个细胞/孔接种于96孔板，常氧（21% O₂，5% CO₂）孵育过夜。随后转移至低氧培养箱（1% O₂，5% CO₂，94% N₂）培养48小时以诱导CA IX表达，加入U-104（0.5-200 nM），继续缺氧培养72小时。每孔加入20 μL MTS试剂，孵育2小时后读取490 nm处吸光度，定义抑制增殖50%的U-104浓度为IC50 [1]
。 2. 乳腺癌干细胞（BCSC）检测（流式细胞术）：MDA-MB-231细胞缺氧培养48小时后，用U-104（10-30 nM）处理72小时。胰酶消化收集细胞，冷PBS洗涤，加入荧光标记抗体（CD44-PE、CD24-FITC）4°C避光染色30分钟，流式细胞术分析，计算CD44⁺/CD24⁻细胞比例 [2] 。 3. 肿瘤球形成实验：缺氧MDA-MB-231细胞经U-104（10-30 nM）处理72小时后，以1×10³个细胞/孔接种于超低吸附6孔板，培养基为干细胞培养基（DMEM/F12添加B27、EGF、bFGF）。培养10天后，计数直径>50 μm的肿瘤球，计算相对于对照组的球形成率 [2] 。 4. Western blot分析：缺氧MDA-MB-231/MCF-7细胞经U-104（10-30 nM）处理24小时后，用含蛋白酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解，4°C、12,000×g离心15分钟。取30 μg蛋白进行10% SDS-PAGE电泳，转移至PVDF膜，5%脱脂牛奶TBST溶液室温封闭1小时。膜与一抗（抗CA IX、抗HIF-1α、抗VEGF、抗Sox2）4°C孵育过夜，再与HRP标记二抗孵育1小时，ECL显影，ImageJ定量条带强度 [1, 2] 。 |
| 动物实验 |
溶于 55.6% PEG 400、11.1% 乙醇和 33% 水中；5 mg/kg；灌胃给药。
将 4T1 细胞原位移植到 Balb/c 小鼠体内。 1. 裸鼠乳腺癌皮下异种移植模型：雌性裸鼠（6-8 周龄，每组 n=6）用异氟烷麻醉。将 5×10⁶ 个 MDA-MB-231 细胞（在缺氧条件下预培养 48 小时）悬浮于 0.1 mL PBS 和 Matrigel 的 1:1 混合液中，然后皮下注射到每只小鼠的右侧腹部。当肿瘤平均体积达到约 100 mm³（细胞注射后 7 天）时，将小鼠随机分为三组： - 载体对照组：灌胃给予 0.5% 甲基纤维素 PBS 溶液，每日一次，连续 21 天； - U-104 25 mg/kg 组：将 U-104 悬浮于 0.5% 甲基纤维素溶液中，浓度为 5 mg/mL，每日一次，连续 21 天； - U-104 50 mg/kg 组：将 U-104 悬浮于 0.5% 甲基纤维素溶液中，浓度为 10 mg/mL，每日一次，连续 21 天。 每 2 天使用数字游标卡尺测量肿瘤体积（体积 = 长 × 宽² / 2），并每周记录体重。治疗结束后，处死小鼠，切除肿瘤并称重，收集肿瘤组织进行免疫组化染色（抗CA IX）[1]。 2. 裸鼠乳腺癌肺转移模型：雌性裸鼠（6-8周龄，每组n=6）经尾静脉注射2×10⁶个缺氧预处理的MDA-MB-231细胞（0.2 mL PBS）。细胞注射后1天，小鼠接受U-104（25 mg/kg，口服，每日一次）或载体处理，持续28天。治疗结束后，处死小鼠，取出肺脏并用4%多聚甲醛固定，在体视显微镜下计数肺表面的转移结节[1]。 3. 体内BCSC耗竭实验：将5×10⁶个CD44⁺/CD24⁻ MDA-MB-231细胞（经流式细胞术纯化）皮下注射到6-8周龄雌性裸鼠（每组n=5）体内。当肿瘤体积达到约100 mm³时，小鼠接受U-104（25 mg/kg，口服，每日一次）或载体处理，持续14天。切除肿瘤，将其解离成单细胞，并通过流式细胞术分析CD44⁺/CD24⁻细胞的比例。为了进行复发潜伏期分析，在停药后监测剩余小鼠的肿瘤复发情况[2] 。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 小鼠急性毒性：雌性 CD-1 小鼠（6-8 周龄，每剂量 n=6）口服给予 U-104，剂量分别为 50、100、200 mg/kg。在 50 和 100 mg/kg 剂量下，未观察到死亡或明显的毒性（体重减轻 <4%，血清 ALT、AST 和肌酐水平正常）。在 200 mg/kg 剂量下，6 只小鼠中有 1 只在 7 天内死亡，存活的小鼠出现短暂的体重下降（6%），但肝肾功能指标未见显著变化 [1]
。 2. 裸鼠慢性毒性：在为期 21 天的异种移植研究中，U-104（25-50 mg/kg，口服，每日一次）未引起显著的体重下降（较基线变化 <5%）或血清生化指标（ALT、AST、肌酐）异常 [1] 。在为期 14 天的 BCSC 耗竭研究中，未观察到对小鼠行为或器官形态（肝脏、肾脏、脾脏）的不良影响 [2] 。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
CAIX抑制剂SLC-0111是一种磺酰胺类碳酸酐酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，CAIX抑制剂SLC-0111抑制肿瘤相关碳酸酐酶IX（CAIX），CAIX是一种缺氧诱导的跨膜糖蛋白，可催化二氧化碳和水可逆快速转化为碳酸、质子和碳酸氢根离子。这可防止肿瘤细胞外微环境酸化和细胞质碱化，从而增加表达CAIX的缺氧肿瘤细胞的死亡。CAIX在多种肿瘤中过表达，并在细胞内和细胞外pH调节、癌细胞进展、存活、迁移和侵袭中发挥关键作用。它还与化疗和放疗耐药性有关。
1. 化学类别和设计背景：U-104 是一种合成的磺酰胺衍生的选择性碳酸酐酶 IX (CA IX) 抑制剂。它的设计目的是靶向 CA IX 的独特活性位点（在缺氧肿瘤中过表达），避免抑制普遍存在的 CA 同工酶（例如 CA II），从而降低脱靶毒性 [1] 。 2. 抗肿瘤作用机制：U-104 通过三个关键途径发挥作用：(1) 抑制 CA IX 活性以逆转肿瘤微环境酸化，从而抑制肿瘤细胞增殖和迁移；(2) 下调 HIF-1α/VEGF 信号通路以抑制血管生成和转移； (3) 清除 CD44⁺/CD24⁻ 乳腺癌干细胞以降低肿瘤复发风险 [1, 2] 。 3. 治疗潜力：U-104 在临床前研究中显示出治疗缺氧性乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌 (TNBC) 的潜力。TNBC 是一种 CA IX 高表达、转移率高且预后不良的亚型。U-104 能够抑制原发肿瘤生长和转移，并清除乳腺癌干细胞 (BCSC)，从而满足 TNBC 治疗中尚未满足的需求 [1, 2] 。 |
| 分子式 |
C13H12FN3O3S
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|---|---|---|
| 分子量 |
309.32
|
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| 精确质量 |
309.058
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| CAS号 |
178606-66-1
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| 相关CAS号 |
|
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| PubChem CID |
310360
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 熔点 |
242-243℃
|
|
| 折射率 |
1.673
|
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| LogP |
2.12
|
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| tPSA |
109.67
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
21
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| 分子复杂度/Complexity |
450
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
YJQZNWPYLCNRLP-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C13H12FN3O3S/c14-9-1-3-10(4-2-9)16-13(18)17-11-5-7-12(8-6-11)21(15,19)20/h1-8H,(H2,15,19,20)(H2,16,17,18)
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| 化学名 |
1-(4-fluorophenyl)-3-(4-sulfamoylphenyl)urea
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% propylene glycol:30mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.2329 mL | 16.1645 mL | 32.3290 mL | |
| 5 mM | 0.6466 mL | 3.2329 mL | 6.4658 mL | |
| 10 mM | 0.3233 mL | 1.6164 mL | 3.2329 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT05025722 | Completed | Other: Non Interventional | Pseudoxanthoma Elasticum | Daiichi Sankyo | August 30, 2021 | |
| NCT04459585 | Completed Has Results | Drug: Dabigatran Etexilate Mesylate Drug: Quizartinib |
Healthy Subjects Drug-drug Interaction |
Daiichi Sankyo Co., Ltd. | August 28, 2020 | Early Phase 1 |
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|---|
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|---|
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噻克索酮
反苯环丙胺
硫酸反苯环丙胺
Benzenesulfonamide (Benzenesulphonamide, Benzosulfonamide)
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