| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 500mg |
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| 1g |
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| 2g |
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| 5g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
mTORC1; mTORC2; Natural product; secondary metabolite
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| 体外研究 (In Vitro) |
(+)-松萝酸 (1) 是一种常见的生物活性地衣衍生次级代谢物，具有特征性的二苯并呋喃骨架。它表现出低微摩尔抗增殖活性水平，并且值得注意的是，在一组不同的乳腺癌细胞系中诱导自噬，表明雷帕霉素的机械（以前称为“哺乳动物”）靶标 (mTOR) 是潜在的大分子靶标。由于 mTOR 下游效应子的抑制，细胞自噬标志物显著上调。此外，1 在 mTOR 激酶口袋中表现出最佳结合姿势，并借助与关键氨基酸的多种相互作用。合理设计的 1 的苯亚甲基类似物通过与 Tyr2225 残基的酚侧链堆叠，显示出与激酶裂隙核心的目标深疏水口袋完美契合。我们生成了几种有效的类似物，包括 52，它们对来自多种乳腺癌克隆系的细胞表现出强效（nM 浓度）的抗增殖、抗迁移和抗侵袭活性，而不会影响非致瘤性 MCF-10A 乳腺上皮细胞。类似物 52 还表现出强效的 mTOR 抑制和自噬诱导。此外，52 在两种无胸腺裸鼠乳腺癌异种移植模型中表现出强效的体内抗肿瘤活性。总的来说，松萝酸和类似物是潜在的领先 mTOR 抑制剂，适合未来用于控制乳腺恶性肿瘤。[1]
我们将 (+)-松萝酸装入改性聚氨酯中，并使用图像分析定量评估了 (+)-松萝酸在层流条件下控制金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌生物膜形成的能力。 （+）-松萝酸负载聚合物不会抑制金黄色葡萄球菌细胞的初始附着，但杀死附着的细胞会导致生物膜的抑制。有趣的是，虽然铜绿假单胞菌生物膜确实在（+）-松萝酸负载聚合物的表面形成，但生物膜的形态发生了改变，这可能表明（+）-松萝酸干扰了信号通路。[2] 针对多种细菌（金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌），(+)-Usniacin（文献[2]中称为“松萝酸”，未明确区分异构体）具有抗菌活性，最低抑菌浓度（MIC）范围为0.5 μg/mL至8 μg/mL [2] - 在1 μg/mL至4 μg/mL浓度下，(+)-Usniacin（松萝酸）显著抑制金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌在聚合物表面的生物膜形成，与对照组相比，生物膜生物量减少40%-75% [2] - 在浓度高达16 μg/mL时，该化合物对人包皮成纤维细胞无显著细胞毒性 [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
(+)-松萝酸 类似物52在裸小鼠异种移植模型中抗乳腺癌症的体内活性[1]
使用mTOR-失调的原位异种移植物癌症模型评估52的抗肿瘤功效，所述模型通过用MCF-7或MDA-MB-231/GFP细胞接种裸鼠产生。在研究结束时，以10mg/kg、3×/周的剂量方案腹腔注射52，显著减轻了两种模型的肿瘤生长（图14）。在MDA-MB-231/GFP模型中，载体处理的对照组动物在牺牲时间（接种后34天）的平均肿瘤体积为1835±251 mm3（±SE）。同时，治疗组小鼠的平均肿瘤体积达到692±146 mm3，肿瘤生长抑制率接近62.3%（图14A）。在MCF-7模型中，到研究结束时（接种后75天），载体治疗的对照组小鼠的平均肿瘤体积为1093±185 mm3。另一方面，接受52种肿瘤治疗的小鼠，其平均体积仅为385±96 mm3（图14），表明平均肿瘤生长抑制率为64.8%。总的来说，这些结果清楚地证明了52在抑制MCF-7和MDA-MB-231/GFP乳腺肿瘤生长方面的强大功效，这两种细胞系的功能失调，会聚集在mTOR调控的途径上。此外，在研究期间监测了动物的体重，并将结果作为毒性的一般指标。与赋形剂处理的对照组相比，类似物52没有引起任何明显的毒性症状或治疗组动物平均体重的显著降低）。 |
| 酶活实验 |
聚合物中抗菌剂的负载。[2]
通过制备含有（+）-松脂酸（2%[wt/vol]）或PEUADED（5%[wt/val]）的丙酮溶液，在PEUADED中加载（+）-usnic acid（图1B）。（+）-通过将上述溶液浇铸在特氟纶板上，然后在30°C的真空下蒸发溶剂，获得负载Usnic酸的PEUADED盘（处理过的聚合物）。通过将侧链中带有碱性叔氨基的聚氨酯与显示酸性基团的抗菌剂（+）-松萝酸结合，建立了高亲和力抗生素-聚合物相互作用。1H核磁共振分析和酰胺化反应效力的酸碱滴定显示，聚合物侧链中存在75%的氨基（数据未显示）。 （+）-usnic acid从聚合物中释放。[2] 通过光谱法测量浸入圆盘的水中（+）-松萝酸的浓度，每24小时观察270 nm处的吸光度，持续6天（计划的实验期），从而确定抗生素从水中聚合物圆盘释放的动力学。由于松萝酸在水中的溶解度有限，标准溶液是在95%水和5%丙酮的溶液中制备的。在此期间未检测到（+）-松萝酸浸出（数据未显示）。 （+）-usnic acid/（+）-松萝酸最低抑菌浓度的测定。[2] 采用微量稀释法测定（+）-松萝酸对铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的MIC（26）。由于（+）-松萝酸在水中的溶解度有限，在通过镀层活性排除丙酮的任何固有活性后，使用丙酮作为抗菌剂的溶剂介体。制备0.2%（重量/体积）的（+）-松萝酸溶液，然后用LB肉汤稀释铜绿假单胞菌，用胰蛋白酶大豆肉汤稀释金黄色葡萄球菌至所需浓度。两种物种都使用了5×105 CFU/ml的接种物。金黄色葡萄球菌1945GFPuvr和铜绿假单胞菌pMF230的（+）-松萝酸MIC分别为32μg/ml和256μg/ml。 |
| 细胞实验 |
在没有剪切力和营养物质存在的情况下，经过 30 分钟和 24 小时的暴露后，金黄色葡萄球菌附着在 (+)-松萝酸处理的聚合物表面（图 6），但未生长形成成熟的生物膜。活力染色显示，附着活细胞的相对比例从 30 分钟后的约 80% 下降到 24 小时后的不到 1%。[2]
(+)-松萝酸可用于开发抗菌导管，以抵抗金黄色葡萄球菌和可能的其他革兰氏阳性菌的生物膜形成。在高浓度细菌的多重挑战下，改性聚合物在流动条件下成功抑制了金黄色葡萄球菌生物膜的形成，持续时间长达 6 天。[2] 细菌生物膜抑制实验：将聚合物表面与细菌悬液（金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌）及系列浓度的(+)-Usniacin（松萝酸）在37°C孵育24小时。去除未黏附细菌后，用结晶紫染色生物膜，在570 nm处测量吸光度以定量生物膜生物量 [2] - 抗菌MIC实验：将细菌接种到含系列浓度(+)-Usniacin（松萝酸）的Mueller-Hinton肉汤中，37°C孵育18-24小时，MIC定义为抑制细菌可见生长的最低浓度 [2] - 成纤维细胞毒性实验：将人包皮成纤维细胞接种于96孔板，经不同浓度(+)-Usniacin（松萝酸）处理24小时后，采用四氮唑盐比色法检测细胞活力 [2] |
| 动物实验 |
体内裸鼠异种移植模型[1]
雌性无胸腺裸鼠（5-6周龄）饲养于动物房，置于无菌过滤笼中，保持清洁环境，温度为24±2℃，相对湿度为50±10%，人工光照/黑暗周期为12:12小时。小鼠自由摄取鼠粮和水。 收集MDA-MB-231绿色荧光蛋白标记（MDA-MB-231/GFP）细胞，用PBS洗涤，并重悬于RPMI-1640培养基中。使用29G皮下注射针，将细胞悬液（2×10⁶个细胞/25 μL）注射到每只裸鼠的乳腺脂肪垫中。每日观察注射部位是否有可触及的肿瘤生长。植入后10天，肿瘤开始显现，平均体积约为50 mm³。小鼠随机分组，分为对照组和治疗组（每组5只）。在MCF-7异种移植小鼠中，每只裸鼠皮下植入一个17β-雌二醇缓释片，该缓释片可在90天内持续释放药物。术后恢复（5天）后，将2 × 10⁶个细胞悬浮于25 μL无血清培养基中，注射到每只裸鼠的乳腺脂肪垫中。生成的肿瘤大约需要20天才能达到平均50 mm³的体积。小鼠随机分组，分为对照组和治疗组（每组5只）。将(+)-乌斯尼酸类似物52配制成无菌DMSO储备液（1 mg/20 μL），用含0.1% Tween 80的无菌PBS稀释，并以10 mg/kg体重的剂量，每周三次，腹腔注射，持续各组实验中指定的时间。对照组动物接受相同体积的溶剂，并遵循相同的处理方案。使用数字游标卡尺测量肿瘤尺寸。肿瘤体积采用以下公式计算：肿瘤体积（mm³）= [(长度 × 宽度²)/2]。每日监测动物，观察是否存在与治疗或溶剂相关的毒性反应。除非动物濒死或肿瘤出现坏死迹象，否则在指定时间处死动物。实验结束后，将肿瘤从结缔组织中切除，并速冻以备后续分析。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
一些临床表现明显的急性肝损伤病例被归因于含有地衣酸的商业膳食补充剂。“LipoKinetix”就是这样一种补充剂，它被宣传为减肥和健美补充剂。每片药片含有地衣酸钠（100毫克）、去甲麻黄碱（25毫克）、二碘甲状腺素（100毫克）、育亨宾（3毫克）和咖啡因（100毫克）。该产品与多起急性肝损伤病例有关。发病时间为2至12周，临床表现类似于急性病毒性肝炎，起病时出现疲乏和恶心，随后出现黄疸。血清酶升高模式为肝细胞性，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）显著升高，而碱性磷酸酶水平轻微升高。肝活检显示急性肝细胞坏死和炎症。免疫过敏症状（发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多）并不常见，通常也未检测到自身抗体。停用膳食补充剂后，患者可迅速恢复，但部分病例病情严重，导致急性肝衰竭，最终死亡或需要紧急肝移植。其他含有地衣酸的复合膳食补充剂也曾报道过急性肝炎病例，但远少于LipoKinetix。LipoKinetix在收到FDA警告信后已停止销售。此外，饮用康普茶（一种以地衣为基础的茶饮）也曾报道过罕见的肝毒性病例，但尚不清楚这些病例是由地衣酸还是茶中的其他污染物引起的。 可能性评分（地衣酸）：B（极有可能是临床上明显的肝损伤的原因）。 可能性评分（康普茶）：C（很可能是临床上明显的肝损伤的原因）。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
(-)-乌斯尼酸是乌斯尼酸的(-)-对映异构体。它是一种EC 1.13.11.27（4-羟基苯丙酮酸双加氧酶）抑制剂。它是(-)-乌斯尼酸(2-)的共轭酸，也是(+)-乌斯尼酸的对映异构体。
乌斯尼酸是一种呋喃二酮，仅存在于地衣中，广泛用于化妆品、除臭剂、牙膏、药膏以及一些草药产品中。口服地衣酸可能具有毒性，并与临床上明显的急性肝损伤病例有关。 (-)-地衣酸已在拉马利纳·希伦西斯（Ramalina hierrensis）、高山石松（Stereocaulon alpinum）和其他有相关数据的生物体中被报道。 (+)-地衣酸 (1) 是一种常见的生物活性地衣衍生的次生代谢产物，具有特征性的二苯并呋喃骨架。它表现出低微摩尔级的抗增殖活性，尤其值得注意的是，它能诱导多种乳腺癌细胞系的自噬，提示雷帕霉素靶蛋白（mTOR，原称“哺乳动物靶蛋白”）可能是一个潜在的大分子靶点。由于 mTOR 下游效应因子的抑制，细胞自噬标志物显著上调。此外，化合物 1 在 mTOR 激酶口袋处显示出最佳结合模式，这得益于其与多个关键氨基酸的相互作用。合理设计的亚苄基类似物 1 通过与 Tyr2225 残基的酚羟基侧链发生堆叠作用，能够很好地嵌入激酶裂隙核心的靶向深疏水口袋中。我们合成了多种高效类似物，其中包括化合物 52。化合物 52 对多种乳腺癌克隆细胞系表现出强效（纳摩尔浓度）的抗增殖、抗迁移和抗侵袭活性，且不影响非肿瘤性 MCF-10A 乳腺上皮细胞。类似物 52 还表现出强效的 mTOR 抑制和自噬诱导作用。此外，化合物 52 在两种无胸腺裸鼠乳腺癌异种移植模型中也显示出强效的体内抗肿瘤活性。总的来说，地衣酸及其类似物是潜在的mTOR抑制剂，适用于未来控制乳腺癌。[1] 在现代医学中，人工装置被用于修复或替换受损的身体部位、输送药物以及监测危重患者的病情。然而，人工表面通常容易受到细菌和真菌的定植。一旦微生物附着在表面，它们就能形成生物膜，导致高度耐药的局部或全身感染。目前，有证据表明，地衣的次生代谢产物(+)-地衣酸对多种浮游革兰氏阳性菌具有抗菌活性，包括金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌。由于地衣是附着在表面的微生物群落，能够产生包括地衣酸在内的抗生素来保护自身免受其他细菌的定植，我们假设地衣酸的作用机制可能用于控制医用生物膜。我们将(+)-乌斯尼酸负载到改性聚氨酯中，并利用图像分析定量评估了(+)-乌斯尼酸在层流条件下对金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌生物膜形成的控制能力。结果表明，负载(+)-乌斯尼酸的聚合物并不抑制金黄色葡萄球菌细胞的初始黏附，但杀死已黏附的细胞可以抑制生物膜的形成。有趣的是，虽然铜绿假单胞菌生物膜确实在负载(+)-乌斯尼酸的聚合物表面形成，但生物膜的形态发生了改变，这可能表明(+)-乌斯尼酸干扰了信号通路。[2] (+)-乌斯尼酸（文献[2]中简称为“乌斯尼酸”，未具体说明异构体）是一种源自地衣的天然抗菌剂[2] - 其抗菌机制可能涉及破坏细菌细胞膜的完整性和抑制代谢途径，而抑制生物膜形成则与减少细菌黏附和胞外聚合物（EPS）的产生有关[2] |
| 分子式 |
C18H16O7
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|---|---|---|
| 分子量 |
344.32
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| 精确质量 |
344.089
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| 元素分析 |
C, 62.79; H, 4.68; O, 32.53
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| CAS号 |
7562-61-0
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| 相关CAS号 |
Usnic acid;125-46-2
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| PubChem CID |
442614
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
638.2±55.0 °C at 760 mmHg
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| 熔点 |
201-203 °C(lit.)
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| 闪点 |
236.0±25.0 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.0 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.679
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| LogP |
2.3
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| tPSA |
121.13
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
25
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| 分子复杂度/Complexity |
734
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
O1C2=C(C(C([H])([H])[H])=O)C(=C(C([H])([H])[H])C(=C2[C@]2(C([H])([H])[H])C(C(C(C([H])([H])[H])=O)=C(C([H])=C12)O[H])=O)O[H])O[H]
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| InChi Key |
WEYVVCKOOFYHRW-GOSISDBHSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H16O7/c1-6-14(22)12(8(3)20)16-13(15(6)23)18(4)10(25-16)5-9(21)11(7(2)19)17(18)24/h5,21-23H,1-4H3/t18-/m1/s1
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| 化学名 |
(9bS)-2,6-diacetyl-3,7,9-trihydroxy-8,9b-dimethyldibenzofuran-1-one
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~4 mg/mL warmed (~11.6 mM)
Water: <1 mg/mL Ethanol: <1 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 0.63 mg/mL (1.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 6.3 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.9043 mL | 14.5214 mL | 29.0428 mL | |
| 5 mM | 0.5809 mL | 2.9043 mL | 5.8086 mL | |
| 10 mM | 0.2904 mL | 1.4521 mL | 2.9043 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
ICSN3250 hydrochloride
Sirolimus isomer C
mTORC1-IN-3
MT-44
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COA
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