Vigabatrin targets GABA transaminase (GABA-T), an enzyme that catalyzes the breakdown of GABA. It is an irreversible inhibitor, meaning it forms a permanent bond with the enzyme, leading to a sustained increase in GABA levels. This increase in GABA enhances inhibitory neurotransmission, which helps to control seizures. It is selective for rat brain GABA-T over other enzymes.

全身（腹腔）注射高剂量（600 或 1200 mg/kg）维加巴特林后，癫痫阈值显著升高。双侧向黑质网状部前部或后部微量注射维加巴特林（10 μg）也能提高癫痫阈值，但不如全身治疗显著。局部给药至丘脑底核（STN）比黑质内或全身给药更能显著提高癫痫阈值[1]。体外实验表明，浓度为 0.1 mM 的维加巴特林可抑制大鼠脑 GABA-T 酶。它对大鼠脑 GABA-T 酶具有选择性，优于其他酶。其活性可通过其抑制组织匀浆或纯化酶制剂中酶活性的能力来测定。

在Caco-2和MDCK细胞中，30 mM的维加巴特林分别使牛磺酸的摄取量降低了34%和53%。维加巴特林在Caco-2细胞中的吸收呈浓度依赖性，在中性pH条件下可达到饱和，其Km值为27 mM。在肾脏和肠道细胞培养模型中，维加巴特林可降低牛磺酸的吸收[2]。
体内，维加巴特林是一种有效的抗癫痫药物，其作用机制是通过提高脑内GABA水平。它适用于难治性复杂部分性癫痫和婴儿痉挛症的辅助治疗。其临床应用存在视野缺损的风险，这限制了其应用。

体外非细胞酶活性测定法用于检测维加巴特林对GABA-T酶活性的抑制作用。将酶与化合物及其底物GABA一起孵育，并测定分解产物的生成量。酶活性随时间推移而降低，证实了这种抑制作用的不可逆性。

由于维加巴特林的作用机制主要涉及生化反应，因此体外细胞检测方法并不常见。然而，可以通过高效液相色谱（HPLC）或液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术，定量分析培养基或细胞裂解液中的GABA浓度，来测定其对神经元细胞培养物中GABA水平的影响。

维加巴特林的体内动物研究采用癫痫模型，例如最大电休克癫痫发作试验或戊四唑癫痫发作试验。研究中，给动物服用该化合物，并测量其降低癫痫发作严重程度或发生率的能力。此外，这些研究还测量了其对脑内GABA水平的影响。

吸收、分布和排泄
口服后吸收基本完全。婴儿（5个月至2岁）达峰时间（Tmax）约为2.5小时，其他年龄组约为1小时。给药后72小时内，约95%的药物经尿液排出，其中约80%为原药。维加巴特林广泛分布于全身，平均稳态分布容积为1.1 L/kg。婴儿（5个月至2岁）口服清除率为2.4 L/h，儿童（3至9岁）为5.1 L/h，青少年（10至16岁）为5.8 L/h，成人为7 L/h。包括肠道、肾脏、肝脏和大脑在内的各种组织中的药物转运蛋白被认为是药物吸收、分布、代谢和排泄的重要介质。本综述总结了目前关于介导抗癫痫药物维加巴特林吸收、分布、代谢和排泄的转运蛋白的研究进展。对于维加巴特林等口服药物而言，肠道吸收是其生物利用度的前提。因此，本文详细讨论了体外和体内参与维加巴特林肠道吸收的转运蛋白，重点关注质子偶联氨基酸转运蛋白1 (PAT1) 在维加巴特林肠道吸收中的作用。此外，本综述还总结了维加巴特林在不同物种中的药代动力学参数以及涉及维加巴特林的药物-食物和药物-药物相互作用。本研究旨在确定抗惊厥药物维加巴特林（VGB；γ-乙烯基-γ-氨基丁酸）在重度创伤性脑损伤（TBI）患者细胞外液和血浆中的血脑屏障穿透性和细胞外药代动力学，并测量细胞外液中γ-氨基丁酸（GABA）浓度的变化。10例重度TBI患者接受了VGB治疗（0.5 g，肠内给药，每12小时一次）。每位患者均植入一根脑微透析导管；其中2例患者在不同脑区植入了第二根导管。分别于首次给药前0.5小时以及给药后2、4和11.5小时采集血浆样本。脑微透析在首次VGB给药前开始，并持续至少3次VGB给药。对照组由7例接受微透析但未接受VGB治疗的重度TBI患者组成。首次给予维加巴特林（VGB）后，血浆中VGB浓度峰值（Cmax）为31.7 (26.9–42.6) μmol/L（8例患者的中位数和四分位间距），脑微透析液中VGB浓度峰值为2.41 (2.03–5.94) μmol/L（9例患者，11根导管），血浆和脑组织浓度之间无显著相关性。三次给药后，微透析液中VGB浓度中位数增至5.22 (4.24–7.14) μmol/L（8例患者，10根导管）。病灶附近微透析液中的VGB浓度高于远端病灶。部分患者在VGB治疗后，微透析液中GABA浓度略有升高。维加巴特林经肠道给药用于治疗严重创伤性脑损伤（TBI），可穿过血脑屏障进入细胞外液，并在重复给药后蓄积于细胞外液中。药代动力学研究表明，维加巴特林从血液中吸收存在延迟。维加巴特林会少量分泌到乳汁中。本研究旨在通过建立口服吸收的群体药代动力学（PK）模型，探讨维加巴特林在大鼠肠道中的转运机制。该PK模型用于研究维加巴特林的吸收是否由载体介导，以及质子偶联氨基酸转运蛋白1（PAT1）是否参与吸收过程。Sprague Dawley大鼠分别经口或静脉注射维加巴特林（0.3–300 mg/kg），并分别添加或不添加PAT1配体L-脯氨酸、L-色氨酸或肌氨酸。采用机制性非线性混合效应模型描述维加巴特林的药代动力学特征，并采用完全协变量建模方法评估PAT1配体作为药代动力学参数协变量的影响。维加巴特林的口服吸收符合米氏饱和吸收模型。使用32.8 mM的米氏常数，该模型估算出最大口服吸收速率（Vmax）为64.6 mmol/min，生物利用度呈剂量依赖性，最大值为60.9%。在0.3–30 mg/kg的剂量范围内，生物利用度为58.5%至60.8%，但在300 mg/kg剂量下降至46.8%。与PAT1配体联合给药后，维加巴特林口服药代动力学的变化归因于表观米氏常数的显著增加。基于机制模型，推测一种高容量、低亲和力的载体参与了维加巴特林的肠道吸收。维加巴特林与 PAT1 配体口服联合给药后，其米氏常数增加，提示该载体可能是 PAT1。有关维加巴特林的吸收、分布和排泄的更完整数据（共 10 项），请访问 HSDB 记录页面。代谢/代谢物：维加巴特林几乎不发生代谢转化，也不诱导肝细胞色素 P450 系统。排泄途径：主要以原形经肾脏排泄（80%）。半衰期：新生儿，50 mg/kg = 7.5 × 10⁻⁵ s⁻¹ = 2.1 小时（由于肾功能受损）；婴儿 = 5.7 小时；成人 = 7.5 小时；老年人 = 12-13 小时。维加巴特林在婴儿（5个月至2岁）中的终末半衰期约为5.7小时，在儿童（3至9岁）中约为6.8小时，在青少年（10至16岁）中约为9.5小时，在成人中约为10.5小时。
维加巴特林的分子量为129.16 g/mol，分子式为C₆H₁₁NO₂。它是一种小分子，口服吸收良好，且具有良好的脑穿透性。其半衰期约为5-8小时。它主要以原形经尿液排出。

毒性概述
识别和用途：维加巴特林是γ-氨基丁酸 (GABA) 的结构类似物，GABA 是中枢神经系统 (CNS) 中的主要抑制性神经递质。维加巴特林以两种对映异构体的外消旋混合物形式市售；S 对映异构体具有药理活性，而 R 对映异构体无活性。人体研究：服用维加巴特林的婴儿、儿童和成人均有视野缺损（包括永久性视力丧失）的报告。基于成人临床研究，服用该药的患者中，30% 或更多可能出现双侧同心性视野缩小，严重程度从轻度到重度不等。重度病例的特征是视野缩小至注视点周围 10 度以内，这可能导致残疾。在某些情况下，维加巴特林还会损伤中央视网膜并降低视力。大多数维加巴特林过量病例表现为昏迷、意识丧失和/或嗜睡。其他较少见的症状包括头晕、精神病、呼吸暂停或呼吸抑制、心动过缓、躁动、易怒、意识混乱、头痛、低血压、行为异常、癫痫发作增多、癫痫持续状态和言语障碍。这些症状通常可通过支持治疗缓解。动物研究：小鼠和大鼠连续18个月（每日剂量高达150 mg/kg）或连续2年（每日剂量高达150 mg/kg）未观察到致癌性。在器官形成期（第7、8、9、10、11或12天），每日腹腔注射维加巴特林（300或450 mg/kg）至突变小鼠品系，导致两种剂量下畸形率（包括腭裂）均增加。在大鼠中，器官形成期口服维加巴特林（50、100 或 150 mg/kg）会导致胎儿体重下降和胎儿解剖变异发生率增加。从妊娠晚期到断奶期口服维加巴特林（50、100 或 150 mg/kg）会导致子代出现长期的神经病理学（海马空泡化）和神经行为学（惊厥）异常。在器官形成期对妊娠兔口服维加巴特林（50 至 200 mg/kg）与畸形（腭裂）发生率增加和胚胎-胎儿死亡相关；这些结果来自两项独立的研究。在大鼠中，口服剂量高达 150 mg/kg/天时，未观察到对雄性或雌性生育力的不良影响。在新生期和幼年期（出生后4-65天）对幼鼠口服维加巴特林（5、15或50 mg/kg）会导致神经行为异常（惊厥、神经运动障碍、学习障碍）和神经病理学异常（脑空泡化、髓鞘形成减少和视网膜发育不良）。人们普遍认为，大鼠的早期出生后时期在脑发育方面相当于人类妊娠晚期。体外（Ames试验、CHO/HGPRT哺乳动物细胞正向突变试验、大鼠淋巴细胞染色体畸变试验）和体内（小鼠骨髓微核试验）试验结果均为阴性。维加巴特林通过不可逆地抑制γ-氨基丁酸（GABA）的分解酶——γ-氨基丁酸转氨酶（GABA-T），来提高脑内GABA（中枢神经系统中的一种抑制性神经递质）的浓度。其作用持续时间取决于GABA-T的再合成速率。维加巴特林还可能通过抑制电压门控钠通道来抑制神经元的重复放电。尽管以消旋混合物的形式给药，但只有S(+)对映体具有药理活性。肝毒性：在对照临床试验中，据报道，在标准抗癫痫治疗中加入维加巴特林会导致血清酶水平立即显著下降，只需将维加巴特林与血浆混合即可重现此现象。在某些情况下，显著升高的血清ALT水平在治疗后迅速恢复正常。维加巴特林抑制GABA转氨酶，因此被怀疑是丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶的抑制剂，这解释了其对肝脏相关酶的异常影响。在上市前临床试验中，治疗期间未报告血清酶升高或具有临床意义的肝损伤病例。然而，随着维加巴特林的广泛应用，出现了一些与其使用相关的严重肝损伤和肝炎病例报告。这些损伤发生在开始使用维加巴特林后3至10个月，主要为肝细胞性损伤。一名患者因肝功能衰竭迅速死亡，另一名患者停药后病情恶化，最终需要使用泼尼松和硫唑嘌呤进行免疫抑制治疗（病例1）。因此，使用维加巴特林可能导致具有临床意义的肝损伤，这种损伤可能很严重，但相对罕见。概率评分：D（可能是导致具有临床意义的肝损伤的罕见原因）。妊娠期和哺乳期用药概述：有限的信息表明，当母亲每日服用高达 2000 毫克维加巴特林时，母乳中维加巴特林的浓度较低。维加巴特林获准用于一个月及以上的婴儿，其母乳中的浓度显著低于获准的婴儿剂量。预计母乳喂养的婴儿服用维加巴特林不会产生不良反应。对母乳喂养婴儿的影响：截至修订日期，未找到已发表的信息。对哺乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到已发表的信息。蛋白结合：维加巴特林不与血浆蛋白结合。毒性数据：大鼠口服 LD50：3000 毫克/千克。相互作用：沙布立可能适度增加氯硝西泮的血药浓度峰值 (Cmax)，从而增加氯硝西泮相关不良反应的发生率。
基于群体药代动力学模型，维加巴特林与鲁非酮合用似乎会导致鲁非酮平均稳态血浆浓度轻度至中度下降（约）。在成人患者中，苯妥英钠浓度下降了14-15%，在儿童患者中下降了约30%。尽管这种潜在相互作用的临床意义尚待确定，但一些临床医生建议在开始或停止服用任何一种抗癫痫药物时密切监测患者；并且如果临床需要，应考虑调整鲁非酮的剂量。
在对照临床研究中，苯妥英钠与维加巴特林合用导致总血浆苯妥英钠浓度中度下降（平均下降16-20%），这可能是由于CYP2C9诱导所致。在一项评估维加巴特林与苯妥英钠潜在相互作用的药代动力学研究中，联合用药5周后，苯妥英钠的平均血浆浓度下降了23%。这种下降可能临床意义不大，通常不需要调整苯妥英钠的剂量；但是，如果临床需要，则应考虑调整苯妥英钠的剂量。在一项健康受试者的研究中，维加巴特林（1.5 g，每日两次）与氯硝西泮（0.5 mg）联合用药并未影响维加巴特林的血浆浓度；然而，氯硝西泮的平均血浆峰浓度增加了30%，达峰时间缩短了45%，这可能会增加氯硝西泮相关不良反应的风险。在另一项健康受试者的研究中，维加巴特林联合用药似乎并未增强氯硝西泮对中枢神经系统的作用。有关维加巴特林药物相互作用的更完整数据（7），请访问HSDB记录页面。
维加巴特林最主要的毒性是不可逆性视野缺损的风险，高达30-50%的患者可能会出现这种情况。其他副作用包括嗜睡、头晕和体重增加。其使用仅限于特定适应症，且必须在获益大于风险的情况下才使用。

[1]. Vigabatrin for focal drug delivery in epilepsy: Bilateral microinfusion into the subthalamic nucleus is more effective than intranigral or systemic administration in a rat seizure model. Neurobiology of Disease (2012), 46(2), 362-376.

[2]. The anti-epileptic drug substance vigabatrin inhibits taurine transport in intestinal and renal cell culture models. Int J Pharm. 2014 Oct 1;473(1-2):395-7.

[3]. Gaily, Eija Vigabatrin monotherapy for infantile spasms. Expert Review of Neurotherapeutics (2012), 12(3), 275-286.

治疗用途
抗惊厥药；酶抑制剂；GABA 类药物
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册和结果数据库，收录了全球公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案摘要，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究地点；研究地点的联系信息；以及指向其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（用于提供患者健康信息）和 PubMed（用于提供医学领域学术文章的引文和摘要）。维加巴特林已收录于数据库。
沙布利适用于对多种替代疗法反应不佳且潜在获益大于视力丧失风险的10岁及以上难治性复杂部分性癫痫成人和儿童的辅助治疗。沙布利不适用于复杂部分性癫痫的一线治疗。/美国产品标签包含/
沙布利适用于1个月至2岁患有痉挛的婴儿的单药治疗，前提是潜在获益大于视力丧失的风险。/美国产品标签包含/

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药物警告
/黑框警告/ 警告：永久性视力丧失。沙布利可导致永久性双侧同心视野缩小，包括管状视野，从而导致残疾。在某些情况下，沙布利还会损伤中央视网膜，并可能降低视力。沙布利引起的视力丧失难以预测，可能在开始治疗后数周或更短时间内发生，也可能在开始治疗后的任何时间发生，甚至在数月或数年后发生。患者或照护者通常无法察觉沙布利引起的视力丧失症状，直到病情严重。轻度视力丧失虽然常常不被患者或照护者注意到，但仍会对功能产生不利影响。视力丧失的风险随着剂量和累积暴露量的增加而增加，但目前尚无已知剂量或暴露量可以完全消除视力丧失的风险。建议在基线（开始服用沙布利后不超过 4 周）、治疗期间至少每 3 个月以及停药后约 3 至 6 个月进行视力评估。一旦检测到沙布利引起的视力丧失，则不可逆转。即使进行频繁监测，预计仍有一些患者会出现严重的视力丧失。如果已记录到视力丧失，应在权衡利弊后考虑停药。只要使用沙布利，就存在出现新的或加重的视力丧失的风险。即使停用沙布利，视力丧失也可能加重。由于存在视力丧失的风险，对于难治性复杂部分性癫痫患者，如果在开始使用沙布利3个月后未观察到明显的临床获益，则应停用沙布利；对于婴儿痉挛症患者，应在开始使用沙布利2-4周内停用，或在治疗失败明显时尽早停用。应定期重新评估患者对沙布利的反应以及是否需要继续使用。除非获益明显大于风险，否则不应在有发生或出现不可逆视力丧失高风险的患者中使用沙布利。除非获益明显大于风险，否则不应将沙布利与其他可能引起严重眼部不良反应（例如视网膜病变或青光眼）的药物同时使用。应根据临床目标，使用尽可能低的剂量和尽可能短的疗程使用沙布利。由于存在永久性视力丧失的风险，Sabril 仅可通过一项名为“维加巴特林风险评估和缓解策略 (REMS)”的限制性项目获得。服用维加巴特林的婴儿、儿童和成人均有视野缺损（包括永久性视力丧失）的报告。根据成人临床研究，服用该药物的患者中，30% 或更多可能出现双侧同心性视野缩小，严重程度从轻度到重度不等。重度病例的特征是视野缩小至注视点周围 10 度以内，这可能导致残疾。在某些情况下，维加巴特林还会损伤中央视网膜并降低视力。由于评估婴儿和儿童的视力可能具有挑战性，因此这些患者视力丧失的发生率和严重程度尚不清楚；因此，我们对这种风险的了解主要基于成人使用该药物的经验。不能排除维加巴特林引起的视力丧失在婴儿和幼儿中比在成人中更常见、更严重或造成更严重的功能性后果的可能性。维加巴特林引起的视力丧失的发生和进展难以预测，可能在开始治疗后数周内，甚至更早，也可能在开始治疗后的任何时间，甚至数月或数年后发生。此外，视力丧失可能在两次视力检查之间突然出现或恶化。患者或照护者在视力损害严重之前不太可能识别出维加巴特林相关的视力丧失症状。即使是轻微的视力丧失也常常难以被患者或照护者察觉，但仍会对功能产生不利影响。一旦发现维加巴特林引起的视野缺损，则不可逆转，即使停药也不会改善。此外，停药后视力可能进一步恶化。视力丧失的风险随着维加巴特林剂量和累积暴露量的增加而增加；然而，目前尚无证据表明任何剂量或药物暴露量可以完全预防视力丧失的风险。一些研究表明，吸烟、年龄和男性可能是视野缺损的危险因素。对于婴儿痉挛症患者，如果在开始治疗 2-4 周内未观察到明显的临床获益，则应停止维加巴特林治疗。如果处方医生根据临床判断，在 2-4 周内观察到明显的治疗失败迹象，则应立即停止维加巴特林治疗。有关维加巴特林的更完整数据（共 25 项），请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
维加巴特林是一种抗癫痫药物，其化学结构与其他抗惊厥药物不同。维加巴特林通过不可逆地抑制 GABA 转氨酶 (GABA-T) 来阻止 GABA 的代谢。
由于维加巴特林是γ-氨基丁酸转氨酶（GABA-T）的不可逆抑制剂，其作用持续时间被认为取决于GABA-T的再合成速率，而非药物的清除速率。
维加巴特林是一种不可逆的GABA转氨酶抑制剂，用作难治性癫痫和婴儿痉挛症的抗癫痫药物。它也被称为γ-乙烯基-GABA。其使用受限于不可逆性视野缺损的风险。它已获准用于特定适应症的临床治疗。

C6H11NO2

129.15704

129.078

68506-86-5

Vigabatrin hydrochloride;1391054-02-6

5665

White to off-white solid powder

1.1±0.1 g/cm3

277.7±28.0 °C at 760 mmHg

171-176C ; 209 °C

121.7±24.0 °C

0.0±1.2 mmHg at 25°C

1.483

-0.1

63.32

2

3

4

9

112

0

C=CC(CCC(=O)O)N

PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C6H11NO2/c1-2-5(7)3-4-6(8)9/h2,5H,1,3-4,7H2,(H,8,9)

4-aminohex-5-enoic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

H2O : ~50 mg/mL (~387.12 mM)

配方 1 中的溶解度: 100 mg/mL (774.23 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。