| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
VU 0365114 is a highly selective positive allosteric modulator (PAM) for the muscarinic acetylcholine receptor subtype M5 (M5 mAChR). (M5 EC50 = 2.7 µM, >30 µM vs. M1-M4). [1]
Muscarinic acetylcholine receptor M5 (M5 receptor) positive allosteric modulator (PAM). (EC50 = 2.7 µM, % ACh Max = 85%). [3] The compound is selective for M5 over M1, M3, M4 receptors (M1 EC50 > 30 µM). [3] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
当暴露于 10 μM VU 0365114 时，被 ACh 激活的人类 β 细胞会分泌更多胰岛素 [2]。人 β 细胞的 ACh 刺激的生长抑素生成不受 VU 0365114 (10 μM) 的影响 [2]。
VU 0365114（也称为化合物 4）是一种强效且选择性的 M5 PAM。在 M5-CHO 细胞中，它能增强乙酰胆碱 (ACh) 诱导的细胞内钙动员，EC50 为 2.7 µM。它在 M1、M2、M3 和 M4 mAChR 亚型上的活性均 >30 µM，表明具有高选择性。在标准的 30 µM 浓度下进行的乙酰胆碱折叠移动实验中，VU 0365114 引起了 ACh 浓度反应曲线向左移动 10 倍。[1] 在人类胰岛中，VU 0365114 (10 μmol/L) 增强了由乙酰胆碱 (10 μmol/L) 刺激的胰岛素分泌。 [2] 在不存在外源性乙酰胆碱的情况下，VU 0365114 (10 μmol/L) 在基础葡萄糖浓度 (3 mmol/L) 下进一步增加了胰岛素分泌，表明其增强了内源性胆碱能信号传导。 VU 0365114 引起的这种胰岛素反应可被阿托品阻断。 [2] VU 0365114 (10 μmol/L) 不改变由乙酰胆碱刺激或在基础葡萄糖浓度下的生长抑素分泌。 [2] VU0365114 被鉴定为一种高选择性的 M5 正变构调节剂 (PAM)。在使用 M5-CHO 细胞的浓度-反应曲线中，其 M5 EC50 为 2.7 µM，并能将乙酰胆碱反应增强至最大 ACh 反应的 85%。 [3] VU0365114 对 M1 和 M3 受体显示出显著的选择性。在 30 µM 浓度下，它对 M3 仅有轻微的激活作用，对 M1 无活性 (EC50 > 30 µM)。 [3] 在 M5 受体 fold-shift 实验中，30 µM 的 VU0365114 引起了乙酰胆碱浓度-反应曲线超过 50 倍向左移动，表明其具有很强的正变构调节作用。 [3] 在不存在 ACh 的情况下，该化合物在 30 µM 时也表现出中等程度的内源性变构激动活性。 [3] |
| 细胞实验 |
VU 0365114 作为 M5 PAM 的功能活性是通过在表达人 M5 毒蕈碱受体的中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞中进行细胞内钙动员实验来确定的。细胞负载钙敏感性荧光染料。在存在或不存在测试化合物的情况下，荧光法测量对乙酰胆碱 (ACh) 响应的细胞内钙增加。该实验用于确定化合物增强亚最大浓度 (EC20) ACh 反应的能力（用于初始筛选），并生成完整的浓度反应曲线以计算 EC50 值和最大增强效应 (ACh Max %)。还在固定化合物浓度下评估了 ACh 浓度反应曲线的折叠移动。[1]
使用高通量、自动化的灌注系统动态测量人类胰岛的激素分泌。蠕动泵以 100 μL/min 的速率推动 HEPES 缓冲液 (含 125 mmol/L NaCl, 5.9 mmol/L KCl, 2.56 mmol/L CaCl2, 1 mmol/L MgCl2, 25 mmol/L HEPES 和 0.1% BSA, pH 7.4) 流经一个包含 100 个包埋在凝胶中的人类胰岛的柱子。柱子和溶液保持在 37°C。每分钟将灌流液收集到一个冷却的分部收集器中。 [2] 实验中，葡萄糖浓度调整为 3 mmol/L。包括乙酰胆碱和VU 0365114在内的药物通过灌注缓冲液施加。使用多重免疫分析试剂盒对收集组分中的胰岛素进行定量。使用荧光酶联免疫分析试剂盒测定生长抑素分泌。 [2] 功能活性（增强 EC20 浓度的乙酰胆碱）在稳定表达人毒蕈碱型乙酰胆碱受体亚型（M1、M3、M5）的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中进行评估。对于偶联 Gαi/o 蛋白的 M2 和 M4 受体测定，细胞共转染了嵌合 Gαq/i5 蛋白，以将信号转导至磷脂酶 C 通路，从而通过细胞内钙动员进行检测。 [3] 细胞内钙动员被用作受体激活的功能性读数。化合物的活性首先在 10 µM 的单点筛选中进行初筛，评估其在 M5-CHO 细胞中增强 ACh EC20 的能力。 [3] 包括 VU0365114 在内的选定化合物，通过完整的 8 点浓度-反应曲线进一步表征，以确定 EC50 值和最大 ACh 反应百分比（% ACh Max）。 [3] Fold-shift 实验通过评估在固定浓度（30 µM）测试化合物（VU0365114）存在下的乙酰胆碱浓度-反应曲线来进行，以确定向左移动的幅度。 [3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
该系列化合物（包括VU0365114）在大鼠体内表现出中等至较差的药代动力学(PK)特性。[3]
观察到脑暴露量有限，脑/血浆AUC比值(AUCBrain/AUCPlasma)约为0.25。这归因于化合物靛红部分中双羰基的存在。[3] 值得注意的是，当使用含DMSO的溶剂时，并未检测脑暴露量，而DMSO可能有助于提高脑浓度。[3] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
1-[(4-苯基苯基)甲基]-5-(三氟甲氧基)吲哚-2,3-二酮属于联苯类化合物。
VU 0365114 是一种亲脂性化合物，其 logP > 4.5，这导致其溶解度有限且整体理化性质较差。它是通过优化早期的 M5 优先配位 PAM 化合物 VU0238429 而开发的。构效关系 (SAR) 研究表明，靛红核心上的 5-三氟甲氧基 (5-OCF3) 基团对于 M5 PAM 的活性和选择性至关重要。该化合物作为重要的化学工具和基准，用于进一步优化，旨在通过引入碱性杂环来改善其理化性质，从而促进成盐作用并降低亲脂性。 [1] VU 0365114 被鉴定为 M5 毒蕈碱型乙酰胆碱受体的变构调节剂。[2] 该研究利用 VU 0365114 作为药理学工具，揭示了人胰岛 β 细胞上功能性 M5 受体的存在，表明人 β 细胞除了表达 M3 受体外，还表达 M5 受体。[2] 研究结果表明，人胰岛内源性乙酰胆碱作用于 β 细胞 M5 受体，调节该受体可以影响胰岛素分泌。 [2] VU0365114（本研究中化合物 6a）是通过化学先导化合物优化而开发的，其起始化合物为泛 Gq mAChR PAM (VU0119498) 和 M5 优先 PAM (VU0238429)。优化策略涉及引入联芳基结构。[3] 它是首批高选择性 M5 PAM 工具化合物之一，使得研究 M5 受体在中枢神经系统 (CNS) 中的作用成为可能，而此前由于缺乏选择性药理学试剂，这方面的研究一直受到阻碍。[3] 该化合物被认为是研究 M5 功能的重要工具，可用于细胞实验、电生理学实验以及脑室内 (icv) 注射。[3] |
| 分子式 |
C22H14NO3F3
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|---|---|
| 分子量 |
397.34666
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| 精确质量 |
397.093
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| CAS号 |
1208222-39-2
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| PubChem CID |
45281794
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| 外观&性状 |
Light yellow to orange solid powder
|
| LogP |
5.046
|
| tPSA |
46.61
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
609
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
SPBGRXOPAXZSER-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H14F3NO3/c23-22(24,25)29-17-10-11-19-18(12-17)20(27)21(28)26(19)13-14-6-8-16(9-7-14)15-4-2-1-3-5-15/h1-12H,13H2
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| 化学名 |
1-[(4-phenylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethoxy)indole-2,3-dione
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 77.5 mg/mL (~195.04 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.58 mg/mL (6.49 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.58 mg/mL (6.49 mM) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5167 mL | 12.5834 mL | 25.1667 mL | |
| 5 mM | 0.5033 mL | 2.5167 mL | 5.0333 mL | |
| 10 mM | 0.2517 mL | 1.2583 mL | 2.5167 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
匹伐加宾
磷酸氢化可的松
BAY-784
Gly-PEG3-endo-BCN
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