| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
ROCK (IC50 = 3.6 nM); PKC (IC50 = 420 nM); CaMKII (IC50 = 810 nM)
Y‑39983 targets ROCK (both ROCK1 and ROCK2) as a potent inhibitor; it also inhibits PKC and CaMKII at higher concentrations. Its action on ROCK reduces actin cytoskeleton contraction, promotes neurite outgrowth, and decreases intraocular pressure by relaxing trabecular meshwork and ciliary muscle. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Y-33075（又名Y-39983）的IC50值为3.6 nM，是一种强效的ROCK抑制剂。Y-33075对PKC和CaMKII的抑制作用均强于Y-27632。相比之下，Y-27632和Y-33075对CaMKII的IC50值分别为26 μM和0.81 μM，对PKC的IC50值分别为9.0 μM和0.42 μM。Y-27632和Y-33075对PKC的IC50值分别是ROCK的82倍和117倍，而对CaMKII的IC50值分别是ROCK的236倍和225倍[1]。与未接受 Y-39983 治疗的 RGC 的神经突相比，Y-33075（Y-39983，10 μM）可延长 RGC 的神经突 [2]。在无钙溶液中，兔睫状动脉节段暴露于 Y-33075（Y-39983，1 μM）后，由于组胺的作用而无法收缩。在高钾溶液中，Y-33075（10 μM）不影响细胞内钙离子浓度 ([Ca2+]i) 的升高 [3]。体外实验表明，与未处理的对照组相比，Y-39983（10 μM）可延长视网膜神经节细胞的神经突。在无钙条件下，1 μM 的 Y-39983 可抑制组胺诱导的兔睫状动脉收缩，而 10 μM 的 Y-39983 不影响高钾诱导的钙离子内流，证实了 ROCK 介导的血管舒张作用。
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| 体内研究 (In Vivo) |
局部应用Y-39983（≥0.01%）两小时后，兔眼眼压（IOP）显著降低。局部应用Y-39983（0.05%）两至七小时后，猴眼眼压也显著降低[1]。大鼠视网膜神经节细胞（RGC）暴露于100 μM Y-39983后，再生轴突增多[2]。生化分析表明，Y-39983抑制ROCK的能力强于Y-27632。在兔眼中，局部应用Y-39983可显著增加房水流出量65.5%，随后眼压显著降低，且呈剂量依赖性。在兔眼中，0.1% Y-39983可使眼压最大降低13.2 ± 0.6 mmHg（平均值 ± 标准误差）。在猴子中，局部应用0.05% Y-39983 3小时后，眼压最大降幅为2.5 ± 0.8 mmHg。在兔子或猴子中，长期局部应用Y-39983，每日四次（间隔2小时），除偶发点状结膜下出血外，未观察到其他严重的眼部组织副作用。然而，每日两次（间隔6小时）或三次（间隔5小时）给药均未观察到点状结膜下出血。[1]
与对照组相比，局部应用0.05% Y-39983溶液可显著增加兔子的视神经乳头血流量。与给药前相比，0.05% Y-39983 组在给药后 90 分钟血流量最大增幅为 122.84 ± 5.98%（平均值 ± 标准误）。体外实验表明，与未接受 Y-39983 处理的大鼠视网膜神经节细胞 (RGC) 相比，接受 10 μM Y-39983 处理的 RGC 的神经突延伸更长。体内实验表明，Y-39983 呈剂量依赖性地增加具有再生轴突的 RGC 数量。在分别用 10 μM 和 100 μM Y-39983 处理的大鼠中，具有再生轴突的 RGC 数量分别为 99.3 ± 10.5 和 169.5 ± 43.3 个细胞/mm(2)（平均值 ± 标准差），与生理盐水处理的大鼠（43.3 ± 6.0 个细胞/mm(2)）相比，显著增加。[2] 在体内，局部应用 Y-39983 (≥0.01%) 可在 2 小时内降低兔和猴的眼内压；它能促进成年猫受损视神经轴突的再生，并通过抑制脱髓鞘减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎，表明其在青光眼、神经修复和自身免疫性疾病方面具有潜在应用价值。 |
| 酶活实验 |
重组ROCK（ROK α/ROCK II）和纯化的蛋白激酶C（PKC：α、β、γ亚型的混合物）购自Upstate Biotechnology公司。重组钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMK II）购自Daiichi Pure Chemical公司。将 ROCK (0.2 U/mL) 与 1 μM [γ-32P] ATP 和 10 μg/mL 组蛋白作为底物，在室温下于 20 mM MOPS (3-(N-吗啉代)丙磺酸) 缓冲液 (pH 7.2) 中孵育 20 分钟，该缓冲液含有 0.1 mg/mL 牛血清白蛋白 (BSA)、5 mM 二硫苏糖醇 [DTT]、10 mM β-甘油磷酸钠、50 μM Na3VO4 和 10 mM MgCl2，总体积为 100 μL。将 PKC (10 ng/mL) 与 1 μM [γ-32P] ATP 和 20 μM PKC 底物在室温下于 20 mM MOPS 缓冲液 (pH 7.5) 中孵育 30 分钟，该缓冲液含有 0.1 mg/mL BSA、10 mM DTT、10 mM β-甘油磷酸钠、50 μM Na3VO4、2 mM CaCl2、20 μg/mL 磷脂酰-L-丝氨酸和 10 mM MgCl2，总体积为 100 μL。将 CaMK II (125 U/mL) 与 1 μM [γ-32P] ATP、10 μM 钙调蛋白和 20 μM CaMK II 底物在室温下于 20 mM MOPS 缓冲液 (pH 7.5) 中孵育 30 分钟。该缓冲液含有 0.2 mg/mL BSA、0.5 mM DTT、0.1 mM β-甘油磷酸钠、50 μM Na3VO4、1 mM CaCl2 和 5 mM MgCl2，总体积为 100 μL。孵育过程中，分别加入或不加入不同浓度的 Y-27632、Y-39983 或星形孢菌素。加入 100 μL 0.7% 磷酸终止孵育。取 160 μL 混合物转移至 Multiscreen-PH 板（Millipore，MA）。带正电荷的磷酸纤维素滤膜吸附了结合了32P的底物（Multiscreen-Vacuum manifold；Millipore）。滤膜先用300 μL 0.5%磷酸洗涤，再用纯水洗涤两次，然后干燥。干燥后的滤膜的放射性用液体闪烁计数器测定。结果以50%抑制浓度（IC50）和95%置信区间（CI）表示。[1]
ROCK抑制活性在无细胞激酶测定中测定，使用重组ROCK酶、肽底物和ATP；磷酸化通过闪烁或荧光法测定。IC50由剂量-反应曲线得出。PKC和CaMKII也采用类似的测定方法进行选择性评估。 |
| 细胞实验 |
人脐静脉内皮细胞 (HUVECs) 购自大日本制药株式会社（大阪，日本）。HUVECs 培养于 CS-C 培养基（大日本制药株式会社），置于 37°C、95% 空气-5% CO₂ 的培养箱中，并采用胰蛋白酶-EDTA 法进行传代。将 HUVECs 接种于 24 孔板中。接种后，将 HUVECs 在含 1 μM Y-39983 的培养基中孵育 15 或 30 分钟，并用相差显微镜观察。随后移除培养基，将 HUVECs 在不含 Y-39983 的培养基中孵育 1 小时，以评估 Y-39983 诱导的形态学改变的恢复情况[1]。
基于细胞的实验采用原代视网膜神经节细胞培养物；在用 10 μM Y-39983 处理后，对神经突的生长进行定量分析。利用睫状动脉节段进行体外收缩测量，并用荧光染料监测用该化合物处理的细胞中的细胞内钙。 |
| 动物实验 |
将Y-39983溶于DMSO，并用生理盐水稀释（大鼠）；0.9%氯化钠溶液（小鼠）；30 mg/kg/天（大鼠）；0-10 mg/kg（小鼠）；口服（大鼠）；腹腔注射（小鼠）。
雄性Wistar大鼠（自发性或诱导性高血压）；瑞士白化小鼠（患有艾氏腹水癌）。通过生化分析比较Y-39983和Y-27632对ROCK抑制的选择性。在局部应用Y-39983的白化兔和食蟹猴中，使用气动眼压计监测眼压。在白化兔局部应用Y-39983 2小时后，分别采用双水平恒压灌注法和荧光素异硫氰酸酯-葡聚糖灌注法测量总房水流出率和葡萄膜巩膜房水流出率。在白化兔和食蟹猴中观察到了局部应用Y-39983的眼部毒理学效应。[1] 在兔眼局部应用0.05% Y-39983溶液或其溶剂后，采用激光散斑法测量了视神经乳头（ONH）的血流量。为了研究Y-39983对视网膜神经节细胞（RGC）轴突再生的影响，将从大鼠眼中纯化的RGC在有或无10 μM Y-39983的培养基中进行培养，并通过相差显微镜观察其形态。此外，还使用周围神经移植大鼠的轴突切断RGC体内模型评估了玻璃体内注射Y-39983的效果。[2] 体内研究：兔和猴的局部眼部给药用于眼压（IOP）测量；猫的视神经挤压模型用于轴突再生研究；小鼠EAE模型用于脱髓鞘评估。剂量和给药途径各不相同；评估指标包括眼压降低、神经再生评分和EAE临床严重程度。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Y-39983（分子量 280.32，C₁₆H₁₆N₄O）可溶于二甲基亚砜 (DMSO)。其详细的药代动力学参数（半衰期、生物利用度、代谢）尚未完全报道，但其局部眼用疗效表明其具有足够的角膜渗透性。对于全身适应症，其全身药代动力学特征尚需进一步研究。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
目前尚无详细的毒理学数据；然而，体内有效剂量研究未报告明显的毒性。作为一种ROCK抑制剂，潜在的副作用包括低血压和血管张力改变，但局部用药可最大限度地减少全身暴露。仍需开展进一步的安全性研究。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
4-[(1R)-1-氨基乙基]-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯甲酰胺是一种吡咯并吡啶类化合物。
另见：Y-39983（注：已移至此处）。 Y-39983 是一种尚未获批的在研化合物；目前正在研究其在青光眼、视神经再生和多发性硬化症方面的应用。其 ROCK 抑制剂可促进神经元修复并降低眼压，使其成为一种有前景的多靶点候选药物。临床转化需要进一步的疗效和安全性验证。 |
| 分子式 |
C16H16N4O
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|---|---|---|
| 分子量 |
280.33
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| 精确质量 |
280.132
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| 元素分析 |
C, 68.55; H, 5.75; N, 19.99; O, 5.71
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| CAS号 |
199433-58-4
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| 相关CAS号 |
Y-33075 dihydrochloride;173897-44-4;Y-33075 hydrochloride;471843-75-1
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| PubChem CID |
9810884
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.32
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| 沸点 |
444.644ºC at 760 mmHg
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| 闪点 |
222.713ºC
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| LogP |
3.608
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| tPSA |
83.8
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
21
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| 分子复杂度/Complexity |
367
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
O=C(NC1=C2C(NC=C2)=NC=C1)C3=CC=C(C=C3)[C@H](N)C
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| InChi Key |
JTVBXQAYBIJXRP-SNVBAGLBSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C16H16N4O/c1-10(17)11-2-4-12(5-3-11)16(21)20-14-7-9-19-15-13(14)6-8-18-15/h2-10H,17H2,1H3,(H2,18,19,20,21)/t10-/m1/s1
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| 化学名 |
4-[(1R)-1-aminoethyl]-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)benzamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.92 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.92 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.92 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: Saline: 30 mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.5672 mL | 17.8361 mL | 35.6722 mL | |
| 5 mM | 0.7134 mL | 3.5672 mL | 7.1344 mL | |
| 10 mM | 0.3567 mL | 1.7836 mL | 3.5672 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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