| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
BTK/Bruton tyrosine kinase
BGB-3111 is more selective for BTK vs. EGFR, FGR, FRK, HER2, HER4, ITK, JAK3, LCK, BLK, and TEC than ibrutinib in biochemical and cellular assays[1]. BGB-3111 potently inhibits cell proliferation in multiple MCL and DLBCL cell lines by blocking downstream PLC-γ2 signaling and inhibiting BTK autophosphorylation triggered by BCR aggregation[2]. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在生化和细胞检测中，BGB-3111 对 BTK 与 EGFR、FGR、FRK、HER2、HER4、ITK、JAK3、LCK、BLK 和 TEC 的选择性比依鲁替尼更高[1]。
BGB-3111 有效抑制细胞通过阻断下游 PLC-γ2 信号传导并抑制 BCR 聚集触发的 BTK 自磷酸化来抑制多种 MCL 和 DLBCL 细胞系的增殖 [2]。 在临床前研究中，与伊布替尼相比，BGB-3111 对包括ITK在内的一组激酶表现出更有限的脱靶活性。由于其对ITK的活性较弱，在抑制利妥昔单抗诱导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）活性方面，BGB-3111 比伊布替尼至少弱10倍。[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在临床前动物研究中，BGB-3111 表现出比依鲁替尼更好的口服生物利用度，在组织中实现了更高的暴露量和更完全的靶标抑制[1]。
BGB-3111 治疗导致小鼠 BTK 占用测定中出现剂量依赖性 BTK 占用，并且它在靶器官（如脾脏和 PBMC）中的效力约为依鲁替尼的三倍[2]。 BGB-3111 比依鲁替尼表现出更好的疗效，并在 REC-1 MCL 中诱导剂量依赖性抗肿瘤作用和 ABC 亚型 DLBCL (TMD-8) 异种移植模型。根据一项大鼠毒性研究，BGB-3111 具有高度良好的耐受性，即使剂量高达 250 mg/kg/天，也未达到 MTD[3]。 在REC-1套细胞淋巴瘤（MCL）异种移植模型和ABC亚型弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，TMD-8）异种移植模型中，BGB-3111 诱导了剂量依赖性的抗肿瘤作用，并且与伊布替尼相比显示出更优的疗效。[3] |
| 酶活实验 |
蛋白质沉淀实验程序:[4]
将人BTK蛋白与BGB-3111 (31a, Zanubrutinib)或B43(一种不含反应性化学基团的可逆BTK抑制剂)预孵育，形成BTK/化合物复合物(过量的BTK激酶以确保BTK蛋白完全结合化合物)。将人BTK蛋白变性，离心沉淀。采用LC-MS/MS或HPLC分析上清液中原化合物的含量。在S8前孵育期间，无论BTK蛋白是否存在，B43都保持在上清中，这与BTK结合的可逆性一致(图3B)。相比之下，31a只在不含BTK蛋白的预孵育下从上清中恢复。用BTK预孵育后，31a大部分从上清中消失(图3A)，这与31a与BTK蛋白共价/不可逆结合的概念一致，因此用沉淀的BTK蛋白从上清中去除。数据还表明，BTK与31a之间的共价键形成基本在5分钟内完成[4]。 在生化和细胞实验中，BGB-3111显示出纳米级的BTK抑制活性。在一些MCL和DLBCL细胞系中，BGB-3111抑制BCR聚集引发的BTK自磷酸化，阻断下游PLC-γ2信号传导，并有效抑制细胞增殖。与依鲁替尼相比，BGB-3111对一组激酶(包括ITK)显示出更有限的脱靶活性。虽然伊鲁替尼显著抑制利妥昔单抗诱导的NK细胞IFN-γ分泌和对套细胞淋巴瘤细胞的体外细胞毒性，但BGB-3111对利妥昔单抗诱导的ADCC的抑制作用至少弱于伊鲁替尼的10倍，这与其较弱的ITK抑制活性一致。[2] 微粒体内部清除率:[4] 化合物(1µM)以蛋白浓度0.5 mg/mL孵育于肝微粒体中。人分别在反应开始后0、2、6、10、20、30 min，狗、大鼠、小鼠分别在反应开始后0、5、10、20、40、60 min分别以S50终止反应。采用LC-MS/MS对化合物进行分析。化合物剩余百分比的自然对数与孵育时间作了对比。内禀清除率(CLint)由下式计算，其中c蛋白为孵育系统中的微粒体蛋白浓度。CLint = -slope/Cprotein.[4] 细胞色素P450的抑制作用[4] 采用8种CYP探针底物测定混合人肝微粒体的IC50值，并采用LC-MS/MS方法对样品进行分析，评价化合物对人CYP的抑制潜力。不同浓度的化合物与每个探针底物在混合的人肝微粒体中孵育。采用选择性抑制剂作为阳性对照来验证培养系统。监测探针代谢物的形成速率，计算IC50值。 |
| 细胞实验 |
BGB-3111 (31a, Zanubrutinib)的细胞毒性评价(HEK293和Ramos增殖试验):采用celltir - glo荧光细胞活力法测定化合物对HEK293和Ramos的生长抑制活性。96孔板每孔的细胞数量对每个细胞系进行优化，以确保在6天的处理期间呈对数增长(HEK293细胞1000个/孔，Ramos细胞6000个/孔)。细胞用10点稀释系列处理三次。暴露于该化合物6天后，加入体积等于每孔中细胞培养基体积的CellTiter-Glo试剂。混合物在轨道振动器上混合5分钟，使细胞裂解，然后在室温下孵育10分钟，使发光信号形成和稳定，这与ATP的数量相对应，从而与代谢活跃细胞的数量相对应。用PHERAstar FS阅读器测量发光信号。使用GraphPad Prism软件测定细胞活力的IC50值。[4]
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| 动物实验 |
大鼠药代动力学 (PK) 研究：[4]
Sprague-Dawley 大鼠饲养于温度（20-25°C）和湿度（40-70%）可控的设施中，光照/黑暗周期为 12 小时。大鼠饮用无菌水。给药前一晚至给药后 4 小时，动物禁食。研究期间不限制饮水。通过颈静脉插管采集血样（0.15 mL），置于干式肝素化（0.25% 肝素生理盐水涂层）试管中。对于静脉给药组，采样时间点为给药前、给药后 5、15、30、45 分钟、1、2、3、4 和 6 小时。对于口服给药组，采样时间点为给药前15、30分钟，以及给药后1、2、3、4、6、8、12和24小时。血浆样本经5500 rpm离心10分钟分离，并储存于-30°C冰箱直至分析。血浆样本采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）进行分析，定量下限（LLOQ）为1 ng/mL。所有药代动力学参数均使用Phoenix WinNonlin 6.3软件进行非房室模型分析计算。 血浆蛋白结合率：[4] 化合物的血浆蛋白结合率采用HTDialysis平衡透析室装置进行平衡透析测定。简而言之，将一定量的含化合物的血浆加入到每个指定孔的供体侧。在接收侧加入等体积的磷酸盐缓冲液（0.002% Tween 80）。用密封膜覆盖微孔板以防止蒸发，并在37℃水浴中以80 rpm的转速振荡5-8小时，以达到蛋白质结合平衡。从两侧取样，并使用LC-MS/MS进行分析。游离分数（fu）的值通过将平衡透析室缓冲液侧的化合物浓度除以血浆侧的化合物浓度来确定。[4] 在小鼠BTK占有率测定中，BGB-3111处理导致剂量依赖性的BTK占有率，并且在包括外周血单核细胞（PBMC）和脾脏在内的靶器官中显示出比伊布替尼高约3倍的效力。 BGB-3111 对皮下或尾静脉注射全身移植的 REC-1 MCL 异种移植瘤具有剂量依赖性的抗肿瘤作用。在皮下移植瘤模型中，BGB-3111 2.5 mg/kg BID 的疗效与临床相关剂量的伊布替尼 50 mg/kg QD 相当。在全身移植瘤模型中，BGB-3111 25 mg/kg BID 组的中位生存期显著长于伊布替尼 50 mg/kg QD 组和 BID 组。在 ABC 亚型 DLBCL (TMD-8) 皮下移植瘤模型中，BGB-3111 也表现出优于伊布替尼的抗肿瘤活性。初步的14天大鼠毒性研究表明，BGB-3111耐受性良好，剂量高达250mg/kg/天时未达到最大耐受剂量（MTD）。[2] 在大鼠药代动力学（PK）研究中，Zanubrutinib以1mg/kg溶液静脉注射或以5mg/kg甲基纤维素混悬液口服给药。在不同时间点采集血样进行血浆浓度分析。[4] 在ICR小鼠药效学（PD）研究中，Zanubrutinib以10mL/kg体重的溶液或混悬液经灌胃给药。在给药后特定时间点（例如，剂量反应研究4小时，动力学研究多个时间点）处死小鼠，采集血液（用于PBMC和血浆）和脾脏（用于BTK占有率分析）[4]。 在OCI-LY10异种移植疗效研究中，将肿瘤细胞皮下接种到雌性NCG小鼠体内。当肿瘤可触及时，将小鼠随机分组，并分别以2.5或7.5 mg/kg的剂量，每日两次（BID）口服给予Zanubrutinib或赋形剂，持续28天。定期测量肿瘤大小和体重[4]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
口服泽布替尼160 mg每日两次和320 mg每日一次后，泽布替尼的平均（%CV）稳态浓度分别为2295 (37%) ng·h/mL和2180 (41%) ng·h/mL。160 mg每日两次给药后的平均Cmax（%CV）为314 (46%) ng/mL，320 mg每日一次给药后的平均Cmax为543 (51%) ng/mL。泽布替尼的Cmax和AUC呈剂量比例增加，重复给药后全身蓄积极少。中位达峰时间 (Tmax) 为 2 小时。 口服 320 mg 放射性标记的泽布替尼后，约 87% 的剂量经粪便排出，约 8% 的剂量经尿液回收，其中回收的药物中不到 1% 为未代谢的母体药物。 表观稳态分布容积 (Vd) 的几何平均值 (%CV) 为 881 (95%) L。血药浓度与血浆浓度比约为 0.7 至 0.8。 泽布替尼的表观口服清除率 (CL/F) 的平均值 (%CV) 为 182 (37%) L/h。 代谢/代谢物 泽布替尼主要通过 CYP3A4 代谢。其代谢产物尚未明确。 生物半衰期 单次口服160 mg或320 mg泽布替尼后，平均半衰期约为2至4小时。 大鼠静脉注射1 mg/kg泽布替尼后，其终末半衰期（T₁/₂）为0.53小时，稳态分布容积（Vss）为2.32 L/kg，清除率（CL）为76.8 mL/min/kg。 口服5 mg/kg泽布替尼后，其达峰时间（Tmax）为0.33小时，最大浓度（Cmax）为235 ng/mL，曲线下面积（AUC）为257 h·ng/mL，口服生物利用度（F）为23.6%。 血浆蛋白结合游离分数（fu）具有物种依赖性：人5.8%，犬6.7%，大鼠3.3%，小鼠5.1%。 微粒体固有清除率在人（109 μL/min/mg）和大鼠（148 μL/min/mg）中较高，在犬（25.6 μL/min/mg）和小鼠（67.0 μL/min/mg）中中等[4]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在泽布替尼（zanubrutinib）治疗套细胞淋巴瘤患者的上市前临床试验中，肝功能异常较为常见，但通常程度较轻。28%的受试者出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，24%的受试者出现胆红素水平升高，但ALT升高超过正常值上限（ULN）5倍的受试者不足1%。在这些纳入600多例患者的试验中，未报告临床上明显的肝损伤、因肝损伤而提前终止治疗或肝脏相关死亡。然而，其他布鲁顿激酶抑制剂（如伊布替尼（ibrutinib）和阿卡替尼（acalabrutinib））与罕见的急性肝损伤（包括急性肝衰竭）病例相关。这些药物引起肝损伤的潜伏期从数周到9个月不等。肝损伤通常为肝细胞性损伤，免疫学特征不常见。虽然损伤模式为肝细胞性，但其病程并非典型的急性肝炎样损伤，更类似于急性肝坏死，并伴有早期肝功能衰竭。其他布鲁顿激酶抑制剂也与多例乙型肝炎病毒再激活有关，这些再激活可能很严重，甚至导致死亡。 可能性评分：E（未经证实，但怀疑是易感患者出现临床表现明显的肝损伤（包括乙型肝炎病毒再激活）的原因）。 妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 目前尚无关于泽布替尼在哺乳期临床应用的信息。由于泽布替尼与血浆蛋白的结合率为94%，因此其在乳汁中的含量可能很低。制造商建议在接受泽布替尼治疗期间以及末次给药后至少 2 周内停止母乳喂养。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白结合 泽布替尼的血浆蛋白结合率约为 94%。 一项大鼠毒性研究表明，BGB-3111 耐受性良好，当剂量高达 250 mg/kg/天时，未达到最大耐受剂量 (MTD)。 [3] 在一项针对晚期B细胞恶性肿瘤患者的正在进行的I期首次人体试验中，截至报告时，未报告任何与药物相关的不良事件（AE）和剂量限制性毒性（DLT）。尚未达到最大耐受剂量（MTD）。[3] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
药效学
泽布替尼是一种免疫调节剂，可降低恶性B细胞的存活率。它通过与BTK的活性位点结合来抑制BTK。其作用机制是抑制恶性B细胞的增殖和存活，从而缩小套细胞淋巴瘤的肿瘤体积。 BGB-3111是一种第二代高选择性、强效的BTK抑制剂，目前正在进行临床开发。[3] BGB-3111正在被开发为一种潜在的B细胞恶性肿瘤治疗方法。[3] 一项针对晚期B细胞恶性肿瘤患者的BGB-3111的首次人体开放标签I期临床试验正在进行中，该试验采用改良的3+3剂量递增设计（每日一次口服40、80、160、320 mg；每日两次口服160 mg）。初步结果显示，25例患者的客观缓解率为64%（16/25），其中1例完全缓解（CR），6例病情稳定（SD）。[3] |
| 分子式 |
C27H29N5O3
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|---|---|---|
| 分子量 |
471.56
|
|
| 精确质量 |
471.227
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| 元素分析 |
C, 68.77; H, 6.20; N, 14.85; O, 10.18
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| CAS号 |
1691249-45-2
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| 相关CAS号 |
(±)-Zanubrutinib;1633350-06-7;(R)-Zanubrutinib;1691249-44-1;Zanubrutinib-d5
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| PubChem CID |
135565884
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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|
| 沸点 |
713.4±60.0 °C at 760 mmHg
|
|
| 闪点 |
385.2±32.9 °C
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|
| 蒸汽压 |
0.0±2.3 mmHg at 25°C
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|
| 折射率 |
1.680
|
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| LogP |
3.64
|
|
| tPSA |
103
|
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
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| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
756
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
O=C(C=C)N1CCC(CC1)[C@]1([H])CCNC2=C(C(N)=O)C(C3C=CC(=CC=3)OC3C=CC=CC=3)=NN12
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| InChi Key |
RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H29N5O3/c1-2-23(33)31-16-13-18(14-17-31)22-12-15-29-27-24(26(28)34)25(30-32(22)27)19-8-10-21(11-9-19)35-20-6-4-3-5-7-20/h2-11,18,22,29H,1,12-17H2,(H2,28,34)/t22-/m0/s1
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|
| 化学名 |
(7S)-2-(4-phenoxyphenyl)-7-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1206 mL | 10.6031 mL | 21.2062 mL | |
| 5 mM | 0.4241 mL | 2.1206 mL | 4.2412 mL | |
| 10 mM | 0.2121 mL | 1.0603 mL | 2.1206 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
A Study to Investigate the Safety of Novel Dose Ramp-up Schedule(s) When Initiating Sonrotoclax in Participants Treated for Blood Cancers.
CTID: NCT06697184
Phase: Phase 1/Phase 2 Status: Not yet recruiting
Date: 2024-11-20
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BTK-IN-31
Catadegbrutinib (BGB-16673)
BTK-IN-30
BTK-IN-33
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COA
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463611831
