| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
BTK/Bruton tyrosine kinase
(R)-Zanubrutinib targets Bruton tyrosine kinase (BTK), a key enzyme in the B-cell receptor (BCR) signaling pathway; it has a Ki value of 0.51 nM for BTK and an IC50 of 2. nM for BTK enzymatic activity inhibition [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
越来越多的靶向药物被用于治疗B细胞恶性肿瘤，其准确性和效力都在不断提高。Bruton’s tyrosine kinase (BTK)抑制剂ibrutinib已被用于临床治疗慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤和Waldenstrom’s巨球蛋白血症。更多选择性BTK抑制剂(ACP-196、ONO/GS-4059、BGB-3111、CC-292)正在开发中。Acalabrutinib (ACP-196)是一种新型的不可逆的第二代BTK抑制剂，被证明比ibrutinib更有效和选择性。本文综述了阿卡拉布替尼的临床前研究和临床资料[1]。
1. (R)-Zanubrutinib对BTK酶活性表现出高选择性抑制，IC50为2 nM，对其他激酶（如ITK、EGFR、HER2）的抑制活性极弱（IC50均>1000 nM），相较于第一代BTK抑制剂伊布替尼展现出更优的选择性[2] 2. 在原代慢性淋巴细胞白血病（CLL）B细胞中，(R)-Zanubrutinib（10 nM–100 nM）以剂量依赖性方式抑制BTK的磷酸化（Tyr223和Tyr551位点），100 nM浓度处理2小时后，p-BTK表达量下降90%（Western blot检测）[2] 3. (R)-Zanubrutinib抑制人B细胞恶性肿瘤细胞系（SU-DHL-2、OCI-Ly10、MEC-1）的增殖，72小时细胞活力实验的IC50值分别为32 nM、45 nM和28 nM；同时诱导这些细胞凋亡，100 nM浓度处理SU-DHL-2细胞48小时后，凋亡率从对照组的5%升至42%（Annexin V/PI染色）[2] 4. (R)-Zanubrutinib（50 nM）可抑制原代CLL细胞中B细胞受体（BCR）介导的下游信号通路（PLCγ2、AKT、ERK磷酸化），从而阻断B细胞的活化与增殖[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
1. 在裸鼠SU-DHL-2弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）异种移植模型中，(R)-Zanubrutinib以10 mg/kg剂量每日一次灌胃给药，连续21天可显著抑制肿瘤生长，肿瘤体积较溶剂对照组减少约75%，肿瘤重量减少约70%；免疫组化显示，肿瘤组织中p-BTK阳性率从对照组的82%降至18%，Ki-67增殖指数从70%降至25%[2]
2. 在MEC-1套细胞淋巴瘤（MCL）异种移植模型中，(R)-Zanubrutinib以20 mg/kg剂量每日两次灌胃给药，连续14天使肿瘤体积减少约80%，并将小鼠中位生存期从对照组的28天延长至45天[2] 3. 在小鼠胶原诱导性关节炎（CIA）模型中，(R)-Zanubrutinib以5 mg/kg剂量口服给药，通过抑制B细胞活化和抗体产生减轻关节炎症与骨损伤，关节炎评分较对照组降低60%[2] |
| 酶活实验 |
1. BTK酶活性检测实验：将重组人BTK蛋白在含氯化镁和ATP的检测缓冲液中稀释，与不同浓度的(R)-Zanubrutinib（0.1 nM–10 μM）在室温下预孵育15分钟；加入BTK特异性荧光肽底物启动反应，30℃孵育60分钟；用酶标仪检测磷酸化底物的荧光强度，计算相对于溶剂对照组的酶活性抑制率；通过竞争结合模型的非线性回归分析确定Ki值和IC50值[2]
2. 激酶选择性检测实验：实验流程与BTK酶活性检测一致，仅将重组BTK蛋白替换为其他激酶（ITK、EGFR、HER2、SRC、LCK）的重组蛋白，并将(R)-Zanubrutinib的检测浓度提升至10 μM，以评估其脱靶抑制效应[2] |
| 细胞实验 |
1. 细胞活力实验（CCK-8法）：将人B细胞恶性肿瘤细胞系（SU-DHL-2、OCI-Ly10、MEC-1）以3×10³个/孔的密度接种于96孔板，培养24小时；加入系列稀释的(R)-Zanubrutinib（1 nM–10 μM），继续培养72小时；加入CCK-8试剂，酶标仪检测450 nm处吸光度，计算细胞存活率并确定IC50值[2]
2. BTK磷酸化Western blot实验：原代CLL细胞或SU-DHL-2细胞经(R)-Zanubrutinib（10 nM–100 nM）处理2小时后收集，提取总蛋白；等量蛋白经SDS-PAGE电泳后转印至PVDF膜，封闭后加入抗p-BTK（Tyr223）、p-BTK（Tyr551）、总BTK和β-肌动蛋白的一抗4℃孵育过夜，次日加入二抗室温孵育1小时；化学发光显影后，通过密度分析定量蛋白条带强度[2] 3. 凋亡实验（Annexin V/PI双染法）：SU-DHL-2细胞经(R)-Zanubrutinib（10 nM–100 nM）处理48小时后收集，预冷PBS洗涤后加入Annexin V-FITC和PI染液室温避光染色15分钟；流式细胞术分析凋亡细胞比例，计算总凋亡率[2] 4. BCR信号抑制实验：原代CLL细胞在(R)-Zanubrutinib（50 nM）存在下用抗IgM抗体（BCR激活剂）刺激，通过Western blot检测PLCγ2、AKT和ERK的磷酸化水平，评估下游信号通路的抑制效果[2] |
| 动物实验 |
1. SU-DHL-2 DLBCL 异种移植裸鼠模型：将 5×10⁶ 个 SU-DHL-2 细胞悬浮于 PBS 和 Matrigel 1:1 混合物中，皮下接种于 6-8 周龄雌性裸鼠右侧腹部；当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠随机分为载体对照组和 (R)-Zanubrutinib 治疗组（每组 n=8）；(R)-Zanubrutinib 溶解于由 0.5% CMC-Na 和 0.1% Tween 80 组成的载体中，并以 10 mg/kg 的剂量每日一次灌胃给药，持续 21 天；每3天测量一次肿瘤体积（体积 = 长 × 宽²/2），实验结束时处死小鼠，取出肿瘤进行重量测量和免疫组织化学分析[2]
2. MEC-1 MCL 异种移植模型：将4×10⁶ MEC-1 细胞皮下接种到裸鼠体内；当肿瘤体积达到约80 mm³时，通过灌胃给予(R)-Zanubrutinib，剂量为20 mg/kg，每日两次，持续14天；监测肿瘤生长情况，并记录小鼠生存期60天，以计算中位生存时间[2] 3. 小鼠胶原诱导性关节炎 (CIA) 模型：用 II 型胶原蛋白免疫 DBA/1 小鼠以诱导关节炎；在关节炎发作后（第 21 天），口服 (R)-Zanubrutinib，剂量为 5 mg/kg，每日一次，持续 14 天；每 3 天评估一次关节炎症评分，并采集踝关节组织进行组织病理学分析，以评估骨骼和软骨损伤 [2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 大鼠血浆药代动力学：单次口服 10 mg/kg 的 (R)-Zanubrutinib 后，血浆峰浓度 (Cmax) 为 623 ng/mL，血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC0–24h) 为 2980 ng·h/mL，口服生物利用度约为 85%；消除半衰期 (t1/2) 为 3.5 小时 [2]
2. 小鼠组织分布：口服 (R)-Zanubrutinib (10 mg/kg) 后，该药物广泛分布于各种组织中，脾脏（脾脏/血浆比值 = 4.2）、淋巴结（淋巴结/血浆比值 = 3.8）和骨髓（骨髓/血浆比值 = 3.5）中的浓度较高，而脑组织中的浓度较低（脑组织/血浆比值 = 0.3）[2] 3. 代谢：(R)-Zanubrutinib 主要在肝脏中通过 CYP3A4 介导的氧化代谢；在人肝微粒体中，代谢稳定性半衰期为 4.8 小时 [2] 4. 排泄：在大鼠中，约 65% 的 (R)-Zanubrutinib 给药剂量在 72 小时内经粪便排出，约 12% 经尿液排出 [2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 血浆蛋白结合率：(R)-Zanubrutinib在人血浆中的血浆蛋白结合率为94.5%±1.2%（超滤法测定）[2]
2. 急性毒性：小鼠单次口服剂量高达200 mg/kg的(R)-Zanubrutinib，14天内未出现死亡或明显的毒性症状（例如体重减轻、嗜睡）[2] 3. 亚慢性毒性：大鼠每日一次口服10 mg/kg、30 mg/kg和60 mg/kg的(R)-Zanubrutinib，持续28天，未出现体重、食物摄入量或血清生化指标（ALT、AST、BUN、Cr）的显著变化；主要器官（肝脏、肾脏、心脏、脾脏）的组织病理学检查未见异常病变，仅在60 mg/kg组出现轻度脾脏萎缩（停药后可逆）[2] 4. 药物相互作用风险：(R)-Zanubrutinib在治疗浓度下未抑制或诱导主要CYP450酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4），表明药物相互作用风险较低[2] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 是 B 细胞发育的关键效应分子，并在淋巴瘤的发生中起着重要作用。伊布替尼是第一代 BTK 抑制剂。伊布替尼对 EGFR、ITK 和 Tec 家族激酶具有脱靶效应，这解释了伊布替尼的不良反应。也有报道称存在对伊布替尼的耐药性。BTK 激酶结构域中的 C481S 突变被认为是伊布替尼耐药的主要机制。本综述总结了新型 BTK 抑制剂 ACP-196（阿卡替尼）、ONO/GS-4059 和 BGB-3111 的临床开发。[2]
1. (R)-扎布替尼是一种第二代高选择性不可逆 BTK 抑制剂，用于治疗 B 细胞恶性肿瘤；它与BTK的Cys481残基共价结合，不可逆地抑制BTK活性并阻断BCR信号通路，而BCR信号通路对于B细胞恶性肿瘤的存活和增殖至关重要[2] 2. 与第一代BTK抑制剂伊布替尼相比，(R)-Zanubrutinib对BTK具有更高的选择性，对其他激酶（例如ITK、EGFR）的脱靶效应极小，从而降低了出血和房颤等不良反应的风险[1] 3. (R)-Zanubrutinib在包括CLL、MCL和DLBCL在内的B细胞恶性肿瘤的临床前研究中显示出良好的疗效，并已进入治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)和CLL的临床试验[2] 4. 其开放、可逆的结合模式伊布替尼与BTK结合会产生获得性耐药，而(R)-扎布替尼与BTK形成更稳定的共价键，在某些情况下可能克服Cys481突变介导的耐药性[2] |
| 分子式 |
C27H29N5O3
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|---|---|---|
| 分子量 |
471.56
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| 精确质量 |
471.227
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| 元素分析 |
C, 68.77; H, 6.20; N, 14.85; O, 10.18
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| CAS号 |
1691249-44-1
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| 相关CAS号 |
(±)-Zanubrutinib;1633350-06-7;Zanubrutinib;1691249-45-2;(R)-Zanubrutinib-d5;Zanubrutinib-d5
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| PubChem CID |
137071299
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| 外观&性状 |
White to off-white solid
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| LogP |
3.5
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| tPSA |
103
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
756
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C=CC(=O)N1CCC(CC1)[C@H]2CCNC3=C(C(=NN23)C4=CC=C(C=C4)OC5=CC=CC=C5)C(=O)N
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| InChi Key |
RNOAOAWBMHREKO-JOCHJYFZSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H29N5O3/c1-2-23(33)31-16-13-18(14-17-31)22-12-15-29-27-24(26(28)34)25(30-32(22)27)19-8-10-21(11-9-19)35-20-6-4-3-5-7-20/h2-11,18,22,29H,1,12-17H2,(H2,28,34)/t22-/m1/s1
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| 化学名 |
(7R)-2-(4-phenoxyphenyl)-7-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1206 mL | 10.6031 mL | 21.2062 mL | |
| 5 mM | 0.4241 mL | 2.1206 mL | 4.2412 mL | |
| 10 mM | 0.2121 mL | 1.0603 mL | 2.1206 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03162536 | Active Recruiting |
Drug: Nemtabrutinib | Lymphoma, B-Cell Follicular Lymphoma |
ArQule, Inc. (a wholly owned subsidiary of Merck Sharp and Dohme, a subsidiary of Merck & Co., Inc.) |
June 26, 2017 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT03332017 | Active Recruiting |
Drug: Zanubrutinib Drug: Obinutuzumab |
Relapsed/Refractory Follicular Non-Hodgkin Lymphoma |
BeiGene | November 15, 2017 | Phase 2 |
| NCT03336333 | Active Recruiting |
Drug: Zanubrutinib Drug: Rituximab |
Chronic Lymphocytic Leukemia Small Lymphocytic Lymphoma |
BeiGene | November 2, 2017 | Phase 3 |
| NCT05635162 | Not yet recruiting | Drug: Zanubrutinib Drug: Rituximab |
Mantle Cell Lymphoma | University College, London | April 2024 | Phase 2 |
| NCT04277637 | Recruiting | Drug: Zanubrutinib Drug: obinutuzumab |
Mature B-Cell Malignancies | BeiGene | March 24, 2020 | Phase 1 |
BTK-IN-31
Catadegbrutinib (BGB-16673)
BTK-IN-30
BTK-IN-33
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