Rat 5-HT_1A Receptor ( Ki = 3.4 nM ); human 5-HT_1A Receptor ( Ki = 2.5 nM ); Rat D₂ Receptor ( Ki = 4.8 nM ); Rat 5-HT_2A ( Ki = 0.42 nM )

体外活性：齐拉西酮对人类 5-HT 受体和人类多巴胺 D(2) 受体具有高亲和力。 Ziprasidone 是一种 5-HT(1A) 受体激动剂，也是 5-HT(2A)、5-HT(2C) 和 5-HT(1B/1D) 受体拮抗剂。齐拉西酮抑制神经元对 5-HT 和去甲肾上腺素的摄取，与抗抑郁药丙咪嗪相当。在稳定转染的 HEK-293 细胞中，齐拉西酮以电压和浓度依赖性方式阻断野生型 hERG 电流，IC(50) 为 120nM。齐拉西酮显示出在去极化电压（-20或+30mV）期间估计的或通过尾部包络测试（+30mV）评估的hERG电流的最小强直阻滞。齐拉西酮显着增加 hERG 电流失活慢分量的时间常数（-50mV）。

齐拉西酮对野生型 hERG 电流的阻断作用较弱，在非洲爪蟾卵母细胞中的 IC(50) 为 2.8 mM。齐拉西酮抑制奥氮平引起的食物摄入量显着增加，表明它对药物引起的大鼠食物摄入量增加具有内在的保护机制。齐拉西酮导致大鼠海马齿状回 (DG)、CA1 和 CA3 区域的 NGF 和 ChAT 免疫反应性显着增加。齐拉西酮剂量依赖性地减慢麻醉大鼠中缝单位活性（ED50 = 300 mg/kg iv），非典型抗精神病药氯氮平（ED50 = 250 mg/kg iv）和奥氮平（ED50 = 1000 mg/kg iv）也是如此。

细胞系：HEK-293 细胞
浓度：0-500 nM
孵育时间：150 秒
结果：以电压和浓度依赖性方式阻断野生型 hERG 电流（IC50 = 120 nm） 。

8周龄雌性Sprague-Dawley大鼠，体重200至250克
20毫克/千克
灌胃；20毫克/千克；每日一次；7周

吸收、分布和排泄
空腹服用齐拉西酮的口服生物利用度为60%，若与至少含有500千卡热量的餐食同服，吸收率可达100%。生物利用度的差异与食物的脂肪含量关系不大，似乎与餐食的体积有关，因为齐拉西酮在胃中停留的时间越长，吸收率越高。
口服后，齐拉西酮代谢广泛，仅有少量以原形药物经尿液（<1%）或粪便（<4%）排出。
齐拉西酮的平均表观分布容积为1.5升/公斤。
平均表观系统清除率为7.5毫升/分钟/公斤。
口服后，齐拉西酮吸收良好，6至8小时达到血浆峰浓度。进食状态下，20 mg剂量的绝对生物利用度约为60%。食物可使齐拉西酮的吸收率增加至两倍。
肌注齐拉西酮的生物利用度为100%。单次肌注后，血清峰浓度通常在给药后约60分钟或更早出现……
给药后1至3天内达到稳态血药浓度。平均表观系统清除率为7.5 mL/min/kg。
齐拉西酮的平均表观分布容积为1.5 L/kg。其与血浆蛋白的结合率超过99%，主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。
有关齐拉西酮（共11种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
齐拉西酮主要在肝脏代谢，仅有不到5%的药物以原形经尿液排出。主要的还原途径由醛氧化酶催化，而另外两种不太主要的氧化途径则由CYP3A4催化。由于只有1/3的抗精神病药物通过CYP3A4系统代谢，因此齐拉西酮不太可能与其他经CYP3A4代谢的药物发生相互作用。已鉴定的齐拉西酮代谢物有 12 种（缩写斜体）：齐拉西酮亚砜、齐拉西酮砜、(6-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙酸 (_OX-COOH_)、OX-COOH 葡萄糖醛酸苷、3-(哌嗪-1-基)-1,2-苯并异噻唑 (_BITP_)、BITP 亚砜、BITP 砜、BITP 砜内酰胺、S-甲基-二氢-齐拉西酮、S-甲基-二氢-齐拉西酮亚砜、6-氯-5-(2-哌嗪-1-基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮 (_OX-P_) 和二氢-齐拉西酮砜。根据代谢产物的数量，齐拉西酮可通过多种途径代谢。齐拉西酮依次氧化为齐拉西酮亚砜和齐拉西酮砜，而齐拉西酮的氧化N-脱烷基化反应生成OX-COOH和BITP。OX-COOH经II相代谢生成葡萄糖醛酸化代谢物，而BITP依次氧化为BITP亚砜、BITP砜，最终生成BITP砜内酰胺。齐拉西酮还可发生还原裂解和甲基化反应，生成S-甲基二氢齐拉西酮，并进一步氧化生成S-甲基二氢齐拉西酮亚砜。最后，齐拉西酮脱芳基化生成OX-P，经水合和氧化反应，最终转化为二氢齐拉西酮砜。尽管CYP3A4和醛氧化酶是齐拉西酮代谢的主要酶，但每种酶相关的代谢途径尚未明确。
齐拉西酮主要在肝脏中通过醛氧化酶还原进行广泛代谢，尿液或粪便中原形药物的排泄量极少。约三分之一的齐拉西酮代谢清除是由细胞色素P-450 (CYP) 3A4同工酶介导的。
齐拉西酮主要通过三种代谢途径清除，产生四种主要的循环代谢物：苯并异噻唑(BITP)亚砜、BITP砜、齐拉西酮亚砜和S-甲基二氢齐拉西酮。
利用人肝亚细胞组分进行的体外研究表明，S-甲基二氢齐拉西酮的生成分为两个步骤。数据表明，还原反应由醛氧化酶介导，随后的甲基化反应由硫醇甲基转移酶介导。
利用人肝微粒体和重组酶进行的体外研究表明，CYP3A4 是齐拉西酮氧化代谢的主要 CYP 酶。CYP1A2 的贡献可能较小。基于体内排泄代谢物的丰度，齐拉西酮代谢清除中不到三分之一是由细胞色素 P450 催化的氧化作用介导的，约三分之二是通过醛氧化酶的还原作用介导的。目前尚无已知的具有临床意义的醛氧化酶抑制剂或诱导剂。
本研究在Long Evans大鼠中，研究了单次口服¹⁴C和³H标记的齐拉西酮混合物后，齐拉西酮（5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-+++氯吲哚啉-2-酮盐酸盐水合物）的代谢和排泄情况。……齐拉西酮在大鼠体内广泛代谢，仅有少量以原形药物形式排出。共鉴定出12种代谢物……其中8种代谢物的结构通过与合成标准品在高效液相色谱（HPLC）上共洗脱得到明确证实，另外4种代谢物得到部分鉴定。Long Evans大鼠尿液中代谢物的排泄存在性别差异。雄性大鼠的主要代谢途径涉及N-脱烷基化。雌性大鼠的主要代谢产物是由于苯并异噻唑环的氧化所致。基于这些代谢产物的结构，我们鉴定了齐拉西酮的四条主要代谢途径和两条次要代谢途径。主要代谢途径包括：1）哌嗪氮原子上乙基侧链的N-脱烷基化；2）硫原子氧化，生成亚砜和砜；3）苯并异噻唑部分（硫原子除外）的氧化；以及4）C=N键水合，随后苯并异噻唑部分硫原子氧化。次要代谢途径包括哌嗪环上的N-氧化和吲哚酮部分的水解。
齐拉西酮已知的代谢产物包括6-氯-5-乙基-1,3-二氢吲哚-2-酮、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑和齐拉西酮亚砜。

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生物半衰期
齐拉西酮的半衰期为6-7小时。
齐拉西酮主要通过肝脏代谢消除，在建议的临床剂量范围内，其平均终末半衰期约为7小时。
年轻男性、年轻女性、老年男性和老年女性的平均t(1/2)z分别为3.1、4.1、5.7和5.3小时。

毒性概述
适应症和用途：齐拉西酮适用于治疗精神分裂症。齐拉西酮可作为单药治疗双相I型障碍躁狂或混合发作的急性期。齐拉西酮可作为锂盐或丙戊酸盐的辅助药物，用于双相I型障碍的维持治疗。人体暴露和毒性：在服用最大确认剂量（3240 mg）的患者中，报告的唯一症状是轻微镇静、言语不清和短暂性高血压（200/95）。上市后使用中，与齐拉西酮过量相关的报告不良事件通常包括锥体外系症状、嗜睡、震颤和焦虑。既往报道的儿童齐拉西酮过量病例描述了一种镇静、心动过速、肌张力低下和昏迷的综合征。儿童齐拉西酮过量中毒病例中，已证实存在QTc间期延长和低血压，但尚未有癫痫发作的报道。曾有报道一例齐拉西酮中毒病例出现瞳孔缩小，且对纳洛酮无反应。这种现象此前在服用类似非典型抗精神病药物奥氮平过量时也有报道。非典型抗精神病药物过量引起的瞳孔缩小机制尚不明确，但可能与干扰瞳孔的中枢神经支配有关。接受非典型抗精神病药物治疗的老年痴呆相关精神病患者的死亡风险似乎高于接受安慰剂治疗的患者。一项研究表明，口服齐拉西酮可使心电图QT间期平均延长9-14毫秒，高于服用利培酮、奥氮平、喹硫平或氟哌啶醇的患者，但比服用硫利达嗪的患者缩短约14毫秒。一名儿童患者因服用过量齐拉西酮而昏迷，血清药物浓度定量检测显示其瞳孔缩小，表明即使仅服用1片齐拉西酮也可能导致儿童出现严重的精神状态改变和呼吸抑制。体外人淋巴细胞染色体畸变试验也获得了阳性结果。接受非典型抗精神病药物治疗的精神科患者在纠正低钠血症期间应密切监测横纹肌溶解症的发生，以便及时治疗，减少其并发症。动物研究：已对大鼠和小鼠进行了齐拉西酮的终生致癌性研究。在为期24个月的研究中，大鼠每日摄入2、6或12 mg/kg的齐拉西酮，小鼠每日摄入50、100或200 mg/kg的齐拉西酮（分别相当于按体表面积计算的人类最大推荐剂量[MRHD] 200 mg/天的0.1至0.6倍和1至5倍）。大鼠研究中，与对照组相比，未发现肿瘤发生率增加。雄性小鼠的肿瘤发生率也未高于对照组。雌性小鼠在所有测试剂量（50至200 mg/kg/天，或按体表面积计算的MRHD的1至5倍）下，垂体腺瘤和癌以及乳腺腺癌的发生率均呈剂量依赖性增加。长期服用其他抗精神病药物后，啮齿动物的垂体和乳腺出现增生性改变，这被认为是催乳素介导的。一项为期1个月的饮食研究发现，雌性小鼠（而非雄性小鼠）在100和200 mg/kg/天（或按mg/m²计算，分别为最大推荐人用量的2.5倍和5倍）的剂量下，血清催乳素水平升高。在致癌性研究中使用的剂量下，一项为期5周的饮食研究显示，齐拉西酮对大鼠血清催乳素水平没有影响。齐拉西酮在第1-3周未引起显著的体重增加，但在2.5 mg/kg剂量下，第28天观察到显著的体重增加（p < 0.05）。齐拉西酮在任何时间点均未影响食物摄入量。在2.5 mg/kg齐拉西酮治疗的第一周，观察到饮水量显著减少（p < 0.05）。齐拉西酮对腹腔内脂肪重量、子宫湿重或干重以及血浆催乳素水平均无影响。所有接受齐拉西酮治疗的动物均表现出正常的四天动情周期。在大鼠中，器官形成期或整个妊娠期给予10至160 mg/kg/天的齐拉西酮后，观察到胚胎毒性（胎儿体重下降、骨骼骨化延迟），但未发现致畸性。40和160 mg/kg/天的剂量与母体毒性相关。齐拉西酮已在Ames细菌突变试验、体外哺乳动物细胞基因突变小鼠淋巴瘤试验和体内小鼠骨髓染色体畸变试验中进行了测试。在Ames试验中，在未进行代谢活化的情况下，对一种鼠伤寒沙门氏菌菌株产生了可重复的致突变反应。体外哺乳动物细胞基因突变试验获得了阳性结果。

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相互作用
体内研究显示，齐拉西酮与卡马西平合用可使齐拉西酮的AUC降低约35%，与酮康唑合用可使齐拉西酮的AUC增加约35-40%，但西咪替丁或抗酸剂对齐拉西酮的药代动力学无影响。
尚未进行齐拉西酮与其他延长QT间期药物的药代动力学/药效学研究。不能排除齐拉西酮与其他延长QT间期药物的叠加效应。因此，齐拉西酮不应与多非利特、索他洛尔、奎尼丁、其他 Ia 类和 III 类抗心律失常药、美索利达嗪、硫利达嗪、氯丙嗪、氟哌利多、匹莫齐特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、卤泛曲林、甲氟喹、喷他脒、三氧化二砷、醋酸左美沙酮、甲磺酸多拉司琼、普罗布考或他克莫司合用。齐拉西酮与那些药效学作用之一是延长QT间期，且在完整处方信息中已将此作用列为禁忌症或以方框或粗体警告形式描述的药物存在禁忌症。
由于齐拉西酮具有诱发低血压的潜在作用，因此可能会增强某些抗高血压药物的作用。
齐拉西酮可能会拮抗左旋多巴和多巴胺激动剂的作用。
有关齐拉西酮的更多药物相互作用（完整）数据（共8项），请访问HSDB记录页面。

[1]. 5-HT(1A) receptor activation contributes to ziprasidone-induced dopamine release in the rat prefrontal cortex. Biol Psychiatry. 2000;48(3):229-237.

[2]. Block of hERG channel by ziprasidone: biophysical properties and molecular determinants. Biochem Pharmacol. 2006 Jan 12;71(3):278-86.

[3]. The effect of ziprasidone on body weight and energy expenditure in female rats. Metabolism. 2012 Jun;61(6):787-93.

治疗用途
抗精神病药；多巴胺拮抗剂；5-羟色胺拮抗剂
齐拉西酮适用于治疗精神分裂症。口服齐拉西酮的疗效已在四项针对成年精神分裂症住院患者的短期（4周和6周）对照试验以及一项针对病情稳定的成年精神分裂症住院患者的维持治疗试验中得到证实。/美国产品标签包含/
齐拉西酮可作为单药疗法，用于治疗与I型双相情感障碍相关的躁狂或混合发作的急性期。其疗效已在两项针对成年患者的为期3周的单药治疗研究中得到证实。/美国产品标签包含/
齐拉西酮可作为锂盐或丙戊酸盐的辅助药物，用于维持治疗I型双相情感障碍。其疗效已在一项针对成年患者的维持治疗试验中得到证实。齐拉西酮作为双相I型障碍维持治疗的单药疗法的疗效尚未在对照临床试验中进行系统评估。/美国产品标签包含/

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药物警告
/黑框警告/ 警告：老年痴呆相关精神病患者死亡率增加。接受抗精神病药物治疗的老年痴呆相关精神病患者的死亡风险增加。对17项安慰剂对照试验（平均持续时间为10周）的分析显示，药物治疗患者的死亡风险是安慰剂治疗患者的1.6至1.7倍，这些试验主要针对服用非典型抗精神病药物的患者。在典型的10周对照试验中，药物治疗患者的死亡率约为4.5%，而安慰剂组的死亡率约为2.6%。尽管死因各异，但大多数死亡似乎与心血管疾病（例如心力衰竭、猝死）或感染性疾病（例如肺炎）有关。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，使用传统抗精神病药物治疗可能会增加死亡率。观察性研究中发现的死亡率增加在多大程度上归因于抗精神病药物本身，而非患者的某些特征，目前尚不清楚。齐拉西酮未获准用于治疗痴呆相关精神病患者。
禁忌症包括：已知QT间期延长史（包括先天性长QT综合征）、近期急性心肌梗死或失代偿性心力衰竭。同时服用其他可延长QT间期的药物。已知对齐拉西酮过敏。
与接受安慰剂治疗的患者相比，接受非典型抗精神病药物治疗的痴呆相关精神病老年患者的死亡风险似乎更高。对17项安慰剂对照试验（平均持续时间10周）的分析显示，接受非典型抗精神病药物（例如，阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮）治疗的老年患者的死亡率约为安慰剂组的1.6至1.7倍。在典型的10周对照试验中，药物治疗组的死亡率约为4.5%，而安慰剂组的死亡率约为2.6%。尽管死因各异，但大多数死亡似乎与心血管疾病（例如，心力衰竭、猝死）或感染性疾病（例如，肺炎）有关。生产商声明，齐拉西酮未获准用于治疗痴呆相关精神病患者。
QT间期延长可导致室性心律失常（例如，尖端扭转型室性心动过速）和/或猝死。一项研究表明，口服齐拉西酮使心电图QT间期平均延长9-14毫秒，高于服用利培酮、奥氮平、喹硫平或氟哌啶醇的患者，但比服用硫利达嗪的患者少约14毫秒。……发生尖端扭转型室性心动过速和/或猝死的高危人群包括：心动过缓、低钾血症或低镁血症患者；同时服用其他可延长QT间期药物的患者；以及先天性QT间期延长患者。生产商指出，先天性QT间期延长或有心律失常病史的患者，以及正在接受其他可延长QT间期药物治疗的患者，应避免使用齐拉西酮。
有关齐拉西酮的更多药物警告（完整）数据（共28条），请访问HSDB记录页面。

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药效学
齐拉西酮被归类为“第二代”或“非典型”抗精神病药物，是一种多巴胺和5-HT2A受体拮抗剂，具有独特的受体结合特性。如前所述，齐拉西酮具有极高的5-HT2A/D2亲和力比，除5-HT2A受体外，还能与多种血清素受体结合，并阻断单胺转运体，从而阻止5-HT和NE的再摄取。另一方面，齐拉西酮对毒蕈碱胆碱能 M1 受体、组胺 H1 受体和 α1-肾上腺素能受体的亲和力较低。

C21H21CLN4OS

412.94

412.11

C, 61.08; H, 5.13; Cl, 8.58; N, 13.57; O, 3.87; S, 7.76

146939-27-7

Ziprasidone-d8; 1126745-58-1; Ziprasidone hydrochloride monohydrate; 138982-67-9; Ziprasidone hydrochloride; 122883-93-6; Ziprasidone mesylate trihydrate; 199191-69-0; Ziprasidone mesylate; 185021-64-1

60854

White to off-white solid powder

1.4±0.1 g/cm3

554.8±50.0 °C at 760 mmHg

213-215°C

289.3±30.1 °C

0.0±1.5 mmHg at 25°C

1.681

4

76.71

1

5

4

28

573

0

ClC1C([H])=C2C(C([H])([H])C(N2[H])=O)=C([H])C=1C([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(C2C3=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C3SN=2)C([H])([H])C1([H])[H]

MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C21H21ClN4OS/c22-17-13-18-15(12-20(27)23-18)11-14(17)5-6-25-7-9-26(10-8-25)21-16-3-1-2-4-19(16)28-24-21/h1-4,11,13H,5-10,12H2,(H,23,27)

5-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydroindol-2-one

CP 88059; CP88059; CP-88,059-01; CP88059 hydrochloride; CP-88059; CP-88,059; Ziprasidone HCl; Geodon; Zeldox; Zipwell

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ~13.5 mg/mL (~32.7 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 1.35 mg/mL (3.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 13.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 1.35 mg/mL (3.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 13.5mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 1.35 mg/mL (3.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 13.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。