| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Estrogen Receptor/ERR
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| 体外研究 (In Vitro) |
先前的研究表明，硫酸结合参与了三种常用的癌症药物，他莫昔芬、雷洛昔芬和氟维司坦的代谢。本研究旨在系统鉴定能够硫酸化雷洛昔芬、氟维司琼和他莫昔芬的两种活性代谢产物阿非莫西芬和内莫西芬的人胞质磺基转移酶（SULTs）。使用13种已知的人类SULTs进行的系统分析显示，SULT1A1和SULT1C4是负责阿非莫西芬、内西芬、雷洛昔芬和富韦司琼硫酸化的主要SULTs。测定了这两种人SULTs催化这些药物化合物硫酸化的动力学参数。用HepG2人肝癌细胞和MCF-7乳腺癌症细胞检测了阿非莫昔芬、内昔芬、雷洛昔芬和富司琼在代谢条件下的硫酸化作用。此外，还检查了人的肠、肾、肝和肺细胞溶质，以验证阿非莫西芬/内莫西芬/雷洛昔芬/氟维司琼硫酸化活性的存在。[3]
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| 体内研究 (In Vivo) |
方法：将年龄至少为18岁、出现中度至重度症状的绝经前妇女随机分为安慰剂组，每天2 mg或4 mg阿非莫昔芬，作为透皮水醇凝胶，持续4个月经周期。主要疗效参数是在从基线到第四个周期的一个周期内，通过视觉模拟量表（VAS）测量的七天最差疼痛评分的平均疼痛强度的变化[4].
结果：4个周期的治疗后，4mg阿非莫昔芬组的平均VAS评分与安慰剂相比有统计学意义的改善（-12.71 mm[95%置信区间，-0.96至-24.47；P=0.034]）。与安慰剂组相比，4mg组患者对疼痛的总体评估、医生对疼痛的评估、触诊压痛和4个周期治疗后结节性病变的改善可能性更大（P=0.010[疼痛]；P=0.012[压痛]；P=0.017[结节性病变]）。总体而言，阿非莫昔芬耐受性良好，几乎没有不良事件发生，任何组均未发生与药物相关的SAE。在接受阿非莫昔芬治疗的患者中，月经模式或血浆激素水平没有变化，也没有突破性阴道出血[4]. |
| 酶活实验 |
先前的研究表明，硫酸结合参与了三种常用的癌症药物，他莫昔芬、雷洛昔芬和氟维司坦的代谢。本研究旨在系统地鉴定能够硫酸化雷洛昔芬、氟维司群和三苯氧胺的两种活性代谢产物，即非莫西芬和内莫西芬的人细胞质硫转移酶（SULT）。一项使用13种已知人类SULT的系统分析显示，SULT1A1和SULT1C4是导致非莫西芬、内莫西芬、雷洛昔芬和氟维司群硫酸化的主要SULT。测定了这两种人类SULT催化这些药物化合物硫酸化的动力学参数。用HepG2人肝癌细胞和MCF-7乳腺癌症细胞检测阿非莫昔芬、内昔芬、雷洛昔芬和氟维司琼在代谢条件下的硫酸化作用。此外，还检查了人体肠、肾、肝和肺细胞溶质，以验证是否存在非莫西芬/内莫西芬/雷洛昔芬/氟维司群硫酸化活性[3]。
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| 细胞实验 |
以阿霉素敏感的K562细胞系和耐药衍生物系KD30和KD225为模型，我们发现获得多药耐药性（MDR）与增强FOXO3a活性和ABCB1（MDR1）表达有关，ABCB1是一种质膜P-糖蛋白，可作为各种抗癌药物的外排泵。此外，阿霉素处理幼稚K562细胞后，ABCB1 mRNA表达的诱导也伴随着FOXO3a活性的增加。对转染的K562、KD30和KD225细胞的分析表明，FOXO3a在蛋白质、mRNA和基因启动子水平上调ABCB1的表达。相反，KD225细胞内源性FOXO3a表达的沉默抑制了这种转运蛋白的表达。启动子分析和染色质免疫沉淀分析表明，FOXO3a对ABCB1表达的调控涉及该转录因子与近端启动子区域的结合。此外，FOXO3a的激活增加了KD30细胞中ABCB1药物的外排潜力，而siRNA沉默FOXO3a显著降低了ABCB1药物外排能力。这些发现共同表明了一种有助于MDR的新机制，涉及FOXO3a作为抗癌药物诱导的细胞毒性应激的传感器。尽管FOXO3a最初可能会触发细胞周期停滞和细胞死亡的程序，以响应阿霉素，但持续的FOXO3a激活通过激活ABCB1表达促进细胞的耐药性和存活。[2]
三苯氧胺广泛应用于治疗雌激素受体（ER）阳性的癌症。最近的研究发现，他莫昔芬及其衍生物4-脱氢氧基-他莫昔芬可以发挥ER非依赖性细胞毒性作用，这促使临床试验开始评估其在ER阴性恶性肿瘤中的应用。例如，三苯氧胺和OHT在不涉及雌激素的恶性周围神经鞘瘤（MPNSTs）中发挥细胞毒性作用。在这项研究中，我们通过研究OHT如何杀死MPNST细胞，深入了解了OHT的ER非依赖性细胞毒性作用。尽管胱天蛋白酶在OHT治疗后被激活，但胱天蛋白酶抑制并不能保护OHT诱导的死亡。相反，OHT诱导的MPNST细胞死亡与自噬诱导有关，并通过基因抑制自噬空泡的形成而减弱。机制研究表明，OHT通过自噬诱导刺激K-Ras降解，这对MPNST细胞的存活至关重要。类似地，我们发现OHT在乳腺、结肠、神经胶质瘤和胰腺癌症细胞中诱导K-Ras降解。我们的研究结果描述了三苯氧胺和OHT在肿瘤细胞中触发自噬死亡的新机制，该机制可能在癌症治疗中更广泛地应用。[5] |
| 动物实验 |
他莫昔芬是一种广泛使用的化疗药物，与QT间期延长有关。其他研究报道，急性暴露于他莫昔芬可降低心脏K⁺电流。然而，他莫昔芬在体内大部分被代谢，其大部分活性归因于其主要代谢产物4-羟基他莫昔芬（4OH-他莫昔芬）。因此，在本研究中，我们进行了电压钳实验，直接研究4OH-他莫昔芬对成年小鼠心室肌细胞复极化K⁺电流的影响，以确定他莫昔芬对复极化的影响是否可归因于4OH-他莫昔芬。在急性暴露于4OH-他莫昔芬（0.5、1和10 μM）前后记录K⁺电流。 4-羟基他莫昔芬降低了钙离子非依赖性瞬时外向钾电流 (Ito)、超快速延迟整流钾电流 (IKur) 和内向整流钾电流 (IK1) 的密度（分别降低了高达 43%、41% 和 26%），但对稳态外向钾电流 (Iss) 无显著影响。4-羟基他莫昔芬不影响 Ito 和 IKur 的稳态失活和再激活时间的电压依赖性。为了评估雌激素受体的参与，我们进行了使用纯雌激素受体拮抗剂 ICI 182,780 和基因转录抑制剂放线菌素 D 的实验。单独使用这些化合物不影响钾电流的密度。此外，用ICI 182,780或放线菌素D预处理细胞并不能阻止4OH-他莫昔芬的抑制作用。总体而言，4OH-他莫昔芬降低了小鼠心室中的K(+)电流，这种作用与基因转录无关，也不涉及药物与雌激素受体的相互作用[6]。
心室肌细胞是从成年雌性CD-1小鼠（2-3月龄）中通过酶解法分离的，方法如前所述。(Fiset et al., 1997; Trépanier-Boulay et al., 2001)。所有实验均按照加拿大动物护理委员会的指导原则进行。动物在处死前20分钟腹腔注射肝素（1 U/kg），吸入异氟烷麻醉，然后通过颈椎脱臼处死。将心脏迅速切除，并通过改良的 Langendorff 装置经主动脉（2 ml/min）进行逆行灌注，灌注液如下：（1）5 分钟，Tyrode 溶液，成分为（单位：mM）：130 NaCl；5.4 KCl；1 CaCl2；1 MgCl2；0.33 Na2HPO4；10 HEPES；5.5 葡萄糖（用 NaOH 调节 pH 至 7.4）；（2）10 分钟，Tyrode 溶液，不含 Ca2+；（3）20 分钟，Tyrode 溶液，成分为 0.03 mM Ca2+、20 mM 牛磺酸、0.1% 牛血清白蛋白（BSA；V 级，Sigma Chemicals Co.，St. Louis，MO，USA）和 73.7 U/ml II 型胶原酶（Worthington Co. Ltd.，Freehold，NJ，USA）。 (4) 用 Kraftbrühe (KB) 溶液灌注 5.5 分钟，该溶液含有（单位：mM）：100 K+-谷氨酸；10 K+-天冬氨酸；25 KCl；10 KH2PO4；2 MgSO4；20 肌酸碱；0.5 EGTA；5 HEPES；0.1% BSA；20 葡萄糖（用 KOH 调节 pH 至 7.4）（Isenberg 和 Klockner，1982）。细胞分离过程中，溶液温度维持在 37 ± 1 °C，并用 100% O2 平衡。灌注结束后，将右心室游离壁从心脏中分离出来，并置于 KB 溶液中。用巴斯德吸管轻轻研磨心室组织 10-15 分钟，以分离单个心室肌细胞。随后收集棒状单心肌细胞，并将其保存在4℃的“KB”溶液中直至使用[6]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
局部应用后被吸收。 代谢/代谢物 4-羟基他莫昔芬已知的人体代谢物包括3,4-二羟基他莫昔芬、他莫昔芬4-O-硫酸盐、他莫昔芬4-O-葡萄糖醛酸苷和内啡肽。 4-羟基他莫昔芬是已知的他莫昔芬人体代谢物。 |
| 参考文献 |
[1]. en.wikipedia.org/wiki/Afimoxifene
[2]. Doxorubicin activates FOXO3a to induce the expression of multidrug resistance gene ABCB1 (MDR1) in K562 leukemic cells. Mol Cancer Ther. 2008 Mar;7(3):670-8. [3].J Pharmacol Sci. 2015 Jul;128(3):144-9. [4]. Breast Cancer Res Treat. 2007 Dec;106(3):389-97. [5]. Cancer Res. 2013 Jul 15; 73(14): 4395–4405. [6]. Eur J Pharmacol. 2010 Mar 10;629(1-3):96-103. |
| 其他信息 |
阿菲莫昔芬是一种叔胺化合物，是三苯胺类化合物，其结构与他莫昔芬类似，只是与乙基取代基呈Z构型的苯基在对位被羟基化。它是三苯胺类化合物，也是他莫昔芬的活性代谢物。它具有抗肿瘤、雌激素受体拮抗和代谢等多种功能。阿菲莫昔芬属于叔胺类化合物，也是酚类化合物。它在功能上与他莫昔芬相关。
阿菲莫昔芬（4-羟基他莫昔芬，商品名TamoGel）是一种新型雌激素抑制剂，目前正在研究其治疗多种雌激素依赖性疾病的疗效，包括周期性乳房疼痛和男性乳房发育症。TamoGel采用增强型水醇凝胶（EHG）技术配制而成。该技术能够实现无法口服给药的药物的经皮给药。该药物由 Ascend Therapeutics 公司研发。 已有报道称，青霉菌（Penicillium aurantiacobrunneum）中存在 4-羟基他莫昔芬，并有相关数据可供参考。 阿菲莫昔芬是他莫昔芬的代谢产物，具有雌激素和抗雌激素的双重作用。阿菲莫昔芬对雌激素受体的亲和力高于他莫昔芬，并在乳腺癌细胞中发挥拮抗剂的作用。 4-羟基他莫昔芬（阿菲莫昔芬）是他莫昔芬的代谢产物。阿菲莫昔芬（4-羟基他莫昔芬）是一种选择性雌激素受体调节剂，是他莫昔芬的活性代谢产物。阿菲莫昔芬是一种透皮凝胶制剂，由 Ascend Therapeutics 公司以 TamoGel 为商标进行研发。 （维基百科） 药物适应症 用于治疗月经周期相关性乳房疼痛、乳腺纤维囊性病、乳腺疾病、男性乳房发育症和瘢痕疙瘩。 作用机制 阿非莫昔芬与雌激素受体 (ER) 结合，诱导受体构象变化。这导致雌激素依赖性基因表达受阻或改变。 |
| 分子式 |
C26H29NO2
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|---|---|
| 分子量 |
387.51
|
| 精确质量 |
387.22
|
| 元素分析 |
C, 80.59; H, 7.54; N, 3.61; O, 8.26
|
| CAS号 |
68392-35-8
|
| 相关CAS号 |
4-Hydroxytamoxifen;68047-06-3;(E)-4-Hydroxytamoxifen;174592-47-3
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| PubChem CID |
449459
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| 外观&性状 |
Typically exists as white to off-white solids at room temperature
|
| 密度 |
1.092
|
| 熔点 |
135-144°C
|
| LogP |
5.701
|
| tPSA |
32.7
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
29
|
| 分子复杂度/Complexity |
493
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
CN(CCOC1C=CC(/C(=C(/C2C=CC=CC=2)\CC)/C2C=CC(O)=CC=2)=CC=1)C
|
| InChi Key |
TXUZVZSFRXZGTL-OCEACIFDSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C26H29NO2/c1-4-25(20-8-6-5-7-9-20)26(21-10-14-23(28)15-11-21)22-12-16-24(17-13-22)29-19-18-27(2)3/h5-17,28H,4,18-19H2,1-3H3/b26-25+
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| 化学名 |
4-[1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenyl-1-buten-1-yl]-phenol
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| 别名 |
(E/Z)-4-Hydroxytamoxifen; 4 hydroxytamoxifene ; 4Hydroxytamoxifen; paraHydroxytamoxifen; 4Monohydroxytamoxifen; Hydroxytamoxifen; Afimoxifene; Tamogel 4Hydroxytamoxifen; trans4Hydroxytamoxifen; Tamoxifen metabolite B; 4hydroxytamoxifen.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~83.33 mg/mL (~215.04 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.37 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.37 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5806 mL | 12.9029 mL | 25.8058 mL | |
| 5 mM | 0.5161 mL | 2.5806 mL | 5.1612 mL | |
| 10 mM | 0.2581 mL | 1.2903 mL | 2.5806 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04009044 | Recruiting | Drug: Afimoxifene Procedure: Core Biopsy |
Cancer Survivor Ductal Breast Carcinoma In Situ |
Northwestern University | February 17, 2020 | Phase 2 |
| NCT03063619 | Completed Has Results | Drug: Afimoxifene Other: Laboratory Biomarker Analysis |
Mammographically Dense Breast | M.D. Anderson Cancer Center | January 30, 2018 | Phase 2 |
| NCT03199963 | Terminated Has Results | Drug: 4-OH tamoxifen Drug: Placebo |
Mammographic Breast Density | BHR Pharma, LLC | August 21, 2017 | Phase 3 |
| NCT02993159 | Recruiting | Drug: Afimoxifene Other: Laboratory Biomarker Analysis |
Ductal Breast Carcinoma In Situ Estrogen Receptor Positive |
Northwestern University | May 31, 2017 | Phase 2 |
ET receptor antagonist 1
ERα degrader 6
hFSH-β-(33-53) (TFA)
Bisphenol AF-d4 (BPAF-d4; 4,4'-(Perfluoropropane-2,2-diyl)diphenol-d4)
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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