| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CYP3A4 (EC50 = 0.25 μM); EGFR
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| 体外研究 (In Vitro) |
甲磺酸伏美替尼可以抑制 T790M 获得性耐药突变和 EGFR 活性突变[1]。
本研究采用CRISPR方法构建4株EGFR S768I突变细胞系，检测EGFR对阿蒙尼替尼和阿氟替尼的敏感性，阳性对照为第1代(吉非替尼)、第2代(阿法替尼)、第3代(奥西替尼)药物。 结果:本研究结果表明，almonertinib和alflutinib可通过ERK或AKT通路，通过阻断细胞周期和抑制细胞凋亡，以时间依赖性的方式有效抑制罕见EGFR S768I突变的细胞活力和增殖。 结论:这些发现提示，阿莫那替尼和阿氟替尼可能是EGFR S768I突变的非小细胞肺癌患者的潜在治疗选择。[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
从2016年12月27日至2017年8月21日，共有17名患者在4个队列中接受了至少一剂AST2818/alflutinib (20mg、40mg、80mg和160mg QD)。最大耐受剂量尚未达到。最常见的治疗相关ae是1级蛋白尿(25%，3/12)。其他ae包括疲劳、Q-T间隔延长等，均小于10%，为1级或2级。前12例患者的ORR为58.3%(7/12)，疾病控制率为91.7%(11/12)。在20mg组中已经观察到深刻和持续的肿瘤消退。以Cmax和AUC 0-24h测量的AST2818血浆暴露呈剂量正比增加。
结论
在第一代EGFR- tkis治疗失败后，AST2818在EGFR T790M突变型NSCLC中耐受性良好，具有良好的临床活性和持久的疾病控制。[1]
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| 酶活实验 |
阿氟替尼在HLMs中的代谢[3]
在开始实验之前，将HLMs在冰上轻轻解冻。然后，将3µM阿氟替尼(0.5 mg蛋白/mL)加入到100 mM磷酸盐缓冲盐水(PBS;pH 7.4)至总容积为100 μL。37℃孵育3min后，加入1.0 mM NADPH启动反应。孵育1小时后，用相同体积的冰凉乙腈混合终止反应。所有孵育重复进行，然后用UPLC-UV/Q-TOF质谱分析[3] 特异性CYP抑制剂对HLMs的影响[3] 采用HLMs研究CYP酶抑制剂对阿氟替尼代谢的影响。孵育混合物(100µL)由阿氟替尼(3µM)、HLMs (0.5 mg蛋白/mL)、NADPH (1 mM)、PBS (100 mM, pH 7.4)和选择性CYP抑制剂组成。化学抑制剂分别为:CYP1A/ 2c α-萘黄酮(2µM)、CYP2C8槲皮素(20µM)、CYP2C9磺胺苯唑(6µM)、CYP2B6/2C19噻氯匹定(24µM)、CYP2D6奎尼丁(8µM)、CYP2E1氯甲基唑(24µM)、CYP3A酮康唑(2µM)、ABT(1µM)。在加入底物之前，将这些抑制剂与HLMs在NADPH存在下预孵育10分钟。然后，在37°C下孵育60分钟开始反应。最后，加入100µL冰凉的乙腈终止反应。所有的孵育重复进行，在没有或存在抑制剂的情况下评估代谢物的形成[3] 。 重组人CYP同工酶对阿氟替尼的代谢作用[3] 为了鉴定参与阿氟替尼代谢的特异性异构体，将3µM阿氟替尼与重组人CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4或3A5 (25 pmol P450/mL)混合，总体积为100 μL。分别加入1 mM NADPH和100µL冰凉乙腈开始和终止反应。37℃孵育60 min。[3] 阿氟替尼对人主要CYP酶的抑制作用[3] 所有cypp异构体特异性探针，如非那西丁、安非他酮、紫杉醇、甲磺丁酰胺、s -甲苯妥英和右美沙芬(分别用于CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19和2D6)以及咪达唑仑和睾酮(用于CYP3A4)，均溶解于甲醇中。阿氟替尼作为100mm的原液溶解在DMSO中。总体积为100 μL，培养基为100 mM PBS，含有混合HLMs (0.5 mg/mL)、探针底物、NADPH (1 mM)和不同浓度的阿氟替尼(0、0.1、0.33、1、3.30、10、33.3和100 μM)。37℃预孵育5 min。在实验条件下，酶浓度与反应体系孵育时间均在线性范围内(补充表S1)。[3] 阿氟替尼和AST5902对人CYP3A4酶的酶促作用[3] 为了评估酶的诱导作用，将7 × 105个肝细胞/mL接种于胶原包被的24孔板中，置于37℃加5% CO2的加湿培养箱中24 h。用人CYP3A4酶诱导剂利福平(10 μM)、阿氟替尼或AST5902(0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3或5 μM)或0.1% DMSO(对照组)处理肝细胞，每天1次，连续3天。处理后，按照制造商的方案用TRIzol进行RNA提取。采用PrimeScript RT试剂盒进行cDNA合成。采用SYBR green Premix Ex Taq试剂盒，在StepOnePlus实时PCR系统上进行实时PCR。CYP3A4的正向引物为5 ' -ATCACTAGCACATCATTTGGAG-3 '，反向引物为5 ' -GGAATGGAAAGGTTATTGAGAG-3 '。GAPDH正向引物为5′-AGAAGGCTGGGGCTCATTTG-3′，反向引物为5′-GAGGGGCCATCCACAGTCTTC-3′。以GAPDH为内标，采用比较阈值循环法定量cDNA水平。 |
| 细胞实验 |
细胞存活与生长试验[2]
采用MTT法测定H3255、H3255Cas9+S768I、H3255L858R+S768I、PC9、PC9Cas9+S768I、PC919Del+S768I细胞的活力，以确定不同TKIs的影响。将细胞消化成单细胞悬液，接种于96孔板，在RPMI 1640培养基中培养，每孔5000个细胞/100 μL。去除原始培养基后，每孔加入100μL不同的TKIs处理细胞。细胞培养24或48 h后，每孔中加入20 μL MTT, 37℃孵育4 h，丢弃上清，每孔中加入100 μL DMSO溶液。将96孔板在37℃避光条件下孵育15 min，之后使用微孔板仪在490 nm处测量光密度(OD)。[2] 菌落形成试验[2] 将H3255、H3255Cas9+S768I、H3255L858R+S768I、PC9、PC9Cas9+S768I、PC919Del+S768I细胞接种于6孔板中，密度为每孔500个细胞，接种于2ml培养基中。18 h后，取出培养基，用不同浓度的TKIs孵育细胞。每2-3天更换一次含药培养基。在37℃下培养14天后，丢弃培养基。每孔用PBS缓冲液洗涤，4%多聚甲醛固定15分钟，室温下用吉姆萨染色20分钟。然后丢弃吉姆萨染色液，每孔用双蒸馏水冲洗三至四次。最后自然风干后计数菌落。[2] 细胞增殖试验[2] 将H3255、H3255Cas9+S768I、H3255L858R+S768I、PC9、PC9Cas9+S768I和PC919Del+S768I细胞以每孔5000个细胞的密度接种于96孔板中。18 h后，更换不同的TKIs培养液，孵育48 h，丢弃培养液，用PBS缓冲液洗涤细胞。随后，每口井依次用4%多聚甲醛、3% BSA PBS和0.3% Triton X-100 PBS进行处理。每次处理后，用PBS缓冲液冲洗细胞三次。然后在每孔中加入50 μL的click反应液，标记增殖细胞。细胞在黑暗中孵育30分钟。去除培养基后，细胞洗涤三次。然后，加入50 μL的Hoechst染色剂标记所有细胞核，细胞在黑暗中孵育10分钟，丢弃培养基后，细胞清洗3次，立即荧光显微镜下拍照。 |
| 动物实验 |
组织学诊断为 EGFR T790M 突变型 IV 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的患者符合入组条件，且需有 EGFR-TKI 治疗后疾病进展的记录。采用 3+3 剂量递增设计，AST2818 每日口服一次，21 天为一个周期，剂量范围为 20 mg 至 240 mg (NCT02973763)。随后，在剂量扩展队列中探索 AST2818 的剂量范围，每日剂量为 40 mg 至 240 mg。采集血浆样本以评估 AST2818 的药代动力学。采用扩增阻滞突变系统 (ARMS) 检测组织样本中的 EGFR T790M 突变。主要终点是确定剂量限制性毒性和客观缓解率 (ORR)。不良事件 (AE) 根据 CTCAE 4.03 进行评估，疗效根据 RECIST v1.1 每 6 周评估一次。[1]
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| 参考文献 |
[2]. Almonertinib and alflutinib show novel inhibition on rare EGFR S768I mutant cells. Clin Transl Oncol . 2024 May 30. doi: 10.1007/s12094-024-03494-5.
[3]. Alflutinib (AST2818), primarily metabolized by CYP3A4, is a potent CYP3A4 inducer. Acta Pharmacol Sin. 2020 Oct;41(10):1366-1376. |
| 其他信息 |
甲磺酸阿氟替尼是阿氟替尼的甲磺酸盐形式，阿氟替尼是一种口服的选择性表皮生长因子受体 (EGFR) T790M 突变体抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，阿氟替尼特异性结合并抑制 EGFR T790M（一种继发性耐药突变）的酪氨酸激酶活性。这可阻断 EGFR T790M 介导的信号传导，并导致表达 EGFR T790M 的肿瘤细胞死亡。EGFR 是一种受体酪氨酸激酶，在多种肿瘤细胞类型中发生突变，在肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成中发挥关键作用。与其他一些 EGFR 抑制剂相比，阿氟替尼可能对 T790M 介导的耐药肿瘤具有治疗优势。
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| 分子式 |
C29H35F3N8O5S
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|---|---|
| 分子量 |
664.699014902115
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| 精确质量 |
664.24
|
| 元素分析 |
C, 52.40; H, 5.31; F, 8.57; N, 16.86; O, 12.03; S, 4.82
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| CAS号 |
2130958-55-1
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| 相关CAS号 |
Firmonertinib;1869057-83-9
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| PubChem CID |
134828257
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
4.4
|
| tPSA |
163Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
14
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| 可旋转键数目(RBC) |
11
|
| 重原子数目 |
46
|
| 分子复杂度/Complexity |
957
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
WDPGHXINXNBHAS-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C28H31F3N8O2.CH4O3S/c1-6-24(40)33-21-15-22(26(41-17-28(29,30)31)36-25(21)38(4)14-13-37(2)3)35-27-32-12-11-20(34-27)19-16-39(5)23-10-8-7-9-18(19)23;1-5(2,3)4/h6-12,15-16H,1,13-14,17H2,2-5H3,(H,33,40)(H,32,34,35);1H3,(H,2,3,4)
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| 化学名 |
N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-5-[[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]prop-2-enamide;methanesulfonic acid
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| 别名 |
Furmonertinib; AST-2818; AST 2818 mesylate; Alflutinib mesylate; Alflutinib (mesylate); AST-2818 mesylate; Firmonertinib mesylate; N-(2-((2-(Dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl)acrylamide methanesulfonate; Q09ZKD19V0; AST2818 mesylate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： (1). 该产品在溶液状态不稳定，请现配现用。 (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 5~20 mg/mL (7.5~30.1 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 0.5 mg/mL (0.75 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 5.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 0.5 mg/mL (0.75 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 5.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 0.5 mg/mL (0.75 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5044 mL | 7.5222 mL | 15.0444 mL | |
| 5 mM | 0.3009 mL | 1.5044 mL | 3.0089 mL | |
| 10 mM | 0.1504 mL | 0.7522 mL | 1.5044 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04858958 | Recruiting | Drug: Furmonertinib 160mg Drug: Furmonertinib 240mg |
NSCLC | Allist Pharmaceuticals, Inc. | August 10, 2020 | Phase 1 |
| NCT05987826 | Not yet recruiting | Drug: Furmonertinib | Non-Small Cell Lung Cancer | Shanghai Zhongshan Hospital | August 2023 | Phase 2 |
| NCT04965831 | Not yet recruiting | Drug: Furmonertinib | Lung Adenocarcinoma | Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital |
August 1, 2021 | Phase 2 |
| NCT05466149 | Recruiting | Drug: Furmonertinib | NSCLC | Allist Pharmaceuticals, Inc. | September 27, 2022 | Phase 2 |
| NCT05334277 | Recruiting | Drug: Furmonertinib/Pemetrexed /Carboplatin Drug: Furmonertinib |
Non-small Cell Lung Cancer | Sun Yat-sen University | May 6, 2022 | Phase 2 |
PD153035 HCl (SU5271; ZM252868)
RG 13022
AV-412
O-去甲基埃罗替尼盐酸盐
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463611831
