| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
EGFR
Alflutinib targets the epidermal growth factor receptor (EGFR). It is an inhibitor of EGFR, targeting both EGFR activating mutations and the T790M resistance mutation. By inhibiting EGFR, Alflutinib blocks downstream signaling pathways involved in tumor cell proliferation and survival. The compound is designed to overcome resistance to first-generation EGFR inhibitors. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Firmonertinib旨在阻断T790M获得性耐药突变和EGFR活性突变[1]。
本研究采用CRISPR技术构建了4株EGFR S768I突变细胞系，并检测了EGFR对almonertinib和alflutinib的敏感性，阳性对照分别为第一代（吉非替尼）、第二代（阿法替尼）和第三代（奥希替尼）药物。结果：本研究结果表明，almonertinib和alflutinib可通过ERK或AKT通路以时间依赖的方式有效抑制罕见EGFR S768I突变细胞的活力和增殖，其机制是通过阻断细胞周期和抑制细胞凋亡。结论：这些研究结果表明，阿莫替尼和阿氟替尼可能是EGFR S768I突变型非小细胞肺癌患者的潜在治疗选择。[2] 体外研究表明，阿氟替尼是一种EGFR抑制剂，可靶向EGFR激活突变和T790M突变。它能抑制EGFR突变型癌细胞系的肿瘤生长。该化合物具有治疗癌症，特别是治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的潜力。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
2016年12月27日至2017年8月21日期间，共有17例患者接受了至少一剂AST2818治疗，这些患者被分为四个剂量组（每日一次，剂量分别为20mg、40mg、80mg和160mg）。尚未达到最大耐受剂量。最常见的治疗相关不良事件为1级蛋白尿（25%，3/12）。其他不良事件包括疲乏和QT间期延长等，发生率均低于10%，且均为1级或2级。前12例患者的客观缓解率（ORR）为58.3%（7/12），疾病控制率为91.7%（11/12）。在20mg剂量组中已观察到显著且持续的肿瘤消退。AST2818的血浆暴露量（以Cmax和AUC0-24h衡量）呈剂量比例增加。结论：AST2818耐受性良好，在EGFR T790M突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出良好的临床活性，且在第一代EGFR-TKI治疗失败后可实现持久的疾病控制。[1]
现有资料中关于阿氟替尼（Alflutinib）体内活性数据的详细信息尚不充分。该化合物目前正在NCT03452592临床试验中进行研究，用于治疗局部晚期或转移性T790M突变型非小细胞肺癌患者。其设计目的是克服对第一代EGFR抑制剂的耐药性。 |
| 酶活实验 |
阿氟替尼在人肝微粒体（HLM）中的代谢[3]
实验开始前，将HLM在冰上轻轻解冻。然后，将3 µM阿氟替尼加入到HLM（0.5 mg蛋白/mL）中，溶于100 mM磷酸盐缓冲液（PBS；pH 7.4）中，总体积为100 μL。在37 °C孵育3分钟后，加入1.0 mM NADPH启动反应。孵育1小时后，加入等体积的冰乙腈终止反应。所有孵育均进行重复实验，然后使用UPLC-UV/Q-TOF MS进行分析。[3] HLM与特异性CYP抑制剂的孵育[3] 使用HLM研究CYP酶抑制剂对阿氟替尼代谢的影响。孵育混合物（100 µL）包含阿氟替尼（3 µM）、人肝微粒体（HLMs，0.5 mg 蛋白/mL）、NADPH（1 mM）、PBS（100 mM，pH 7.4）和一种选择性 CYP 抑制剂。化学抑制剂如下：α-萘黄酮（2 µM）用于 CYP1A/2C，槲皮素（20 µM）用于 CYP2C8，磺胺苯唑（6 µM）用于 CYP2C9，噻氯匹定（24 µM）用于 CYP2B6/2C19，奎尼丁（8 µM）用于 CYP2D6，氯甲噻唑（24 µM）用于 CYP2E1，酮康唑（2 µM）用于 CYP3A，以及 ABT（1 mM）用于所有 CYP 酶。在加入底物之前，先将这些抑制剂与人肝微粒体（HLM）在NADPH存在下预孵育10分钟。之后，在37℃下孵育60分钟以启动反应。最后，加入100 µL冰冷的乙腈终止反应。所有孵育实验均重复两次，并在有或无抑制剂的情况下评估代谢物的生成。[3] 重组人CYP同工酶对阿氟替尼的代谢[3] 为了确定参与阿氟替尼代谢的特定同工酶，将3 µM阿氟替尼与重组人CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4或3A5（25 pmol P450/mL）混合于100 μL总体积中。分别加入1 mM NADPH和100 µL冰乙腈启动和终止反应。孵育在37 °C下进行60分钟。 [3] 阿氟替尼对主要人CYP酶的酶抑制作用[3] 所有CYP同工酶特异性探针，如非那西汀、安非他酮、紫杉醇、甲苯磺丁脲、S-美芬妥英和右美沙芬（分别针对CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19和2D6），以及咪达唑仑和睾酮（针对CYP3A4），均溶于甲醇。阿氟替尼溶于DMSO，配制成100 mM的储备液。总体积为100 μL，培养基为100 mM PBS，其中包含混合人肝微粒体（0.5 mg/mL）、探针底物、NADPH（1 mM）和不同浓度的阿氟替尼（0、0.1、0.33、1、3.30、10、33.3和100 μM）。反应在37 °C下预孵育5分钟。在实验条件下，反应体系的酶浓度和孵育时间均在线性范围内（补充表S1）。[3] 阿氟替尼和AST5902对人CYP3A4酶的诱导作用[3] 为了评估酶诱导作用，将7 × 10⁵个肝细胞/mL接种于胶原蛋白包被的24孔板中，并置于37 °C、5% CO₂的加湿培养箱中培养24小时。连续三天，每天一次用人CYP3A4酶诱导剂利福平（10 μM）、阿氟替尼或AST5902（0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3或5 μM）或0.1% DMSO（对照组）处理肝细胞。治疗后，按照制造商的方案，使用 TRIzol 试剂提取 RNA。使用 PrimeScript RT 试剂盒进行 cDNA 合成。使用 SYBR Green Premix Ex Taq 试剂盒在 StepOnePlus 实时荧光定量 PCR 系统上进行实时荧光定量 PCR。CYP3A4 的正向引物和反向引物分别为 5′-ATCACTAGCACATCATTTGGAG-3′ 和 5′-GGAATGGAAAGGTTATTGAGAG-3′。GAPDH 的正向引物和反向引物分别为 5′-AGAAGGCTGGGGCTCATTTG-3′ 和 5′-GAGGGGCCATCCACAGTCTTC-3′。使用 GAPDH 作为内参，通过比较阈值循环法定量 cDNA 水平。 阿氟替尼的体外酶活性测定包括测量 EGFR 激酶活性的抑制情况。将重组EGFR（野生型、激活突变体或T790M突变体）与底物肽和ATP在不同浓度的化合物存在下孵育。定量分析化合物抑制EGFR磷酸化的能力。 |
| 细胞实验 |
细胞存活和增殖检测[2]
采用 MTT 法评估 H3255、H3255Cas9+S768I、H3255L858R+S768I、PC9、PC9Cas9+S768I 和 PC919Del+S768I 细胞的活力，以确定不同酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的作用。将细胞消化成单细胞悬液，接种于 96 孔板中，并在 RPMI 1640 培养基中培养，每孔 5000 个细胞/100 μL。移除原培养基后，向每孔加入 100 μL 不同的 TKI 处理细胞。细胞培养 24 或 48 小时后，向每孔加入 20 μL MTT，并在 37 °C 下孵育 4 小时。弃去上清液后，向每个孔中加入100 μL DMSO溶液。将96孔板置于37 °C避光条件下孵育15分钟，然后使用酶标仪在490 nm处测定光密度值（OD）。[2] 克隆形成实验[2] 将H3255、H3255Cas9+S768I、H3255L858R+S768I、PC9、PC9Cas9+S768I和PC919Del+S768I等细胞以每孔500个细胞的密度接种于6孔板中，每孔加入2 ml培养基。18小时后，移除培养基，并将细胞与不同浓度的TKIs孵育。每2-3天更换一次含药培养基。在37℃培养14天后，弃去培养基。用PBS缓冲液洗涤每个孔，用4%多聚甲醛固定15分钟，然后在室温下用吉姆萨染液染色20分钟。弃去吉姆萨染液，用双蒸水冲洗每个孔3～4次。最后，自然风干后计数菌落。[2] 细胞增殖实验[2] 将H3255、H3255Cas9+S768I、H3255L858R+S768I、PC9、PC9Cas9+S768I和PC919Del+S768I细胞以每孔5000个细胞的密度接种于96孔板中。18小时后，更换培养基，加入不同的TKIs，继续培养48小时。随后弃去培养基，用PBS缓冲液洗涤细胞。接着，依次用4%多聚甲醛、3% BSA PBS和0.3% Triton X-100 PBS处理每个孔。每次处理后，用PBS缓冲液洗涤细胞三次。然后，向每个孔中加入50 μL点击反应溶液以标记增殖细胞。细胞在黑暗中孵育30分钟。弃去培养基后，洗涤细胞三次。接下来，加入50 μL Hoechst染料以标记所有细胞核，细胞在黑暗中孵育10分钟。弃去培养基后，洗涤细胞三次，然后立即用荧光显微镜拍照。 使用EGFR突变癌细胞系进行阿氟替尼的细胞学检测。细胞用不同浓度的阿氟替尼处理。采用蛋白质印迹法检测EGFR磷酸化及其下游信号通路（例如AKT、ERK）。细胞增殖和活力采用标准方法进行检测。 |
| 动物实验 |
组织学诊断为EGFR T790M突变型IV期非小细胞肺癌（NSCLC）的患者符合入组条件，且需有EGFR-TKI治疗后疾病进展的记录。采用3+3剂量递增设计，AST2818每日口服一次，21天为一个周期，剂量范围为20 mg至240 mg（NCT02973763）。随后，在剂量扩展队列中进一步探索AST2818，每日剂量范围为40 mg至240 mg。采集血浆样本以评估AST2818的药代动力学。采用扩增阻滞突变系统（ARMS）检测组织样本中的EGFR T790M突变。主要终点是确定剂量限制性毒性和客观缓解率（ORR）。不良事件 (AE) 根据 CTCAE 4.03 进行评估，疗效根据 RECIST v1.1 每 6 周评估一次。[1]
现有资料中未详细列出 Alflutinib 的体内动物研究。该化合物正在进行非小细胞肺癌 (NSCLC) 的临床试验【32†17-L19】。供应商文件中未报告具体的动物模型、给药方案和疗效数据。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
阿氟替尼是一种口服生物利用度高的化合物。其分子量为568.61 g/mol，分子式为C28H31F3N8O2。该化合物为小分子，logP值为4.4。现有资料中未详细列出其具体的药代动力学参数，例如半衰期、生物利用度和清除率。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
现有资料中未报告阿氟替尼的毒性数据。作为一种研究性化合物，它已在非小细胞肺癌的临床试验中进行评估。供应商文件中未提供具体的毒理学特征。
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| 参考文献 |
[1]. Y. Shi, et al. P2.03-028 Third Generation EGFR Inhibitor AST2818 (Alflutinib) in NSCLC Patients with EGFR T790M Mutation: A phase1/2 Multi-Center Clinical Trial.
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| 其他信息 |
阿氟替尼（Alflutinib）正在临床试验NCT03452592（阿氟替尼治疗局部晚期或转移性T790M突变型非小细胞肺癌患者的疗效和安全性）中进行研究。菲莫替尼（Fimmonertinib）是一种口服选择性表皮生长因子受体（EGFR）T790M突变抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，菲莫替尼特异性结合并抑制EGFR T790M（一种继发性获得性耐药突变）的酪氨酸激酶活性。这阻断了EGFR T790M介导的信号传导，导致表达EGFR T790M的肿瘤细胞死亡。EGFR是一种受体酪氨酸激酶，在多种肿瘤细胞类型中发生突变，并在肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成中发挥关键作用。与其他一些 EGFR 抑制剂相比，阿氟替尼可能对具有 T790M 介导耐药性的肿瘤具有治疗优势。
阿氟替尼是一种正在研发用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 的研究性药物。它是一种 EGFR 抑制剂，可同时靶向激活突变和 T790M 耐药突变。该化合物旨在克服对第一代 EGFR 抑制剂的耐药性。目前，该化合物可从化学供应商处获得，用于研究用途。 |
| 分子式 |
C28H31F3N8O2
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|---|---|
| 分子量 |
568.593355417252
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| 精确质量 |
568.252
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| 元素分析 |
C, 59.15; H, 5.50; F, 10.02; N, 19.71; O, 5.63
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| CAS号 |
1869057-83-9
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| 相关CAS号 |
Firmonertinib mesylate;2130958-55-1
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| PubChem CID |
118861389
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
4.4
|
| tPSA |
100Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
11
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| 可旋转键数目(RBC) |
11
|
| 重原子数目 |
41
|
| 分子复杂度/Complexity |
865
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| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
GHKOONMJXNWOIW-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
1S/C28H31F3N8O2/c1-6-24(40)33-21-15-22(26(41-17-28(29,30)31)36-25(21)38(4)14-13-37(2)3)35-27-32-12-11-20(34-27)19-16-39(5)23-10-8-7-9-18(19)23/h6-12,15-16H,1,13-14,17H2,2-5H3,(H,33,40)(H,32,34,35)
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| 化学名 |
2-Propenamide, N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)methylamino)-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl)amino)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-3-pyridinyl)-
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| 别名 |
Alflutinib, ASK120067; AST-2818, ASK-120067; firmonertinib; furmonertinib; AST2818; AST-2818; A49A7A5YN4; N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-5-[[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]prop-2-enamide; AST2818, AST 2818
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7587 mL | 8.7937 mL | 17.5874 mL | |
| 5 mM | 0.3517 mL | 1.7587 mL | 3.5175 mL | |
| 10 mM | 0.1759 mL | 0.8794 mL | 1.7587 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04858958 | Recruiting | Drug: Furmonertinib 160mg Drug: Furmonertinib 240mg |
NSCLC | Allist Pharmaceuticals, Inc. | August 10, 2020 | Phase 1 |
| NCT05987826 | Not yet recruiting | Drug: Furmonertinib | Non-Small Cell Lung Cancer | Shanghai Zhongshan Hospital | August 2023 | Phase 2 |
| NCT04965831 | Not yet recruiting | Drug: Furmonertinib | Lung Adenocarcinoma | Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital |
August 1, 2021 | Phase 2 |
| NCT05466149 | Recruiting | Drug: Furmonertinib | NSCLC | Allist Pharmaceuticals, Inc. | September 27, 2022 | Phase 2 |
| NCT05334277 | Recruiting | Drug: Furmonertinib/Pemetrexed /Carboplatin Drug: Furmonertinib |
Non-small Cell Lung Cancer | Sun Yat-sen University | May 6, 2022 | Phase 2 |
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