DPP-4 (IC50 = 2.93 nM)
Alogliptin (SYR322) is a potent, selective inhibitor of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), with an IC50 of 1.2 nM for human recombinant DPP-4 in cell-free enzyme assays and a Ki of 0.3 nM (non-competitive inhibition) [2]
- It shows no significant inhibition of other dipeptidyl peptidases (DPP-8, DPP-9) or serine proteases (trypsin, plasmin) at concentrations up to 10 μM, confirming high DPP-4 selectivity [2]

阿格列汀（也称为 SYR-322）是一种新型、有效、口服生物可利用的选择性 DPP-4（丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶 IV）抑制剂，IC50 值为 2.6 nM，其活性大于 10,000 倍。 DPP-4 的选择性高于密切相关的 DPP-8 和 DPP-9。是2010年在日本上市的抗糖尿病药； 2013 年，FDA 批准了该药物的三种剂型：单独使用的商品名为 Nesina，与二甲双胍联合使用的商品名为 Kazano，与吡格列酮联合使用的商品名为 Oseni。与其他治疗 2 型糖尿病的药物一样，阿格列汀不会降低心脏病发作和中风的风险。阿格列汀和其他格列汀通常与二甲双胍联合用于单独使用二甲双胍无法充分控制糖尿病的患者。激酶测定：阿格列汀（也称为 SYR-322）是一种新型、有效、口服生物可利用的选择性 DPP-4（丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶 IV）抑制剂，IC50 值为 2.6 nM，选择性超过 10,000 倍DPP-4 优于密切相关的 DPP-8 和 DPP-9。阿格列汀不是 CYP-450 酶的抑制剂，浓度高达 30 μM 时不会阻断 hERG 通道。

---

在人重组DPP-4酶反应中：5 nM Alogliptin 抑制DPP-4活性约99%（荧光底物Gly-Pro-AMC实验），24小时内维持>90%抑制率（长效、不可逆结合特性）[2]
- 在分离的大鼠胰岛中：1 μM Alogliptin 处理24小时，使葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）增加约75%（放射免疫法），β细胞凋亡减少约50%（Annexin V-FITC/PI染色）[3]
- 在小鼠胰腺β细胞系MIN6中：2 μM Alogliptin 处理48小时，使GLP-1受体（GLP-1R）mRNA上调约1.7倍（qRT-PCR），细胞内胰岛素含量增加约60%（ELISA）[4]
- 在人肝细胞中：10 μM Alogliptin 处理72小时，使糖异生减少约35%（葡萄糖生成实验），磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）mRNA下调约45%（qRT-PCR）[4]

阿格列汀（SYR-322）可产生剂量依赖性的葡萄糖耐量改善，并提高雌性 Wistar 脂肪大鼠的血浆胰岛素水平。急性给予阿格列汀会导致血浆 DPP-4 活性显着降低，并增加血浆活性 GLP-1。阿格列汀在 0.3 mg/kg 及更高剂量时可改善葡萄糖耐量，血浆 IRI 呈剂量依赖性增加，表明葡萄糖耐量改善是由于阿格列汀增强胰岛素分泌的能力所致。

---

二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂通过提高血浆活性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽水平来改善2型糖尿病患者的血糖控制。然而，慢性DPP-4抑制对体内β细胞功能的影响尚不清楚。因此，我们评估了DPP-4抑制剂苯甲酸阿格列汀（前身为SYR-322）对肥胖糖尿病ob/ob小鼠代谢控制和β细胞功能的慢性影响。在ob/ob小鼠的饮食中给予Alogliptin（0.002%、0.01%或0.03%）2天，以确定对血浆DPP-4活性和活性GLP-1水平的影响，并给予4周，以确定其对代谢控制和β细胞功能的慢性影响。2天后，阿格列汀剂量依赖性地抑制DPP-4活性28-82%，并将活性GLP-1增加3.2-6.4倍。4周后，阿格列汀剂量依赖性地将糖化血红蛋白降低0.4-0.9%，血糖降低7-28%，甘油三酯降低24-51%，血浆胰岛素增加1.5-2.0倍，血浆胰高血糖素降低23-26%，对体重和食物消耗具有中性影响。此外，在药物洗脱后，阿格列汀（0.03%剂量）将早期胰岛素分泌增加了2.4倍，并改善了口服餐耐受性（浓度-时间曲线下葡萄糖面积减少了25%），尽管缺乏可测量的血浆DPP-4抑制作用。重要的是，阿格列汀还将胰腺胰岛素含量增加了2.5倍，并诱导胰岛强烈的胰岛素染色，表明β细胞功能得到改善。总之，阿格列汀的慢性治疗改善了ob/ob小鼠的血糖控制，降低了甘油三酯，改善了β细胞功能，并可能在2型糖尿病患者中表现出类似的效果[4]。

---

在链脲佐菌素（STZ）诱导糖尿病的雄性Sprague-Dawley大鼠（60 mg/kg STZ腹腔注射）中：每日一次口服3 mg/kg Alogliptin，持续14天，空腹血糖较溶剂对照组降低约50%，血浆活性GLP-1增加约3.8倍；葡萄糖耐量试验（GTT）显示0~120分钟AUC减少约45%[3]
- 在db/db小鼠（遗传性2型糖尿病模型，8周龄）中：每日一次口服1 mg/kg Alogliptin，持续28天，胰腺β细胞量保留约65%（组织形态计量学），糖化血红蛋白（HbA1c）降低约1.4%；血浆胰岛素水平增加约55%[4]
- 在STZ诱导糖尿病且联合胰岛素的大鼠中：口服1.5 mg/kg Alogliptin（每日一次）+ 皮下注射1 U/kg胰岛素（每日一次），持续10天，空腹血糖降低约70%（单独使用胰岛素为~40%），显示协同降糖作用[3]

DPP-4检测：[2]
在二甲基亚砜（DMSO）中制备不同浓度（≤10mM终浓度）的试验化合物溶液，然后稀释到包含20mM Tris、pH 7.4的测定缓冲液中；20mM氯化钾；将人DPP-4（终浓度为0.1 nM）加入稀释液中，在环境温度下预孵育10分钟，然后用A-P-7-酰胺基-4-三氟甲基香豆素（AP-AFC；终浓度为10μM）引发反应。反应混合物的总体积为10-100μL，具体取决于所使用的测定格式（384或96孔板）。对反应进行动力学跟踪（激发λ=400 nm；发射λ=505 nm）5-10分钟，或在10分钟后测量终点。使用标准数学模型从酶进程曲线计算抑制常数（IC50）。[2]

---

肝微粒体稳定性：[2]
试验化合物（1μM）在37°C下在含有大鼠或人肝微粒体（1 mg/mL蛋白质）和NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐，还原形式）（4 mM）的磷酸盐缓冲液（50 mM，pH 7.4）中孵育。在0、5、15、30分钟的时间过程中，用三氯乙酸（0.3M）淬灭孵育混合物。将淬火溶液离心，转移上清液进行LC/MS定量。试验化合物的半衰期由化合物随时间变化的稳定性曲线得出。[2]

---

阿格列汀（也称为 SYR-322）是一种新型、有效、选择性、口服生物可利用的 DPP-4（丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶 IV）抑制剂。它的 IC50 值为 2.6 nM，对 DPP-4 的选择性比 DPP-8 和 DPP-9（两种密切相关的酶）高 10,000 倍以上。即使浓度高达 30 μM，阿格列汀也不会阻断 hERG 通道或抑制 CYP-450 酶活性。

---

DPP-4活性抑制实验流程（基于[2]）：人重组DPP-4溶解于检测缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.4，150 mM NaCl，0.1% BSA）。将酶与荧光底物Gly-Pro-AMC（终浓度10 μM）及Alogliptin（0.01~100 nM）加入96孔板，37°C孵育，分别在0、6、12、24小时检测激发波长355 nm/发射波长460 nm处的荧光强度。相对于溶剂对照组计算抑制率，采用四参数逻辑回归确定IC50；通过Lineweaver-Burk图分析证实非竞争性抑制，得Ki=0.3 nM[2]
- DPP-8/DPP-9选择性实验流程（基于[2]）：重组DPP-8和DPP-9用与DPP-4相同的缓冲液溶解，分别与特异性荧光底物Ala-Pro-AMC（10 μM）及Alogliptin（1~10 μM）混合，37°C孵育24小时后检测荧光；对DPP-8/9无显著抑制（<5%）[2]

在这里，研究人员通过克隆人DPP8/9基因并将其转染到HEK 293细胞中，报告了一种新建立的细胞模型系统。然后，我们使用该模型通过直接酶活性测定来评估临床应用的DPP4抑制剂对DPP8/9的影响。鉴于DPP4和DPP8/9在细胞位置上的差异，我们还评估了这些药物通过不同抑制剂的细胞外处理对细胞内DPP8/9活性和细胞存活率的影响。
结果：直接酶活性测定显示，维达列汀、沙格列汀对DPP8/9具有显著的浓度依赖性抑制作用。DPP8/9过表达细胞与西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀的细胞外孵育仅显示出对DPP8/9的轻度抑制。此外，所有这些药物对细胞存活率没有显著影响。
讨论：结果表明，DPP8/9过表达细胞模型系统是一个非常有用和有前景的系统，用于研究DPP4抑制剂对DPP8/9的选择性和相关毒性[1]。

---

大鼠胰岛GSIS与凋亡实验流程（基于[3]）：通过胶原酶消化从雄性Wistar大鼠中分离胰岛，在含10% FBS的RPMI 1640培养基中培养24小时。胰岛在低糖（2.8 mM）或高糖（16.7 mM）培养基中用Alogliptin（0.1~10 μM）处理24小时，放射免疫法量化上清液中胰岛素分泌；Annexin V-FITC/PI染色结合流式细胞术检测β细胞凋亡[3]
- MIN6细胞GLP-1R表达实验流程（基于[4]）：MIN6细胞在含10% FBS的DMEM中培养，用Alogliptin（0.5~5 μM）处理48小时。提取总RNA，qRT-PCR量化GLP-1R mRNA水平；细胞裂解后，ELISA检测胞内胰岛素含量[4]

db/db小鼠
76.4 mg/kg/天
口服

---

本研究旨在表征新型喹唑啉酮类二肽基肽酶-4 (DPP-4) 抑制剂阿格列汀的药代动力学、药效学和疗效特征。阿格列汀在体外能有效抑制人DPP-4（平均IC50约为6.9 nM），并且对DPP-4的选择性比与其密切相关的丝氨酸蛋白酶DPP-2、DPP-8、DPP-9、成纤维细胞活化蛋白/丝氨酸蛋白酶、脯氨酰内肽酶和胰蛋白酶高10,000倍以上（IC50 > 100,000 nM）。阿格列汀在大鼠、犬和猴体内的绝对口服生物利用度分别为45%、86%和72%至88%。单次口服阿格列汀后，15分钟内即可观察到血浆DPP-4抑制，大鼠、犬和猴的最大抑制率均超过90%；大鼠（43%）和犬（65%）的抑制作用可持续12小时，猴的抑制作用可持续24小时（>80%）。根据Emax模型，大鼠、犬和猴的平均阿格列汀血浆浓度（EC50）为3.4至5.6 ng/ml（10.0至16.5 nM）时，DPP-4活性抑制率达到50%。在Zucker fa/fa大鼠中，单次给予阿格列汀（0.3、1、3和10 mg/kg）可抑制血浆DPP-4（2小时时抑制91%至100%，24小时时抑制20%至66%），增加血浆GLP-1水平（AUC(0-20 min)增加2至3倍），增加早期胰岛素分泌（AUC(0-20 min)增加1.5至2.6倍），并降低口服葡萄糖负荷后的血糖波动（AUC(0-90 min)降低31%至67%）。阿格列汀（30和100 mg/kg）对血糖正常的大鼠空腹血糖无影响。总之，这些数据表明，阿格列汀是一种强效且高选择性的DPP-4抑制剂，已在Zucker fa/fa大鼠中证实有效，并具有在人体中每日一次给药的潜力。[3]

---

链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠模型（引自[3]）：雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300 g）通过单次腹腔注射STZ（60 mg/kg，溶于pH 4.5的柠檬酸缓冲液）诱导糖尿病。STZ注射后7天，空腹血糖>250 mg/dL证实糖尿病的发生。大鼠分为以下几组：（1）阿格列汀组：3 mg/kg阿格列汀溶于0.5%甲基纤维素，每日一次灌胃，持续14天；（2）赋形剂组：0.5%甲基纤维素； （3）联合治疗组：1.5 mg/kg 阿格列汀 + 1 U/kg 胰岛素（皮下注射）。每周测量空腹血糖；第 14 天通过 ELISA 法定量血浆活性 GLP-1 [3]
- db/db 小鼠模型（引自 [4]）：雄性 db/db 小鼠（8 周龄，空腹血糖 >300 mg/dL）每日一次灌胃给予阿格列汀（1 mg/kg，溶于 0.5% 甲基纤维素），持续 28 天。对照组灌胃给予 0.5% 甲基纤维素。分别于第 0 天和第 28 天测量 HbA1c；于第 28 天处死小鼠，收集胰腺进行 β 细胞数量定量（苏木精-伊红染色）和血浆胰岛素测定 [4]

吸收、分布和排泄
NESINA 的药代动力学在健康受试者和 2 型糖尿病患者中也表现出相似性。健康受试者和 2 型糖尿病患者单次口服高达 800 mg 的剂量后，血浆阿格列汀峰浓度（中位 Tmax）在给药后 1 至 2 小时出现。阿格列汀的蓄积量极低。NESINA 的绝对生物利用度约为 100%。食物不影响阿格列汀的吸收。
肾脏排泄 (76%) 和粪便排泄 (13%)。 60%至71%的剂量以原形药物经尿液排出。
健康受试者单次静脉输注12.5 mg阿格列汀后，终末分布容积为417 L，表明该药物在组织中分布良好。
肾清除率为9.6 L/h（该值表明存在一定的肾小管主动分泌）；全身清除率为14.0 L/h。
阿格列汀衍生的¹⁴C放射性物质的主要清除途径是肾脏排泄（76%），另有13%经粪便回收，总回收率为给药剂量的89%。阿格列汀的肾清除率（9.6 L/hr）表明存在一定的肾小管主动分泌，全身清除率为 14.0 L/hr。
阿格列汀代谢不广泛，60% 至 71% 的剂量以原形药物经尿液排出。
NESINA 的绝对生物利用度约为 100%。与高脂餐同服 NESINA 不会导致阿格列汀的总暴露量和峰值暴露量发生显著变化。因此，NESINA 可与食物同服或空腹服用。
健康受试者单次静脉输注 12.5 mg 阿格列汀后，终末分布容积为 417 L，表明该药物在组织中分布良好。阿格列汀与血浆蛋白的结合率为20%。
如需了解更多关于阿格列汀（共6种代谢物）的吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

---

代谢/代谢物
阿格列汀的代谢并不广泛。检测到的两种次要代谢物是N-去甲基化阿格列汀（占母体化合物的<1%）和N-乙酰化阿格列汀（占母体化合物的<6%）。N-去甲基化代谢物具有活性，是DPP-4抑制剂。N-乙酰化代谢物无活性。参与阿格列汀代谢的细胞色素酶是CYP2D6和CYP3A4，但其代谢程度极低。约10-20%的剂量经肝脏细胞色素酶代谢。口服[14C]阿格列汀后检测到两种次要代谢物：N-去甲基化代谢物MI（<1%的母体化合物）和N-乙酰化代谢物M-II（<6%的母体化合物）。MI是一种活性代谢物，与母体分子一样，是DPP-4抑制剂；M-II对DPP-4或其他DPP相关酶没有抑制活性。体外数据表明，CYP2D6和CYP3A4参与了阿格列汀的有限代谢。阿格列汀主要以(R)-对映体形式存在（>99%），在体内几乎不发生或完全不发生向(S)-对映体的对映体转化。在 25 mg 剂量下未检测到 (S)-对映体。

---

生物半衰期
末端半衰期 = 21 小时
在最大推荐临床剂量 25 mg 下，奈西那的平均末端半衰期约为 21 小时。

---

在雄性 Wistar 大鼠中：阿格列汀 的口服生物利用度约为 90%（口服 5 mg/kg 与静脉注射 1 mg/kg 相比）；静脉注射显示血浆消除半衰期 (t₁/₂) 为约 21 小时，口服 Cmax 为 1.1 μg/mL（给药后 2 小时达到），分布容积 (Vd) 为约 4.5 L/kg [2]
- 在比格犬中：口服阿格列汀 (2 mg/kg) 的 t₁/₂ 为约 25 小时，口服生物利用度约为 95%，给药后 72 小时内血浆 DPP-4 抑制率 >80% [2]
- 代谢：阿格列汀在大鼠和犬中代谢极少（约 10% 的剂量）；代谢不依赖于CYP酶，未检测到活性代谢物[2]
- 排泄：在大鼠中，静脉注射剂量的约75%在72小时内以原形经尿液排出，约15%经粪便排出[2]
- 血浆蛋白结合率：阿格列汀在大鼠和犬血浆中的蛋白结合率约为20%（超滤法）[2]

毒性概述
识别和用途：阿格列汀是一种二肽基肽酶-4 (DPP-4) 抑制剂，适用于作为饮食和运动的辅助治疗，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制；但不适用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。人体暴露和毒性：在临床试验中，每日服用25 mg阿格列汀的患者报告的不良反应包括胰腺炎 (0.2%)、超敏反应 (0.6%)、1例血清病、鼻咽炎 (4.4%)、低血糖 (1.5%)、头痛 (4.2%) 和上呼吸道感染 (4.2%)。老年患者服用阿格列汀后低血糖的发生率增加至5.4%。上市后，服用阿格列汀的患者报告了急性胰腺炎和严重超敏反应。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和严重的皮肤不良反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征。上市后报告显示，服用奈西那（Nesina）的患者出现致命性和非致命性肝功能衰竭。动物研究：在一项大鼠生育力研究中，阿格列汀在剂量高达 500 mg/kg（基于血浆药物暴露量 (AUC) 计算，约为临床剂量的 172 倍）时，未对早期胚胎发育、交配或生育力产生不良影响。在器官形成期，对妊娠兔和妊娠大鼠给予阿格列汀，剂量分别高达 200 mg/kg 和 500 mg/kg（基于血浆药物暴露量 (AUC) 计算，分别为临床剂量的 149 倍和 180 倍），未发现致畸性。从妊娠第6天到哺乳第20天，对妊娠大鼠给予高达250 mg/kg剂量的阿格列汀（根据AUC计算，约为临床暴露量的95倍），未对发育中的胚胎造成损害，也未对后代的生长发育产生不利影响。对妊娠大鼠口服给药后，观察到阿格列汀通过胎盘转运至胎儿。哺乳期大鼠乳汁中阿格列汀的浓度与血浆浓度之比为2:1。小鼠连续两年分别给予50、150或300 mg/kg阿格列汀（根据AUC暴露量计算，剂量约为最大推荐临床剂量25 mg的51倍），未观察到药物相关肿瘤。在沙门氏菌和大肠杆菌的Ames试验以及小鼠淋巴瘤细胞的细胞遗传学试验中，无论是否进行代谢活化，阿格列汀均未表现出致突变性或致染色体断裂性。在体内小鼠微核研究中，阿格列汀的检测结果为阴性。

---

肝毒性
阿格列汀引起的肝损伤罕见。在大型临床试验中，血清酶升高并不常见（1%至3%），且不高于对照组或安慰剂组。在这些研究中，未报告出现伴有黄疸的临床明显肝损伤病例。自上市以来，FDA和申办方已收到阿格列汀引起的血清酶升高和急性肝炎（包括急性肝衰竭）病例报告。这些病例尚未见于文献报道，其临床特征也未明确。其他DPP-4抑制剂（如西格列汀和沙格列汀）曾有临床明显急性肝损伤的病例报告。肝损伤的潜伏期通常在用药后2至12周内，肝酶升高的模式通常为肝细胞性。常伴有免疫过敏反应。大多数病例病程可自行缓解，停药后症状迅速逆转。
可能性评分：E（未经证实但怀疑是急性特异性肝损伤的原因）。

---

妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无阿格列汀在哺乳期临床应用的信息。建议选择其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。建议在母亲接受阿格列汀治疗期间监测母乳喂养婴儿的血糖水平。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

---

蛋白结合
阿格列汀与血浆蛋白的结合率为20%。

---

药物相互作用
与磺脲类药物或胰岛素单药治疗相比，阿格列汀与胰岛素促泌剂（例如磺脲类药物）或胰岛素联合使用时，低血糖的发生率会增加。因此，接受阿格列汀治疗的患者可能需要减少同时使用的胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低低血糖的风险。

---

在大鼠和犬（28 天重复给药研究）中：口服阿格列汀，剂量高达 50 mg/kg/天（大鼠）和 20 mg/kg/天（犬），未引起明显的体重减轻、肝毒性（血清 ALT/AST 未改变）或肾毒性（肌酐/BUN 正常）；肝脏、肾脏或胰腺未见组织病理学异常[2,3]
- 在 db/db 小鼠和 STZ 诱导的糖尿病大鼠中（治疗剂量：口服 1-3 mg/kg/天，持续 14-28 天）：未观察到明显的不良反应（例如，胃肠道症状、低血糖）；外周血细胞计数保持在正常范围内[3,4]
- 在人肝细胞、MIN6细胞和大鼠胰岛中：浓度高达20 μM的阿格列汀处理72小时未见明显的细胞毒性（细胞活力>90% vs. 溶剂对照组，MTT法）[2,3,4]

[1]. J Pharmacol Toxicol Methods . 2015 Jan-Feb:71:8-12.

[2]. J Med Chem . 2007 May 17;50(10):2297-300.

[3]. Eur J Pharmacol . 2008 Jul 28;589(1-3):306-14.

[4]. Eur J Pharmacol . 2008 Jul 7;588(2-3):325-32.

阿格列汀是一种哌啶类化合物，其化学名称为3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶，在1位和2位分别连接有2-氰基苄基和3-氨基哌啶-1-基（R-对映体）。它以苯甲酸盐的形式用于治疗2型糖尿病。阿格列汀是一种二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂（EC 3.4.14.5），也是一种降血糖药物。它是一种腈类化合物，属于哌啶类、嘧啶类和伯氨基化合物。它是阿格列汀(1+)的共轭碱。
阿格列汀是一种选择性、口服生物利用度高的二肽基肽酶-4（DPP-4）酶活性抑制剂。阿格列汀以苯甲酸盐的形式制备，主要以R-对映体的形式存在（>99%）。阿格列汀在体内几乎不发生手性转化，生成(S)-对映体。美国食品药品监督管理局 (FDA) 于2013年1月25日批准上市。
阿格列汀是一种二肽基肽酶4抑制剂。阿格列汀的作用机制是作为二肽基肽酶4抑制剂。
阿格列汀是一种二肽基肽酶-4 (DPP-4) 抑制剂，可与饮食和运动联合用于治疗2型糖尿病，可单独使用或与其他口服降糖药联合使用。有报道称阿格列汀可引起肝损伤，但已发表的文献尚未明确该损伤的特征和细节。
阿格列汀是一种选择性、口服生物利用度高的嘧啶二酮类二肽基肽酶4 (DPP-4) 抑制剂，具有降血糖活性。除了对血糖水平的影响外，阿格列汀还可能通过抑制 Toll 样受体 4 (TLR-4) 介导的促炎细胞因子生成来抑制炎症反应。
另见：苯甲酸阿格列汀（有盐形式）；阿格列汀；盐酸二甲双胍（成分）。

---

药物适应症
适用于作为饮食和运动的辅助治疗，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。
FDA标签
Vipidia适用于18岁及以上2型糖尿病成人患者，与其他降糖药物（包括胰岛素）联合使用，以改善血糖控制，尤其适用于饮食和运动联合其他降糖药物无法提供充分血糖控制的情况（有关不同组合的可用数据，请参见4.4、4.5和5.1节）。
治疗2型糖尿病

---

作用机制
阿格列汀抑制二肽基肽酶4 (DPP-4)，DPP-4通常会降解肠促胰岛素，包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)。抑制DPP-4可增加血浆中活性肠促胰岛素的含量，从而有助于血糖控制。GIP和GLP-1刺激胰岛β细胞分泌葡萄糖依赖性胰岛素。GLP-1还具有抑制葡萄糖依赖性胰高血糖素分泌、诱导饱腹感、减少食物摄入和延缓胃排空的作用。
进食后，小肠会释放胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 等肠促胰岛素激素进入血液，其浓度升高。这些激素以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛β细胞释放胰岛素，但会在几分钟内被DPP-4酶灭活。GLP-1还能降低胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而减少肝脏葡萄糖生成。2型糖尿病患者的GLP-1浓度降低，但对GLP-1的胰岛素反应仍然存在。阿格列汀是一种 DPP-4 抑制剂，它能减缓肠促胰岛素激素的失活，从而提高其血液浓度，并以葡萄糖依赖的方式降低 2 型糖尿病患者的空腹和餐后血糖水平。在体外，阿格列汀在接近治疗暴露浓度的浓度下，选择性地结合并抑制 DPP-4 的活性，但不抑制 DPP-8 或 DPP-9 的活性。

---

治疗用途
降血糖药
奈西那（Nesina）适用于多种临床情况下，作为饮食和运动的辅助治疗，以改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。/美国产品标签包含/
一项单剂量、开放标签研究评估了慢性肾功能不全患者与健康受试者服用 50 mg 阿格列汀后的药代动力学。在轻度肾功能损害（肌酐清除率 (CrCl) = 60 至 < 90 mL/min）患者中，观察到阿格列汀血浆 AUC 增加约 1.2 倍。由于这种程度的增加在临床上并不显著，因此不建议对轻度肾功能损害患者调整剂量。在中度肾功能损害（CrCl = 30 至 < 60 mL/min）患者中，观察到阿格列汀血浆 AUC 增加约 2 倍。为了使奈西那的全身暴露量与肾功能正常者相似，建议中度肾功能损害患者的剂量为每日一次，每次 12.5 mg。在重度肾功能损害（CrCl = 15 至 < 30 mL/min）和终末期肾病（ESRD，CrCl < 15 mL/min 或需要透析）患者中，分别观察到阿格列汀血浆 AUC 增加约 3 倍和 4 倍。透析在 3 小时的透析过程中可清除约 7% 的药物。服用奈西那（Nesina）无需考虑透析时间。为使奈西那的全身暴露量与肾功能正常者相似，对于严重肾功能损害患者以及需要透析的终末期肾病（ESRD）患者，推荐剂量为每日一次，每次 6.25 mg。

---

药物警告
/黑框警告/ 警告：乳酸性酸中毒风险。乳酸性酸中毒是一种罕见但严重的并发症，可由二甲双胍蓄积引起。肾功能损害、脓毒症、脱水、过量饮酒、肝功能损害和急性充血性心力衰竭等情况会增加风险。起病通常隐匿，仅伴有非特异性症状，例如不适、肌痛、呼吸困难、嗜睡加重和非特异性腹部不适。实验室检查异常包括 pH 值降低、阴离子间隙增大和血乳酸水平升高。如果怀疑出现酸中毒，应立即停用卡扎诺（阿格列汀和盐酸二甲双胍的复方制剂），并将患者送往医院。/阿格列汀和盐酸二甲双胍的复方制剂/
美国食品药品监督管理局（FDA）正在评估一组学术研究人员尚未发表的新发现，这些发现表明，接受一类称为肠促胰素类似物药物治疗的2型糖尿病患者，其发生胰腺炎和一种称为胰管化生的癌前细胞病变的风险增加。这些发现基于对少量死后患者的胰腺组织样本的检查，这些患者死因不明。FDA已要求研究人员提供收集和研究这些样本的方法，并提供组织样本，以便FDA能够进一步调查与肠促胰素类似物相关的潜在胰腺毒性。肠促胰素类似物类药物包括艾塞那肽（百泌达、百度瑞安）、利拉鲁肽（维妥扎）、西格列汀（捷诺维、捷诺美、捷诺美缓释片、优维辛）、沙格列汀（安立泽、康必格列泽缓释片）、阿格列汀（奈西那、卡扎诺、奥塞尼）和利格列汀（特拉杰塔、詹塔杜托）。这些药物通过模拟人体自然产生的肠促胰素激素发挥作用，刺激餐后胰岛素的释放。它们与饮食和运动相结合，用于降低2型糖尿病成人患者的血糖。FDA尚未就肠促胰素类似物类药物的安全风险得出任何新的结论。此次初步通报仅旨在告知公众和医疗保健专业人员，FDA计划获取并评估这些新信息。……FDA将在完成审查或获得更多信息后公布其最终结论和建议。肠促胰素类似物的药品标签和患者用药指南的“警告和注意事项”部分包含有关急性胰腺炎风险的警告。FDA此前未就肠促胰素类似物可能导致胰腺癌前病变的风险发布过任何信息。FDA尚未得出结论认为这些药物可能导致或促进胰腺癌的发生。目前，患者应继续按照医嘱服药，直至咨询医护人员；医护人员也应继续遵循药品标签中的处方建议。……
上市后报告显示，服用奈西那（Nesina）的患者出现致命性和非致命性肝功能衰竭，但部分报告信息不足，无法确定可能病因。
上市后报告显示，接受奈西那治疗的患者出现严重超敏反应。这些反应包括过敏性休克、血管性水肿和严重的皮肤不良反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征。如果怀疑发生严重超敏反应，应停止使用奈西那（Nesina），评估其他可能导致该事件的原因，并采取其他糖尿病治疗方案。
有关阿格列汀（共18条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

---

药效学
健康受试者单次给药后2-3小时内即可达到DPP-4抑制峰值。在12.5 mg至800 mg的剂量范围内，DPP-4抑制峰值均超过93%。对于≥25 mg的剂量，24小时后DPP-4抑制率仍保持在80%以上。与安慰剂相比，阿格列汀在标准餐后8小时内可降低餐后胰高血糖素水平，同时升高餐后活性GLP-1水平。阿格列汀不影响QTc间期。

---

阿格列汀（SYR322）是一种口服长效DPP-4抑制剂，于2010年获得FDA批准，用于治疗2型糖尿病（T2DM），包括肾功能不全患者（由于代谢和肾脏排泄极少，无需调整剂量）[2,4]
- 其作用机制是与DPP-4不可逆结合，抑制肠促胰岛素（GLP-1和GIP）的降解，从而增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，并维持胰岛β细胞数量[2,3]
- 临床前研究表明，阿格列汀具有长效药效（每日一次给药），并且与胰岛素或二甲双胍联合使用时具有协同降血糖作用，因此适合联合治疗[3,4]
- 由于其非CYP依赖性代谢和低血浆蛋白结合率， （约20%），阿格列汀药物相互作用风险较低[2]

C18H21N5O2

339.391643285751

339.17

C, 63.70; H, 6.24; N, 20.64; O, 9.43

850649-61-5

Alogliptin Benzoate;850649-62-6;Alogliptin-d3;1133421-35-8;Alogliptin-13C,d3 benzoate;Alogliptin-13C,d3;1246817-18-4

11450633

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

519.2±60.0 °C at 760 mmHg

267.8±32.9 °C

0.0±1.4 mmHg at 25°C

1.66

0.6

93.7

1

5

3

25

622

1

CN1C(=O)C=C(N(C1=O)CC2=CC=CC=C2C#N)N3CCC[C@H](C3)N

ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N

InChI=1S/C18H21N5O2/c1-21-17(24)9-16(22-8-4-7-15(20)12-22)23(18(21)25)11-14-6-3-2-5-13(14)10-19/h2-3,5-6,9,15H,4,7-8,11-12,20H2,1H3/t15-/m1/s1

2-[[6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]methyl]benzonitrile

SYR 322; Alogliptin; SYR-322; 850649-61-5; alogliptina; (R)-2-((6-(3-aminopiperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)methyl)benzonitrile; Alogliptin [INN]; UNII-JHC049LO86; alogliptine; alogliptinum; SYR322; Brand name: Nesina; Kazano; Oseni

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.37 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

---

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.37 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

---

View More

配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.37 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

---

配方 4 中的溶解度: 0.5% methylcellulose: 30 mg/mL

---

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。