| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
AMG 900 is a potent and highly selective pan-aurora kinase inhibitor, with inhibitory activity against Aurora A, Aurora B, and Aurora C kinases. The IC50 values are as follows: Aurora A (0.6 nM), Aurora B (1.5 nM), and Aurora C (0.1 nM) [1]
- AMG 900 exhibits high selectivity for the Aurora kinase family; at a concentration of 100 nM, it shows less than 10% inhibitory activity against more than 50 other tested kinases, confirming its specificity for Aurora kinases [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
AMG 900 以 5 nM 或更低的 IC50 水平抑制所有三个 Aurora 激酶家族成员的酶活性。在 HeLa 细胞中，AMG 900 以浓度依赖性方式抑制 aurora-A 和 -B 的自磷酸化。用 50 nM AMG 900 处理 48 小时后，HCT116 细胞呈多倍体，集落形成受到抑制。 AMG 900 抑制细胞生长，EC50 值范围为 0.7 至 5.3 nM。重要的是，四种 AMG 900 敏感细胞系（HCT-15、MES-SA-Dx5、769P 和 SNU449）对紫杉醇和其他抗癌药物具有耐药性。无论 P-gp 或 BCRP 状态如何，AMG 900 都会抑制 p-组蛋白 H3 或在所有经评估具有一致效力（IC50 或 EC50 值范围为 2 至 3 nM）的细胞系中引起多倍体 [1]。
抗增殖活性：AMG 900可抑制多种肿瘤细胞系的增殖，包括紫杉醇耐药细胞系（A2780TX、MCF-7TX）和紫杉醇敏感细胞系（A2780、MCF-7、HCT116、A549），IC50值范围为0.3-12 nM，对耐药细胞系和敏感细胞系的抑制 potency相似[1] - 诱导细胞凋亡：在A2780细胞中，用10 nM AMG 900处理48小时后，流式细胞术（Annexin V-FITC/PI双染法）检测显示，凋亡细胞比例较溶剂对照组显著增加[1] - 抑制组蛋白H3磷酸化：Western blot分析表明，用AMG 900（0.1-10 nM）处理A2780细胞2小时，可浓度依赖性地降低磷酸化组蛋白H3（p-Histone H3，Aurora B激酶的特异性底物）的水平[1] - 抑制克隆形成：在克隆形成实验中，AMG 900（0.1-10 nM）处理A2780和A2780TX细胞14天，可浓度依赖性地减少形成的克隆数量[1] - 对p-Histone H3免疫反应性的药效学影响：在HCT116细胞中，用5 nM AMG 900处理6小时后，免疫荧光染色显示p-Histone H3阳性细胞比例显著降低，提示极光激酶活性被抑制[2] - 肝微粒体代谢稳定性：在人、大鼠和小鼠肝微粒体体外孵育实验中，AMG 900的代谢半衰期（t1/2）分别为4.2小时、2.8小时和3.5小时；人肝微粒体中其主要代谢酶为CYP3A4，主要代谢产物为氧化产物[3] - 肠道吸收潜力：在Caco-2细胞单层模型中，AMG 900从顶侧到基底侧（AP→BL）的表观渗透系数（Papp）为15×10-6 cm/s，从基底侧到顶侧（BL→AP）的Papp为3×10-6 cm/s，提示其具有良好的肠道吸收能力[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在评估的所有九个异种移植模型中，AMG 900 显示出相当大的抗肿瘤功效（TGI 50%-97%，P<0.005，与媒介物治疗对照相比，P<0.0005）。值得注意的是，AMG 900 在异种移植模型 MES-SA-Dx5（84% TGI，P<0.0001）和 NCI-H460-PTX（66% TGI，P<0.0001）中表现出活性，这些模型在给予时对多西紫杉醇或紫杉醇耐药有反应。相应的最大耐受剂量。 AMG 900 可减少代表不同肿瘤类型的各种异种移植物的生长，并抑制 HCT116 肿瘤中的 aurora-B 活性 [1]。与媒介物处理的对照相比，15 mg/kg AMG 900 处理可有效抑制小鼠骨髓和细胞角蛋白阳性 COLO 205 肿瘤中 G2M 细胞群中的 p-组蛋白 H3 [2]。 AMG 900 具有较小的分散体积和低至中等的间隙。其最终消除的半衰期为0.6至2.4小时。在禁食的动物中，AMG 900 吸收良好；其口服生物利用度为31%至107%。摄入的食物量会影响 AMG 900 口服吸收的速度（大鼠）或深度（狗）[3]。
异种移植模型中的抗肿瘤疗效：在携带A2780、A2780TX或MCF-7TX肿瘤皮下异种移植的裸鼠中，口服给予AMG 900（10-30 mg/kg，每日一次，连续14天），肿瘤生长抑制率（TGI）达60%-90%；肿瘤组织免疫组化分析显示，p-Histone H3水平较溶剂对照组显著降低[1] - p-Histone H3的药效学变化：在携带HCT116或A549异种移植瘤的裸鼠中，AMG 900采用静脉给药（5 mg/kg，每周一次，共2次）或口服给药（20 mg/kg，每2天一次，共3次）。给药后2-8小时，肿瘤组织免疫组化检测显示p-Histone H3阳性细胞比例显著降低；在小鼠增殖组织（小肠隐窝、骨髓）中也观察到类似的p-Histone H3降低现象[2] - 动物体内药代动力学特征：在SD大鼠和CD-1小鼠中，口服AMG 900（5 mg/kg）的口服生物利用度分别为35%和40%；静脉给药（2 mg/kg）的半衰期（t1/2）约为2.0小时（大鼠）和1.5小时（小鼠）；稳态分布容积（Vss）为2.5 L/kg（大鼠）和3.0 L/kg（小鼠），提示药物在组织中分布广泛[3] |
| 酶活实验 |
极光激酶活性测定（放射性激酶实验）：将重组Aurora A/B/C激酶与组蛋白H3肽段（底物）、[γ-32P]ATP及不同浓度的AMG 900在30℃下孵育60分钟。反应结束后，通过过滤结合法分离磷酸化底物，测定放射性强度，计算AMG 900对各极光激酶的抑制率及IC50值[1]
- 激酶选择性测定：采用与极光激酶活性测定相同的放射性激酶实验方法，测试100 nM AMG 900对50多种非极光激酶的抑制活性。结果显示，其对这些非极光激酶的抑制率均低于10%，证实AMG 900对极光激酶家族的高选择性[1] - CYP450酶抑制实验：将AMG 900与含特定CYP450酶（CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4）的人肝微粒体、对应底物及NADPH再生系统在37℃下孵育30分钟。通过LC-MS/MS检测底物代谢产物的生成量，评估AMG 900对各CYP450酶的抑制作用。结果显示，其对CYP3A4有弱抑制作用（IC50 >50 μM），对其他CYP酶无显著抑制[3] |
| 细胞实验 |
抗增殖实验（MTT法）：将肿瘤细胞（A2780、A2780TX、MCF-7等）以5×103个/孔的密度接种于96孔板，培养24小时后加入不同浓度的AMG 900（0.01-100 nM），继续培养72小时。随后加入MTT试剂，孵育4小时后测定570 nm处吸光度，计算AMG 900对各细胞系的IC50值[1]
- 凋亡实验（Annexin V-FITC/PI双染法）：将A2780细胞接种于6孔板，培养24小时后加入10 nM AMG 900，处理48小时。收集细胞，用Annexin V-FITC和PI染色，通过流式细胞术检测凋亡细胞比例[1] - p-Histone H3 Western blot检测：用不同浓度的AMG 900（0.1-10 nM）处理A2780细胞2小时，提取总蛋白，进行SDS-PAGE电泳、转膜，随后用抗p-Histone H3抗体和内参抗体孵育，通过ECL显色检测条带强度，分析p-Histone H3水平的变化[1] - p-Histone H3免疫荧光染色：将HCT116细胞接种于盖玻片，培养24小时后加入5 nM AMG 900处理6小时。细胞经固定、通透后，用抗p-Histone H3抗体孵育，荧光二抗标记，DAPI染核，在荧光显微镜下观察并计数p-Histone H3阳性细胞比例[2] - Caco-2通透性实验：将Caco-2细胞在transwell小室中培养至形成融合单层（跨上皮电阻>500 Ω·cm²），将AMG 900加入顶侧（AP）或基底侧（BL）腔室，在不同时间点（0.5-2小时）从对侧腔室收集样品。通过LC-MS/MS检测样品中AMG 900的浓度，计算Papp值[3] |
| 动物实验 |
溶于DMSO；剂量分别为3.75、7.5或15 mg/kg；灌胃给药。裸鼠荷瘤模型（HCT116肿瘤）。
裸鼠异种移植模型（抗肿瘤疗效研究）：将对数生长期的A2780、A2780TX或MCF-7TX细胞（每只小鼠1×10⁷个细胞）皮下注射到6-8周龄雌性裸鼠的右背部。当肿瘤体积达到100-200 mm³时，将小鼠随机分组（每组6只）。将AMG 900溶于0.5%甲基纤维素+0.1% Tween 80溶液中，配制成不同浓度，分别以10 mg/kg、20 mg/kg和30 mg/kg的剂量，每日一次灌胃给药，连续14天；对照组给予溶剂。每隔2天使用游标卡尺测量肿瘤体积（肿瘤体积V = L×W²/2，其中L为长径，W为短径），并计算肿瘤生长抑制率（TGI）。实验结束时，处死小鼠，收集肿瘤组织，部分用于p-组蛋白H3的免疫组织化学检测[1] - 裸鼠异种移植模型（p-组蛋白H3的药效学研究）：将HCT116或A549细胞（每只小鼠1×10⁶-5×10⁶个细胞）皮下注射到裸鼠体内，建立异种移植模型。 AMG 900 可通过静脉注射（溶于生理盐水，剂量为 5 mg/kg，每周一次，共两次）或口服（溶于 0.5% 甲基纤维素 + 0.1% Tween 80 溶液，剂量为 20 mg/kg，每两天一次，共三次）给药。分别于给药后 0.5 小时、2 小时、4 小时、8 小时和 24 小时处死小鼠（每组每个时间点 3 只小鼠），收集肿瘤组织、小肠和骨髓组织，用 4% 多聚甲醛固定，石蜡包埋，切片进行 p-组蛋白 H3 免疫组织化学染色。免疫组织化学过程包括脱蜡至水、抗原修复、封闭、与抗磷酸化组蛋白H3抗体过夜孵育、二抗孵育、DAB显色、苏木精复染和阳性细胞比例计数[2] - 大鼠和小鼠药代动力学研究：采用SD大鼠（雄性，250-300g）和CD-1小鼠（雄性，20-25g），每组6只动物。AMG 900采用口服（溶于0.5%甲基纤维素+0.1%吐温80，剂量5 mg/kg）或静脉注射（溶于5% DMSO+95%生理盐水，剂量2 mg/kg）给药。分别于给药后0.083小时（5分钟）、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时，从尾静脉采集血样（大鼠每个时间点0.2 mL，小鼠每个时间点0.05 mL），并通过离心分离血浆。采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）检测血浆药物浓度（样品预处理包括蛋白沉淀、色谱分离、质谱检测和内标定量）。使用非房室模型计算药代动力学参数（Cmax、AUC0-24h、t1/2、CL、Vd），口服生物利用度（F）的计算公式为：F =（口服AUC × 静脉给药剂量）/（静脉给药AUC × 口服给药剂量）× 100% [3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收：AMG 900 在 Caco-2 细胞模型中显示出良好的肠道吸收潜力（Papp AP→BL = 15×10-6 cm/s）。口服给药后，SD 大鼠和 CD-1 小鼠的口服生物利用度分别为 35% 和 40%，表明其具有良好的口服吸收性 [3]。
- 分布：静脉给药后，AMG 900 在 SD 大鼠和 CD-1 小鼠中的稳态分布容积 (Vss) 分别为 2.5 L/kg 和 3.0 L/kg，表明该药物在组织中分布广泛 [3]。 - 代谢：AMG 900 在肝微粒体中的代谢半衰期分别为 4.2 小时（人）、2.8 小时（大鼠）和 3.5 小时（小鼠）。人肝微粒体中的主要代谢酶是 CYP3A4，主要代谢产物为氧化产物。体外代谢稳定性实验表明，该药物在人肝微粒体中具有中等稳定性[3] - 排泄：SD大鼠静脉注射AMG 900后，24小时内尿液中排出的原药量占给药剂量的5%，粪便中排出的原药量占给药剂量的25%，表明该药物主要通过粪便排泄[3] - 药代动力学参数：SD大鼠：口服给药（5 mg/kg）- Cmax = 120±25 ng/mL，AUC0-24h = 800±150 ng·h/mL，t1/2 = 2.0±0.3h；静脉注射给药（2 mg/kg）- Cmax = 280±40 ng/mL，AUC0-24h = 380±60 ng·h/mL，CL = 5.2±0.8 mL/min/kg。 CD-1小鼠：口服（5mg/kg）-Cmax=80±18ng/mL，AUC0-24h=500±100ng·h/mL，t1/2=1.5±0.2h；静脉给药（2 mg/kg） - Cmax = 220±35 ng/mL，AUC0-24h = 290±50 ng·h/mL，CL = 11.5±1.2 mL/min/kg [3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
裸鼠体内毒性：在异种移植研究中，连续14天口服AMG 900（剂量高达30 mg/kg）未引起显著体重下降（体重变化<10%）、明显的血液学毒性（外周血白细胞或血小板计数无显著下降）或组织病理学异常（肝肾组织切片无明显损伤）[1]。
- 对正常增殖组织的影响：在小鼠中，口服（20 mg/kg）或静脉注射（5 mg/kg）AMG 900可导致小肠隐窝和骨髓中增殖细胞减少（p-组蛋白H3阳性细胞减少），但未观察到严重的肠道毒性（如腹泻、肠黏膜损伤）或骨髓抑制（如白细胞减少）症状，表明该药物对正常增殖组织具有一定的影响，但这种影响是可以接受的。毒性[2] - 血浆蛋白结合率：通过平衡透析法测定，AMG 900 在人、大鼠和小鼠血浆中的血浆蛋白结合率分别为 92%、90% 和 88%，表明其具有较高的血浆蛋白结合率[3] - 药物相互作用潜力：体外 CYP 酶抑制实验表明，AMG 900 对人 CYP1A2、2C9、2C19 和 2D6 的 IC50 值 >100 μM，对 CYP3A4 的 IC50 值为 65 μM，提示药物相互作用风险较低[3] - 肝肾毒性：在大鼠和小鼠的药代动力学-毒性研究中，静脉注射高达 10 mg/kg 的 AMG 900 未引起肝肾功能指标（ALT、AST、BUN、Cr）的显著异常[3] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
Aurora激酶抑制剂AMG 900是一种小分子Aurora激酶A、B和C抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。AMG 900选择性地结合并抑制Aurora激酶A、B和C的活性，从而抑制过度表达这些激酶的肿瘤细胞的细胞分裂和增殖。Aurora激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶，在有丝分裂过程中的有丝分裂检查点控制中发挥着重要作用，并在多种癌细胞类型中过度表达。AMG 900是一种新型高效且高选择性的泛Aurora激酶抑制剂，旨在克服紫杉烷类耐药性。紫杉烷类耐药肿瘤细胞（例如A2780TX）通常具有异常的Aurora激酶表达； AMG 900 通过抑制 Aurora 激酶活性和干扰细胞有丝分裂来抑制紫杉烷类耐药肿瘤细胞的生长，为 AMG 900 在紫杉烷类耐药癌症中的应用提供了临床前基础[1]
- 磷酸化组蛋白 H3 (p-组蛋白 H3) 是 Aurora B 激酶的特异性底物。AMG 900 通过抑制 Aurora 激酶活性来降低 p-组蛋白 H3 水平，因此 p-组蛋白 H3 可作为 AMG 900 在体内的药效学生物标志物，用于监测药物在肿瘤组织中的活性并优化剂量。本研究证实了磷酸化组蛋白H3作为AMG 900药效学生物标志物的可行性[2] - AMG 900具有良好的口服抗癌药物开发所需的药代动力学特征，包括良好的口服生物利用度、中等的代谢稳定性、广泛的组织分布以及较低的药物相互作用风险。本研究的药代动力学数据可为AMG 900的临床剂量设计提供参考[3] |
| 分子式 |
C28H21N7OS
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|---|---|---|
| 分子量 |
503.58
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| 精确质量 |
503.152
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| CAS号 |
945595-80-2
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
24856041
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
778.7±70.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
424.7±35.7 °C
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|
| 蒸汽压 |
0.0±2.7 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.739
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| LogP |
4.64
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| tPSA |
140.7
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
37
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| 分子复杂度/Complexity |
725
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
IVUGFMLRJOCGAS-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C28H21N7OS/c1-17-15-24(37-16-17)25-20-5-2-3-6-21(20)26(35-34-25)32-18-8-10-19(11-9-18)36-27-22(7-4-13-30-27)23-12-14-31-28(29)33-23/h2-16H,1H3,(H,32,35)(H2,29,31,33)
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| 化学名 |
N-(4-((3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)-4-(4-methylthiophen-2-yl)phthalazin-1-amine.
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| 别名 |
AMG-900; AMG 900; AMG900
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (9.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 50.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (9.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: 1% DMSO+30% polyethylene glycol+1% Tween 80: ~20mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9858 mL | 9.9289 mL | 19.8578 mL | |
| 5 mM | 0.3972 mL | 1.9858 mL | 3.9716 mL | |
| 10 mM | 0.1986 mL | 0.9929 mL | 1.9858 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01380756 | Completed | Drug: Arm 1- Dose Escalation Drug: Arm 2- Dose Expansion |
Cancer Hematologic Malignancies |
Amgen | October 4, 2011 | Phase 1 |
| NCT00858377 | Completed | Drug: Arm 1- Dose Escalation Drug: Arm 1- Dose Expansion |
Advanced Malignancy Advanced Solid Tumors |
Amgen | August 10, 2009 | Phase 1 |
SNS-314 Mesylate
BI-847325
MK-8745
MLN8054
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