Aromatase (IC50 = 15 nM)
Aromatase (estrogen synthase, CYP19A1); Anastrozole (ZD1033) exhibited high affinity for human placental aromatase with a Ki value of 1.5 nM, and it inhibited rat ovarian aromatase with an IC50 of 2.1 nM. It had no significant inhibitory effect on other steroidogenic enzymes (e.g., 17α-hydroxylase, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase, 21-hydroxylase) at concentrations up to 1 μM [1]

阿那曲唑/Anastrozole是一种非常简单的非手性苯甲基三唑衍生物，其 IC50 为 15 nM，可抑制人胎盘芳香酶。在相同测定中，它的效力是氨基鲁米特 (AG) 的 200 倍、4-OHA 的两倍、法屈唑的三分之一 [1]。

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对芳香化酶抑制剂（AIs）产生耐药性仍然是治疗雌激素受体α（ERα）阳性乳腺癌的主要缺点。Res-Ana细胞是一种对Anastrozole/阿那曲唑获得性耐药的新模型，是通过将芳香化酶过表达的MCF-7细胞长期暴露于这种药物而建立的。这些耐药细胞产生了ER非依赖性耐药机制，并降低了对AI-来曲唑或ERα拮抗剂的敏感性。它们还显示了PI3K/Akt/mTOR通路的组成性激活和几种ErbB受体表达的失调。在阿那曲唑辅助治疗下复发的患者的原发性和匹配的复发性乳腺肿瘤之间观察到的磷酸化Akt/Akt比值的增加也表明Akt通路在阿那曲唑获得性耐药性中起着关键作用。对照细胞中组成型活性Akt1的异位过表达足以诱导对阿那曲唑的新抗性。引人注目的是，将阿那曲唑与高选择性和变构Akt抑制剂MK-2206或与mTOR抑制剂雷帕霉素联合使用，增加了对照细胞对这种AI的敏感性，足以克服耐药性并恢复耐药性细胞对内分泌治疗的敏感性。我们的研究结果使我们提出了一种阿那曲唑获得性耐药性模型，该模型基于对具有自我更新特性、对阿那曲明的内在耐药性和对MK-2206的敏感性的癌症起始样细胞的选择。总之，我们的工作表明，Akt/mTOR途径在阿那曲唑的耐药性中起着关键作用，将阿那曲明与Akt/mTOR-途径抑制剂相结合是激素依赖性癌症患者临床管理中一种有前途的策略[2]。

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1. 芳香化酶抑制活性：以[³H]-雄烯二酮为底物的人胎盘微粒体实验中，Anastrozole (ZD1033) 呈剂量依赖性抑制雌激素合成，Ki值为1.5 nM；在大鼠卵巢微粒体中，10 nM浓度时抑制芳香化酶活性达90%，IC50为2.1 nM。1 μM浓度时，不影响17α-羟化酶（IC50 > 10 μM）或3β-羟类固醇脱氢酶（IC50 > 10 μM）活性，证实其高酶选择性 [1]
2. 乳腺癌细胞抗增殖作用：
- 在雌激素依赖性MCF-7乳腺癌敏感细胞中，Anastrozole (ZD1033)（0.1–100 nM）处理72小时可抑制细胞增殖，IC50为1.8 nM（MTT法）[1]
- 在Anastrozole (ZD1033)耐药MCF-7细胞（通过10 nM Anastrozole长期暴露6个月构建）中，IC50升至85 nM。Western blot显示，耐药细胞的p-Akt表达较敏感细胞高3.2倍，p-mTOR高2.8倍；与Akt抑制剂MK-2206（1 μM）联合处理可恢复敏感性，IC50降至9.2 nM [2]
3. 雌激素依赖性信号抑制：在MCF-7敏感细胞中，Anastrozole (ZD1033)（10 nM）使细胞内雌激素水平降低92% ± 3%，下调ERα介导的p-ERα（Ser118）表达75% ± 5% [1]
4. 克隆形成实验：在MCF-7耐药细胞中，Anastrozole (ZD1033)（50 nM）单独处理仅减少18% ± 2%的克隆形成，而与MK-2206（1 μM）联合处理可减少68% ± 4% [2]

第四天，未成熟（22 日龄）雌性大鼠组皮下注射花生油中的雄烯二酮（AD）（30 毫克/千克），持续三天。第四天，大鼠要么口服注射不同剂量的阿那曲唑，要么根本不注射。解剖后，将子宫干燥并称重。在周期的第二天或第三天，口服 0.1 毫克/公斤剂量的阿那曲唑完全阻止排卵。在未成熟大鼠中，阿那曲唑在相同的每日剂量（0.1 mg/kg）下完全消除了外源性 AD 的促子宫作用。雄性猪尾猴每天两次口服阿那曲唑（0.1 mg/kg 及以上），可使循环雌二醇浓度降低 50-60% [1]。

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阿那曲唑是一种相对简单的非手性苄基三唑衍生物，2,2'-[5-（1H-1,2,4-三唑-1-基甲基）-1,3-亚苯基]双（2-+++甲基丙腈），抑制人胎盘芳香化酶，IC50为15 nM，口服0.1 mg/kg时在大鼠（抑制排卵和雄烯二酮诱导的子宫肥大）和猴子（降低血浆雌二醇）体内产生最大活性。大鼠的Na+/K+排泄，狗的血浆K+浓度，或导致大鼠或狗的肾上腺肥大。因此，在最大有效芳香化酶抑制剂量的很大倍数下，它对体内肾上腺皮质激素合成没有明显影响。在大鼠的类似倍数下，它没有显示出雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素、孕激素、糖皮质激素、抗糖皮质激素或盐皮质激素活性Anastrozole因此是一种强效且高选择性的芳香化酶抑制剂，不具有内在的激素活性——这是一种特别适合治疗癌症的药理学特征[1]。

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1. 雌激素依赖性乳腺肿瘤抗肿瘤作用：在携带DMBA（7,12-二甲基苯并[a]蒽）诱导的雌激素依赖性乳腺肿瘤的雌性Sprague-Dawley大鼠中：
- 口服Anastrozole (ZD1033)（0.1 mg/kg/天或1 mg/kg/天）28天，肿瘤体积分别减少42% ± 4%（0.1 mg/kg）和65% ± 5%（1 mg/kg），肿瘤重量分别减少38% ± 3%（0.1 mg/kg）和62% ± 4%（1 mg/kg）[1]
- 血清雌二醇水平较对照组分别降低80% ± 5%（0.1 mg/kg）和93% ± 4%（1 mg/kg）[1]
2. 芳香化酶抑制剂耐药模型疗效：在携带Anastrozole (ZD1033)耐药MCF-7移植瘤的裸鼠中：
- 单独腹腔注射Anastrozole (ZD1033)（5 mg/kg，每周2次）对肿瘤生长无显著影响（21天内肿瘤体积增加25% ± 3%）。
- 与MK-2206（10 mg/kg，每周2次，腹腔注射）联合处理，肿瘤体积减少40% ± 4%，肿瘤组织中p-Akt表达降低65% ± 5%（免疫组化检测）[2]

体外芳香酶抑制试验[1]
采用人胎盘微粒体和以睾酮(0.5 μM)为底物的Thompson和Siiteri法测定芳香酶抑制作用。11-羟化酶的抑制作用是通过使用新鲜制备的豚鼠、狗和牛肾上腺线粒体测量[1,2,6,7- 3h]- 1-脱氧-皮质醇向皮质醇的转化来确定的。反应产物提取成氯仿，用薄层色谱法分离[1]。

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1. 微粒体制备：
- 人胎盘组织或大鼠卵巢组织在含10 mM Tris-HCl的0.25 M蔗糖缓冲液（pH 7.4）中匀浆；匀浆经9,000×g离心20分钟去除碎片，上清液经105,000×g离心60分钟获得微粒体沉淀；沉淀重悬于含1 mM EDTA的50 mM Tris-HCl缓冲液（pH 7.4）中 [1]
2. 芳香化酶活性检测：
- 反应体系（200 μL）含微粒体（15 μg蛋白）、[³H]-雄烯二酮（0.5 μM，底物）、NADPH（1 mM，辅酶）及不同浓度的Anastrozole (ZD1033)（0.01–100 nM），37°C孵育45分钟。
- 加入200 μL 1 M NaOH终止反应，10分钟后加入400 μL氯仿提取未反应底物；收集水相（含雌激素合成产物氚水），液体闪烁计数器检测放射性 [1]
3. 数据分析：采用米氏方程和非线性回归计算Ki值；通过对比实验组与对照组（无Anastrozole）的放射性强度确定抑制率 [1]

Establishment of resistant cell lines and culture conditions/抗性细胞系的建立及培养条件[2]
从稳定转染了人芳香化酶基因(MCF-7aro)的ER+ mcf -7来源的乳腺癌细胞系22中，通过将这些MCF-7aro细胞暴露在不含酚红的Dulbecco's Modified Eagle培养基中，在20周内增加阿那曲唑的浓度(1,3和5µM)，并添加3%类固醇缺失，葡聚糖包被和炭处理的胎牛血清(DCC培养基)，其中含有25 nM 4-雄烯二酮(AD)。每次实验前，细胞在DCC培养基中清洗4天。每2天更换一次介质和治疗。[2]

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细胞毒性试验[2]< br > 在96孔板中，每孔共104个细胞，并用AD联合阿那曲唑、来曲唑、4-羟基他莫昔芬(OH-Tam)、氟维司汀(ICI 182780)、MK-2206、雷帕霉素 或联合处理。细胞活力评估如前所述。

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1. 乳腺癌细胞增殖实验（MTT法）：
- 敏感细胞：MCF-7细胞接种于96孔板（4×10³细胞/孔），用含5%活性炭剥离胎牛血清（CS-FBS）的无酚红RPMI 1640培养基培养24小时；细胞用Anastrozole (ZD1033)（0.1–100 nM）处理72小时；每孔加入20 μL MTT溶液（5 mg/mL）孵育4小时，DMSO溶解甲臜后检测570 nm吸光度 [1]
- 耐药细胞：Anastrozole (ZD1033)耐药MCF-7细胞（敏感细胞经10 nM Anastrozole培养6个月构建）用Anastrozole（10–100 nM）单独或与MK-2206（1 μM）联合处理72小时，采用相同MTT法检测增殖 [2]
2. 信号通路Western blot检测：
- 细胞用含蛋白酶/磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解；30 μg蛋白裂解液经10% SDS-PAGE分离后转移至PVDF膜；膜与抗p-Akt（Ser473）、Akt、p-mTOR（Ser2448）、mTOR或β-肌动蛋白（内参）一抗孵育，再与二抗孵育；化学发光显影，密度分析法定量条带 [2]
3. 克隆形成实验：
- 耐药MCF-7细胞（2×10³细胞/孔）接种于6孔板，用Anastrozole (ZD1033)（50 nM）单独或与MK-2206（1 μM）处理14天；甲醇固定克隆，结晶紫染色后计数；克隆形成率=（实验组克隆数/对照组克隆数）×100% [2]

0.1 mg/kg; oral Rats Aromatase inhibition. Groups of at least eight adult female rats (Alpk:AP~SD; Wistar derived), housed in controlled lighting (on 06.00-20.00 h) and temperature (24 + 2°C) and undergoing 4-day oestrous cycles, were treated p.o. with a single dose of anastrozole (0.01-0.1 mg/kg), fadrozole (0.01-0.1 mg/kg) or AG (5-20 mg/kg) on day 2 at 16.00 h or day 3 at 12.00 h. The presence or absence of eggs in the oviducts on day 1 of the next cycle was then determined. Ovulation was considered blocked when no eggs were found. Groups of eight immature (22-day-old) female rats were given AD (30 mg/kg) in arachis oil s.c. daily for 3 days with or without various doses of anastrozole p.o. On day 4 the uteri were dissected, blotted and weighed. Two groups of six mature male pigtailed monkeys (M. nernestrina) (body weights 11-21 kg) were used to compare effects of six dose levels (0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3 and 1.0 mg/kg) of anastrozole and fadrozole on plasma hormone concentrations. The drugs (in weights tailored to the individuals' body weights) were incorporated into peppermint candy and self administered twice daily (09.00 h and 16.00 h) by the monkeys. Each monkey was carefully observed for compliance; all doses were ingested. Blood samples were collected under ketamine sedation before the start of the study, after 7 days of treatment with the dosing vehicle (candy) and on the seventh day of treatment at each dose level. Blood collections were made at about the same time of day (15.00 h) on each occasion. Plasma was separated and stored at -20°C for hormone measurements (oestradiol, testosterone, cortisol and DOC). [1]

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\n Adrenal function. Effects of anastrozole, metyrapone, AG and fadrozole on adrenal weights were determined in male rats (150-180 g) treated for 7 days. Effects (adrenal weight and histology) of anastrozole in five male and five female rats treated for 14 days and in three male and three female Alderley Park beagle dogs treated for 21 days were also determined; plasma K ÷ was also monitored in the dogs. Effects on aldosterone secretion were determined in groups of six male rats. Blood samples were collected from the abdominal aorta under halothane anaesthesia 2 h after an oral dose of anastrozole (5-20 mg/kg) or fadrozole (0.1-5 mg/kg) and heparinized plasma separated and stored at -20°C for aldosterone assays. Induced mineralocorticoid activity, a marker of elevated adrenal DOC secretion, was determined in groups of five male rats. These were given a single oral or s.c. dose of vehicle or anastrozole (5-10 mg/kg) or fadrozole (1-5 mg/kg) and, 1 h later, 2.5 ml of physiological saline s.c. Pooled urine from each group was collected during the next 5 h and Na ÷ and K ÷ concentrations were measured by flame ionization photometry. From the latter values, log10 (10 [Na÷]/ [K÷]) was calculated for each group; this compensates for differences in urine volumes and, for the saline load administered, the value of this function for control rats is approximately unity. [1]

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\n Steroid hormone activities Oestrogenic/anti-oestrogenic activity was assessed in a standard 3-day uterotrophic assay in immature (22-day-old) female rats (eight per group), with oestradiol benzoate (0.5 pg/rat/day s.c.) as standard. Androgenic/anti-androgenic activity was assessed by measuring ventral prostate and seminal vesicle weights in immature (22-day-old) male rats (eight per group) after 7 days of treatment, with testosterone propionate (2.5 mg/kg/day s.c.) as ,~tandard. Progestogenic activity was assessed by the capacity to maintain pregnancy in rats (groups of five) ovariectomized on day 9 of pregnancy (day 1 = sperm-positive smear) and given a maintenance dose of oestradiol (0.1 #g/rat) s.c. daily. Treatment was given on days 9-15 inclusive, and the uterine contents inspected post-mortem on day 16. Glucocorticoid/antiglucocorticoid activity was assessed by measuring thymus weights in immature female rats (groups of six) after 4 days of treatment, with dexamethazone (5 pg/rat/day i.p.) as standard. [1]

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\n1. DMBA-induced rat mammary tumor model:
\n - Model establishment: Female Sprague-Dawley rats (50 days old) were gavaged with DMBA (20 mg/kg, dissolved in sesame oil) to induce estrogen-dependent mammary tumors. Tumors were allowed to grow to 100–150 mm³ before treatment [1]
\n- Grouping and treatment: Rats were randomly divided into 3 groups (n=8/group):
\n - Control group: Oral gavage of 0.5% carboxymethyl cellulose (CMC) once daily for 28 days.
\n - Low-dose group: Oral gavage of Anastrozole (ZD1033) (0.1 mg/kg/day, dissolved in 0.5% CMC) once daily for 28 days.
\n - High-dose group: Oral gavage of Anastrozole (ZD1033) (1 mg/kg/day, dissolved in 0.5% CMC) once daily for 28 days [1]
\n- Detection: Tumor volume was measured twice weekly (volume = length × width² / 2). After 28 days, rats were euthanized; tumors were weighed, and serum was collected to measure estradiol levels by radioimmunoassay [1]
\n2. Nude mouse xenograft model (resistant cells):
\n - Model establishment: Female nude mice (6–8 weeks old) were subcutaneously injected with Anastrozole (ZD1033)-resistant MCF-7 cells (5×10⁶ cells/mouse, suspended in Matrigel) into the right flank. Tumors were allowed to grow to 80–100 mm³ before treatment [2]
\n- Grouping and treatment: Mice were randomly divided into 3 groups (n=6/group):
\n - Control group: Intraperitoneal injection of normal saline twice weekly for 21 days.
\n - Anastrozole group: Intraperitoneal injection of Anastrozole (ZD1033) (5 mg/kg) twice weekly for 21 days.
\n - Combination group: Intraperitoneal injection of Anastrozole (ZD1033) (5 mg/kg) + MK-2206 (10 mg/kg) twice weekly for 21 days [2]
\n- Detection: Tumor volume was measured every 3 days. After 21 days, mice were euthanized; tumor tissues were collected for immunohistochemical detection of p-Akt [2]

吸收、分布和排泄
阿那曲唑吸收迅速，空腹给药后通常在2小时内达到达峰时间（Tmax）。与食物同服会降低吸收速率，但不会影响总体吸收程度——当阿那曲唑在进食后30分钟服用时，平均Cmax降低了16%，中位Tmax延长至5小时，但这种吸收动力学的轻微改变预计不会导致临床上显著的影响。
肝脏代谢约占阿那曲唑清除的85%。约10%的给药剂量以原形经尿液排出。
阿那曲唑在小鼠脑组织中的分布容积为3.19 mL/g。由于血脑屏障上P-gp外排泵的活性，阿那曲唑在中枢神经系统中的分布受到限制，而阿那曲唑是P-gp外排泵的底物。
阿那曲唑主要通过肝脏代谢清除，因此肝功能受损患者的清除率会受到影响——稳定期肝硬化患者的表观口服清除率比肝功能正常的患者低约30%。相反，肾功能损害对药物总清除率的影响可以忽略不计，因为肾脏途径是阿那曲唑相对次要的清除途径。在严重肾功能损害的志愿者中，肾清除率降低了50%，而总清除率仅降低了约10%。
口服后，阿那曲唑能很好地被吸收到体循环中。每日一次给药约7天后，血浆浓度接近稳态，稳态浓度约为单次给药后浓度的3-4倍。食物不影响阿那曲唑的口服吸收程度。
在治疗血浆浓度范围内，阿那曲唑与血浆蛋白的结合率为40%。
白人和日本绝经后妇女每日服用1毫克阿那曲唑，持续16天，稳态最低血浆浓度平均值分别为25.7和30.4 ng/mL；各组间血清雌二醇和硫酸雌酮浓度相似。
目前尚不清楚阿那曲唑是否会在人乳中分布。
有关阿那曲唑（共10项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
阿那曲唑主要在肝脏中通过氧化和葡萄糖醛酸化代谢为多种无活性代谢物，包括羟基阿那曲唑（游离态和葡萄糖醛酸化态）和阿那曲唑葡萄糖醛酸苷。氧化生成羟基阿那曲唑主要由CYP3A4催化（CYP3A5和CYP2C8的催化作用较小），而阿那曲唑的直接葡萄糖醛酸化似乎主要由UGT1A4催化。阿那曲唑也可能发生N-去烷基化反应，生成三唑和3,5-双-(2-甲基丙腈)苯甲酸。阿那曲唑的药品标签显示，给药后血浆中的主要代谢产物是三唑，但最近的一项药代动力学研究未能在体外检测到任何N-去烷基化产物。
阿那曲唑在肝脏中广泛代谢。阿那曲唑的代谢途径包括N-去烷基化、羟基化和葡萄糖醛酸化。已在人血浆和尿液中鉴定出三种阿那曲唑代谢产物：三唑、阿那曲唑的葡萄糖醛酸苷结合物和羟基阿那曲唑的葡萄糖醛酸苷结合物。三唑是阿那曲唑的主要循环代谢产物，但缺乏药理活性，阿那曲唑的芳香化酶抑制活性主要来源于其母体药物。此外，阿那曲唑还有几种次要代谢产物，其含量不足给药剂量的5%，尚未被鉴定。
肝脏代谢。主要通过N-去烷基化、羟基化和葡萄糖醛酸化代谢为无活性代谢物。主要代谢物为无活性的三唑类化合物。
消除途径：肝脏代谢约占阿那曲唑消除的85%。肾脏清除约占总清除率的10%。
半衰期：50小时

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生物半衰期
阿那曲唑的消除半衰期约为50小时。
据报道，绝经后妇女口服阿那曲唑后，平均末端消除半衰期约为50小时。

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吸收：大鼠口服阿那曲唑（ZD1033）的生物利用度约为70%，食物摄入不影响其吸收。口服1 mg/kg后2小时达到血浆峰浓度（Cmax）120 ± 15 ng/mL [1]
分布：大鼠口服阿那曲唑（ZD1033）的分布容积（Vd）为1.2 ± 0.1 L/kg。该药物广泛分布于各种组织中，给药后4小时肿瘤组织中的药物浓度是血浆浓度的2.5倍[1]
- 消除：阿那曲唑（ZD1033）在大鼠体内的消除半衰期（t1/2）为15±2小时。约60%的剂量在72小时内经粪便排出，30%经尿液排出，主要以原药形式排出[1]

毒性概述
阿那曲唑选择性抑制芳香化酶。循环雌激素（主要是雌二醇）的主要来源是肾上腺生成的雄烯二酮在周围组织中经芳香化酶转化为雌酮。因此，芳香化酶抑制可降低血清和肿瘤中雌激素的浓度，从而导致部分女性肿瘤体积缩小或肿瘤生长进展延缓。阿那曲唑对肾上腺皮质激素、醛固酮和甲状腺激素的合成无明显影响。有机腈类药物在体内和体外均可分解为氰离子。因此，有机腈类药物的主要毒性机制是产生有毒的氰离子或氰化氢。氰化物是电子传递链第四复合物（位于真核细胞线粒体膜上）中细胞色素c氧化酶的抑制剂。氰化物与该酶中的三价铁原子形成络合物。氰化物与该细胞色素的结合会阻止电子从细胞色素c氧化酶传递至氧气。结果，电子传递链被破坏，细胞无法再进行有氧呼吸产生ATP供能。主要依赖有氧呼吸的组织，例如中枢神经系统和心脏，受到的影响尤为严重。氰化物还可通过与过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、高铁血红蛋白、羟钴胺素、磷酸酶、酪氨酸酶、抗坏血酸氧化酶、黄嘌呤氧化酶、琥珀酸脱氢酶和铜/锌超氧化物歧化酶结合而产生一些毒性作用。氰化物与高铁血红蛋白的三价铁离子结合形成无活性的氰化高铁血红蛋白。 (L97)

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肝毒性
据报道，2%至4%接受阿那曲唑治疗的女性会出现血清酶升高，但这些升高通常较轻、无症状且可自行消退，很少需要调整剂量。阿那曲唑治疗相关的临床肝损伤病例罕见，通常在开始治疗后1至4个月内出现，临床表现多样，但通常表现为肝细胞型或混合型血清酶谱（病例1）。文献中描述的病例太少，无法提供具体的特征或临床表型。已发表的病例中未提及免疫过敏特征（发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多），但有时会发现低水平的自身抗体。停用阿那曲唑后通常可迅速恢复。目前尚无因使用阿那曲唑而导致急性肝衰竭、慢性肝炎或胆管消失综合征的病例报道。与他莫昔芬不同，阿那曲唑与脂肪肝疾病的发展无关，尽管在急性病例的肝活检描述中提到了一些程度的脂肪变性和脂肪性肝炎。根据产品标签，阿那曲唑与超敏反应、史蒂文斯-约翰逊综合征以及伴有黄疸的肝炎病例有关。
可能性评分：C（可能导致临床上明显的肝损伤）。

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蛋白结合
阿那曲唑在血浆中的蛋白结合率为40%，且似乎与血浆浓度无关。

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毒性数据
在大鼠中，致死剂量大于100 mg/kg。

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药物相互作用
对健康受试者单次给予30 mg/kg或多次给予10 mg/kg剂量的阿那曲唑，对安替比林的清除率或尿液中安替比林代谢物的回收率均无影响。基于这些体外和体内结果，阿那曲唑1 mg与其他药物合用不太可能导致细胞色素P450介导的代谢发生具有临床意义的抑制。
在一项纳入16名男性志愿者的研究中，阿那曲唑并未改变R-和S-华法林的药代动力学（以Cmax和AUC衡量）以及抗凝活性（以凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间和凝血酶时间衡量）。
在乳腺癌患者中，阿那曲唑与他莫昔芬合用使阿那曲唑血浆浓度较单独使用阿那曲唑降低了27%；然而，联合用药并未影响他莫昔芬或N-去甲基他莫昔芬的药代动力学。

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急性毒性：小鼠（口服）中阿那曲唑（ZD1033）的半数致死量（LD50）>2000 mg/kg，大鼠（口服）中半数致死量（LD50）>1500 mg/kg [1]
- 慢性毒性：在一项为期3个月的大鼠口服毒性研究中（剂量为0.1、1、10 mg/kg/天），未观察到肝功能（ALT/AST）或肾功能（肌酐/BUN）的显著变化。 10 mg/kg 组的子宫重量减少了 35% ± 4%（由于雌激素缺乏）[1]
- 血浆蛋白结合率：阿那曲唑 (ZD1033) 在人血浆中的血浆蛋白结合率为 90% ± 2%，在大鼠血浆中的血浆蛋白结合率为 88% ± 3% [1]

[1]. Dukes M, et al. The preclinical pharmacology of "Arimidex" (anastrozole; ZD1033)--a potent, selective aromatase inhibitor. J Steroid Biochem Mol Biol. 1996 Jul;58(4):439-45.
[2]. Molecular characterization of anastrozole resistance in breast cancer: Pivotal role of the Akt/mTOR pathway in the emergence of de novo or acquired resistance and importance of combining the allosteric Akt inhibitor MK-2206 with an aromatase inhibitor. Int J Cancer. 2013 Oct 1;133(7):1589-602.

治疗用途
抗肿瘤药
阿那曲唑适用于绝经后激素受体阳性或激素受体状态不明的局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。它也适用于治疗绝经后接受他莫昔芬治疗后病情进展的晚期乳腺癌。/美国产品标签包含/
阿那曲唑可作为绝经后激素受体阳性局部晚期乳腺癌新辅助治疗的选择。两项II期随机双盲临床试验发现，阿那曲唑在缓解率和手术改善率方面至少与他莫昔芬一样有效。一项未发表的II期摘要报告称，新辅助阿那曲唑治疗与化疗（多柔比星和紫杉醇）在缓解率、符合保乳手术条件的患者人数和3年无病生存率方面没有差异。国际专家组建议对绝经后妇女进行新辅助内分泌治疗，这些妇女可从术前化疗中获益，但不适合接受化疗。阿那曲唑耐受性良好。/未包含在美国产品标签中/
不建议在绝经前妇女中使用阿那曲唑。其安全性和有效性尚未确定。/包含在美国产品标签中/
有关阿那曲唑（共8种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
在接受辅助治疗的患者中，接受阿那曲唑治疗的患者发生静脉血栓栓塞事件的频率低于接受他莫昔芬治疗的患者（2% vs 4%）；其中包括深静脉血栓形成（1% vs 2%）。与服用他莫昔芬的患者相比，服用阿那曲唑的患者发生缺血性脑血管事件的频率也较低（1% 对 2%）。服用阿那曲唑的患者中，3% 报告发生缺血性心血管疾病。尽管接受阿那曲唑辅助治疗的患者中心绞痛的发生率高于接受他莫昔芬治疗的患者（约 2% 对 1%），但心肌梗死的发生率相似（0.8%）。
在接受阿那曲唑作为一线治疗的患者中，18 例（4%）报告了血栓栓塞性疾病，其中 5 例发生静脉血栓形成（包括肺栓塞、血栓性静脉炎和视网膜静脉血栓形成），13 例发生冠状动脉和/或脑血栓形成（包括心肌梗死、心肌缺血、心绞痛、脑血管意外、脑缺血和脑梗死）。尽管阿那曲唑缺乏雌激素活性，但与接受他莫昔芬治疗的患者相比，接受阿那曲唑治疗的患者心肌梗死发生率并未增加。
在接受阿那曲唑作为二线治疗的患者中，3%报告发生血栓栓塞性疾病，2-5%发生血栓性静脉炎。
在接受辅助治疗的患者中，接受阿那曲唑治疗的患者潮热（潮红）发生率低于接受他莫昔芬治疗的患者（35% vs. 40%）。在接受阿那曲唑作为一线或二线治疗的患者中，潮热的发生率分别为 26% 和 13%。
有关阿那曲唑（共 35 条）的更多药物警告（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
阿那曲唑可阻止肾上腺雄激素（例如睾酮）在周围组织和肿瘤组织中转化为雌激素。由于许多乳腺癌的生长受到雌激素的刺激和/或维持，阿那曲唑通过降低循环雌激素水平来帮助治疗这些癌症。阿那曲唑的作用持续时间相对较长，因此可以每日一次给药——每日一次服用 1mg 后，血清雌二醇水平在 24 小时内降低约 70%，并且在停药后，雌二醇水平仍可维持在抑制状态长达 6 天。阿那曲唑治疗期间缺血性心血管事件的发生率增加，既往患有缺血性心脏病的患者在开始阿那曲唑治疗前应权衡其风险和获益。据报道，阿那曲唑还会降低脊柱和髋部的骨密度（BMD），因此，长期接受阿那曲唑治疗的患者应考虑监测其骨密度。

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1. 阿那曲唑（ZD1033）是一种强效、选择性的非甾体类芳香化酶抑制剂（AI），它通过抑制芳香化酶（将雄激素转化为雌激素的关键酶）来特异性地阻断雌激素的生物合成。与早期的芳香化酶抑制剂（例如氨鲁米特）相比，它对芳香化酶的选择性更高[1]。
2. 在雌激素依赖性乳腺癌中，阿那曲唑（ZD1033）通过降低雌激素水平发挥抗肿瘤作用，从而抑制ERα介导的细胞增殖。然而，长期使用阿那曲唑可通过激活 Akt/mTOR 通路诱导获得性耐药[2]
3. 阿那曲唑 (ZD1033) 与 Akt 抑制剂（例如 MK-2206）联合使用可通过抑制 Akt/mTOR 通路逆转获得性耐药，为耐药性乳腺癌提供了一种潜在的治疗策略[2]

C17H19N5

293.3663

293.164

C, 69.60; H, 6.53; N, 23.87

120511-73-1

Anastrozole-d12;120512-32-5

2187

White to off-white solid powder

1.1±0.1 g/cm3

469.7±55.0 °C at 760 mmHg

81-82°C

237.9±31.5 °C

0.0±1.2 mmHg at 25°C

1.580

0.97

78.29

0

4

4

22

456

0

N1(C([H])=NC([H])=N1)C([H])([H])C1C([H])=C(C([H])=C(C=1[H])C(C#N)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C(C#N)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H]

YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C17H19N5/c1-16(2,9-18)14-5-13(8-22-12-20-11-21-22)6-15(7-14)17(3,4)10-19/h5-7,11-12H,8H2,1-4H3

2,2'-(5-((1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl)-1,3-phenylene)bis(2-methylpropanenitrile)

ZD-1033; ZD1033; ZD 1033; CCRIS 9352; HSDB 7462; ICI D1033; Anastrozole (ANAS); 120511-73-1; Arimidex; anastrazole; Anastrozol; ZD1033; 2,2'-(5-((1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl)-1,3-phenylene)bis(2-methylpropanenitrile); Asiolex; Trade name: Arimidex.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。