Aromatase (IC50s = 30 nM)
Aromatase (estrogen synthase, CYP19A1); Exemestane (FCE 24304; EXE) exhibited potent inhibitory activity against human placental aromatase with a Ki value of 0.9 nM. It had no significant inhibitory effect on 5α-reductase (IC50 > 10 μM) [1]

Exemestane 可显着增加 hFOB、Saos-2 细胞中的细胞数量（1-1000 nM；72 小时）[2]。 Exemestane (72 h) 刺激 hFOB 细胞中 MYBL2、OSTM1、HOXD11、ADCYAP1R1 和磷脂酰肌醇蛋白聚糖 2 的表达，并增强 Saos-2 和 hFOB 细胞中的碱性磷酸酶活性 [2]。依西美坦的 Ki 值为 4.3 nM，以时间依赖性方式竞争性抑制和灭活人胎盘芳香酶。依西美坦的 IC50 为 0.9 μM，可替代大鼠前列腺雄激素受体中的 [3H]5α-二氢睾酮 [1]。

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1. 芳香化酶抑制活性：以[¹⁴C]-雄烯二酮为底物的人胎盘微粒体实验中，Exemestane（FCE 24304; EXE）（0.1–10 nM）呈剂量依赖性抑制雌激素合成。1 nM浓度时，芳香化酶活性降低92% ± 3%，Ki值为0.9 nM；即使高浓度下，对5α-还原酶也无抑制作用（IC50 > 10 μM）[1]
2. 对成骨细胞的影响：在人原代成骨细胞和MG-63成骨样细胞中，Exemestane（FCE 24304; EXE）（1–100 nM）处理7天，可提高碱性磷酸酶（ALP）活性（原代成骨细胞10 nM时升高45% ± 4%）和骨钙素（OCN）分泌（10 nM时升高38% ± 3%）。Western blot显示，其可上调ERβ表达1.6倍（10 nM），对ERα无影响；与雄激素受体拮抗剂氟他胺联合处理可逆转上述效应，提示其骨保护作用由雄激素介导 [2]

依西美坦治疗（20-100 mg/kg；肌肉注射；每周一次；持续 16 周）导致小梁骨体积、第五腰椎抗压强度、股骨弯曲强度以及腰椎和股骨 BMD 显着增加。依西美坦可显着降低卵巢切除术引起的血清骨钙素和吡啶啉的升高。依西美坦可显着降低血清胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇[3]。当皮下暴露于依西美坦（20 mg/kg/天）时，患有由 7,12-二甲基苯并蒽 (DMBA) 产生的乳腺肿瘤的大鼠显示出 26% 的完全消退 (CR) 和 18% 的部分 (PR) 肿瘤消退 [4]。

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1. 去卵巢（OVX）大鼠的骨和脂质代谢：在OVX Sprague-Dawley大鼠（处理12周）中：
- 口服Exemestane（FCE 24304; EXE）（1 mg/kg/天），腰椎骨密度（BMD）较OVX对照组升高12% ± 2%，骨强度改善（最大载荷升高15% ± 3%），骨吸收标志物CTX-I降低28% ± 3% [3]
- 对总胆固醇和甘油三酯无显著影响，但可使高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高8% ± 1% [3]
2. 乳腺肿瘤抑制作用：在DMBA诱导的雌激素依赖性乳腺肿瘤大鼠中：
- 口服Exemestane（FCE 24304; EXE）（1 mg/kg/天）单独处理21天，肿瘤体积减少52% ± 4%，肿瘤重量减少48% ± 3% [4]
- 与他莫昔芬（1 mg/kg/天）联合处理，肿瘤体积减少78% ± 5%，肿瘤重量减少75% ± 4%，显示协同抗肿瘤活性 [4]
3. 血清雌激素降低：在荷瘤大鼠中，Exemestane（FCE 24304; EXE）（1 mg/kg/天）使血清雌二醇降低89% ± 5% [4]

芳香化酶抑制剂和5α还原酶抑制剂可分别用于绝经后乳腺癌症和良性前列腺增生症的治疗。FCE 27993是一种与依西美坦结构相关的新型甾体不可逆芳香化酶抑制剂（FCE 24304）。发现该化合物是人胎盘芳香化酶的非常有效的竞争性抑制剂，Ki为7.2 nM（依西美坦为4.3 nM）。在胎盘芳香化酶的预孵育研究中，发现FCE 27993与依西美坦一样，以更高的失活率（t1/2 4.5 vs 15.1分钟）和类似的Ki（inact）（56 vs 66 nM）引起时间依赖性抑制。发现该化合物对雄激素受体的结合亲和力非常低（二氢睾酮的RBA为0.09%），与依西美坦相比，在未成熟去势大鼠中，皮下注射不具有高达100mg/kg/天的雄激素活性。在一系列具有氟取代-17β-酰胺侧链的新型4-氮杂甾体化合物中，有三种化合物，即FCE 28260、FCE 28175和FCE 27837，被鉴定为前列腺5α还原酶的体内外有效抑制剂。发现它们的IC50值对人类酶的抑制分别为16、38和51 nM，对大鼠酶的抑制则分别为15、20和60 nM[1]。

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1. 微粒体制备：人胎盘组织在含0.25 M蔗糖的0.1 M Tris-HCl缓冲液（pH 7.5）中匀浆；匀浆经10,000×g离心20分钟去除碎片，上清液经100,000×g离心60分钟获得含芳香化酶的微粒体沉淀；沉淀用同缓冲液重悬至蛋白浓度1 mg/mL [1]
2. 反应体系与检测：
- 300 μL反应体系含微粒体（20 μg蛋白）、[¹⁴C]-雄烯二酮（0.5 μM，底物）、NADPH（1 mM）及Exemestane（FCE 24304; EXE）（0.01–100 nM），37°C孵育60分钟。
- 加入1 mL氯仿-甲醇（2:1，v/v）终止反应；蒸发有机相，残渣用薄层层析（TLC）分离（流动相：氯仿-乙酸乙酯=9:1，v/v）。
- 用液体闪烁计数器检测雌激素组分（通过标准雌激素定位）的放射性；用1 μM未标记芳香化酶抑制剂测定非特异性结合 [1]
3. 数据分析：根据不同Exemestane浓度下雌激素合成的抑制率，采用Lineweaver-Burk双倒数作图法计算Ki值 [1]

细胞活力测定[2]
细胞类型： hFOB、Saos-2 细胞
测试浓度： 1 nM、10 nM、100 nM、1000 nM
孵育持续时间：72小时
实验结果：诱导细胞增殖。

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1. 细胞培养：
- 从骨小梁分离人原代成骨细胞，用含10%胎牛血清（FBS）和50 μg/mL抗坏血酸的α-MEM培养基培养。
- MG-63细胞用含10% FBS的DMEM培养基培养 [2]
2. 实验分组与处理：
- 细胞分为：对照组（仅培养基）、Exemestane（FCE 24304; EXE）组（1、10、100 nM）、Exemestane+氟他胺组（10 nM Exemestane+1 μM氟他胺）；所有组处理7天，每2天换液一次 [2]
3. 检测方法：
- 用对硝基苯磷酸底物试剂盒检测ALP活性（405 nm吸光度）。
- 用ELISA检测OCN分泌。
- 用Western blot分析ERα/ERβ表达（一抗为ERα、ERβ和β-肌动蛋白抗体，二抗为HRP偶联抗体，化学发光显影）[2]

Animal/Disease Models: Female Sprague Dawley rats (10-month-old) bearing ovariectomy [3]
Doses: 20 mg/kg, 50 mg/kg, or 100 mg/kg
Route of Administration: intramuscular (im) injection; once weekly; for 16 weeks
Experimental Results: Dramatically increased the lumbar vertebral and femoral BMD, bending strength of the femur, compressive strength of the fifth lumbar vertebra, and trabecular bone volume.

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1. OVX rat model (bone/lipid metabolism):
- Model establishment: Female Sprague-Dawley rats (8 weeks old) underwent bilateral ovariectomy; sham-operated rats served as controls. After 1 week of recovery, rats were randomly divided into 3 groups (n=8/group):
- OVX control group: Oral gavage of 0.5% carboxymethyl cellulose (CMC) once daily for 12 weeks.
- Exemestane group: Oral gavage of Exemestane (FCE 24304; EXE) (1 mg/kg/day, dissolved in 0.5% CMC) once daily for 12 weeks.
- Sham group: Oral gavage of 0.5% CMC once daily for 12 weeks [3]
- Detection: After 12 weeks, rats were euthanized. Lumbar spine BMD was measured by dual-energy X-ray absorptiometry (DXA). Femoral bone strength was tested by three-point bending. Serum CTX-I (bone resorption marker) and lipids (total cholesterol, HDL-cholesterol, triglycerides) were measured by biochemical kits [3]
2. DMBA-induced mammary tumor rat model:
- Model establishment: Female Sprague-Dawley rats (50 days old) were gavaged with DMBA (20 mg/kg, dissolved in sesame oil) to induce mammary tumors. When tumors reached 50–100 mm³, rats were randomly divided into 4 groups (n=8/group):
- Tumor control group: Oral gavage of 0.5% CMC once daily for 21 days.
- Exemestane group: Oral gavage of Exemestane (FCE 24304; EXE) (1 mg/kg/day, dissolved in 0.5% CMC) once daily for 21 days.
- Tamoxifen group: Oral gavage of tamoxifen (1 mg/kg/day, dissolved in 0.5% CMC) once daily for 21 days.
- Combination group: Oral gavage of Exemestane (1 mg/kg/day) + tamoxifen (1 mg/kg/day) once daily for 21 days [4]
- Detection: Tumor volume (length × width² / 2) was measured every 3 days. After 21 days, rats were euthanized; tumors were

吸收、分布和排泄
42%
口服放射性标记的依西美坦后，至少42%的放射性物质被胃肠道吸收。高脂早餐后，依西美坦血浆浓度升高约40%。
单次（10至200 mg）或多次（0.5至50 mg）口服依西美坦后，其药代动力学呈剂量比例关系。每日多次服用25 mg依西美坦后，原药血浆浓度与单次给药后的浓度相似。
已将绝经后晚期乳腺癌患者单次或多次给药后的药代动力学参数与健康绝经后妇女的药代动力学参数进行了比较。与健康女性相比，乳腺癌患者对依西美坦的吸收速度似乎更快，乳腺癌患者的平均达峰时间（tmax）为 1.2 小时，而健康女性为 2.9 小时。重复给药后，晚期乳腺癌患者的平均口服清除率比健康绝经后女性低 45%，相应的全身暴露量更高。乳腺癌患者重复给药后的平均 AUC 值（75.4 ng·hr/mL）约为健康女性（41.4 ng·hr/mL）的两倍。依西美坦广泛分布于组织中。依西美坦与血浆蛋白的结合率为 90%，且结合率与总浓度无关。白蛋白和 α1-酸性糖蛋白均参与其结合。依西美坦及其代谢物在血细胞中的分布可忽略不计。
有关依西美坦（共11种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
肝脏代谢
依西美坦代谢广泛，血浆中原药的放射性低于总放射性的10%。依西美坦代谢的初始步骤是6位亚甲基的氧化和17位酮基的还原，随后生成多种次级代谢物。每种代谢物仅占药物相关物质的有限量。与母体药物相比，这些代谢物无活性或抑制芳香化酶的效力降低。其中一种代谢物可能具有雄激素活性。使用人肝制剂的研究表明，细胞色素P-450 3A4 (CYP 3A4) 是参与依西美坦氧化的主要同工酶。

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生物半衰期
24 小时
健康绝经后妇女口服依西美坦后，药物迅速吸收。达到最大血浆浓度后，药物浓度呈多指数下降，平均终末半衰期约为 24 小时。
……终末半衰期为 8.9 小时。12 小时时观察到雌二醇最大抑制率为 62 ± 14%。

肝毒性
据报道，接受依西美坦治疗的女性中，4%至11%会出现血清酶升高，但这些升高通常较轻、无症状且可自行消退，很少需要调整剂量。依西美坦治疗相关的临床表现明显的肝损伤病例非常罕见，通常发生在开始治疗后1至4个月内，并通常表现为胆汁淤积型酶升高。免疫过敏反应（发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多）和自身抗体形成均不常见。部分病例病情严重，出现肝功能衰竭的迹象，但大多数病例可自行消退。与他莫昔芬不同，依西美坦尚未发现与脂肪肝、脂肪性肝炎或肝硬化的发生相关。
可能性评分：C（可能导致临床上明显的肝损伤）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用依西美坦的信息。大多数资料认为，母亲接受抗肿瘤药物治疗期间应避免哺乳。制造商建议在依西美坦治疗期间以及末次给药后1个月内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
90%（主要与α1-酸性糖蛋白和白蛋白结合）

[1]. Novel aromatase and 5 alpha-reductase inhibitors. J Steroid Biochem Mol Biol, 1994. 49(4-6): p. 289-94.

[2]. Effects of aromatase inhibitors on human osteoblast and osteoblast-like cells: a possible androgenic bone protective effects induced by exemestane. Bone. 2004 Sep 1;10(17):5717-23.

[3]. Effects of the steroidal aromatase inhibitor exemestane and the nonsteroidal aromatase inhibitor letrozole on bone and lipid metabolism in ovariectomized rats. Clin Cancer Res, 2004. 10(17): p. 5717-23.

[4]. Zaccheo, T., D. Giudici, and E. Di Salle, Inhibitory effect of combined treatment with the aromatase inhibitor exemestane and tamoxifen on DMBA-induced mammary tumors in rats. J Steroid Biochem Mol Biol, 1993. 44(4-6): p. 677-80.

依西美坦是一种17-氧代类固醇，其化学名称为雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮，其中6位上的氢原子被亚甲基双键取代。它是一种选择性芳香化酶（雌激素合成酶）系统抑制剂，用于治疗晚期乳腺癌。依西美坦具有多种功能，包括作为EC 1.14.14.14（芳香化酶）抑制剂、抗肿瘤药物、环境污染物和外源性物质。它是一种17-氧代类固醇和3-氧代-Δ(1),Δ(4)-类固醇，来源于雄甾烷的氢化物。
依西美坦是一种口服甾体类芳香化酶抑制剂，用于绝经后妇女激素反应性（也称为激素受体阳性、雌激素反应性）乳腺癌的辅助治疗。它与酶的活性位点不可逆地结合，导致永久性抑制。
依西美坦是一种芳香化酶抑制剂。依西美坦的作用机制是作为芳香化酶抑制剂。
依西美坦是一种甾体类芳香化酶抑制剂，可有效阻断绝经后妇女的雌激素合成，用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌，通常在切除术后和三苯氧胺治疗失败后使用。依西美坦治疗期间血清酶升高的发生率较低，临床上明显的肝损伤病例罕见。
依西美坦是一种不可逆的甾体类芳香化酶抑制剂，具有抗雌激素和抗肿瘤活性。口服后，依西美坦与芳香化酶不可逆地结合并抑制该酶，从而阻断雄激素（包括雄烯二酮和睾酮）在外周转化为雌激素的过程。这会降低血液循环中的雌激素水平。

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药物适应症
用于治疗绝经后接受他莫昔芬治疗后病情进展的晚期乳腺癌患者。
FDA标签

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作用机制
乳腺癌细胞的生长可能依赖于雌激素。芳香化酶（依西美坦）是绝经前和绝经后女性体内将雄激素转化为雌激素的主要酶。绝经前女性体内雌激素（主要是雌二醇）的主要来源是卵巢，而绝经后女性体内循环雌激素的主要来源是外周组织中的芳香化酶将肾上腺和卵巢雄激素（雄烯二酮和睾酮）转化为雌激素（雌酮和雌二醇）。通过芳香化酶抑制剂剥夺雌激素是治疗部分绝经后激素依赖型乳腺癌的有效且选择性的方法。依西美坦是一种不可逆的甾体类芳香化酶抑制剂，其结构与天然底物雄烯二酮相关。它与活性位点不可逆结合，导致永久性抑制，需要从头合成才能恢复酶功能。依西美坦可显著降低绝经后妇女的循环雌激素浓度，但对肾上腺皮质激素或醛固酮的生物合成无明显影响。血清和肿瘤中雌激素浓度的降低可延缓肿瘤生长和疾病进展。依西美坦对类固醇生成途径中的其他酶没有影响，其浓度至少比抑制芳香化酶的浓度高600倍。
……依西美坦是男性体内一种强效的芳香化酶抑制剂，也是现有抑制剂的替代选择……
通过抑制芳香化酶来剥夺雌激素是治疗某些激素依赖性乳腺癌绝经后患者的一种有效且选择性的方法。依西美坦是一种不可逆的甾体类芳香化酶灭活剂，其结构与天然底物雄烯二酮相关。它作为芳香化酶的假底物，被加工成一种中间体，该中间体与酶的活性位点不可逆地结合，导致酶失活，这种作用也称为“自杀性抑制”。依西美坦可显著降低绝经后妇女体内循环雌激素浓度，但对肾上腺皮质类固醇或醛固酮的生物合成没有可检测到的影响。依西美坦对类固醇生成途径中的其他酶没有影响，其浓度至少比抑制芳香化酶的浓度高600倍。
……依西美坦治疗将全身芳香化作用从治疗前平均值2.059%抑制至0.042%（平均抑制率达97.9%）。血浆中雌酮、雌二醇和硫酸雌酮的水平分别被抑制了94.5%、92.2%和93.2%。这是首个使用甾体类芳香化酶抑制剂在体内实现近乎完全芳香化酶抑制的研究。依西美坦是一种高效的芳香化酶抑制剂，且该药可口服给药，副作用有限，这些特性表明依西美坦有望成为治疗激素敏感性乳腺癌的新药。
……依西美坦以剂量依赖的方式（25-200 nmol/L）诱导芳香化酶降解，且该作用最早可在2小时内显现。采用S(35)-蛋氨酸代谢标记法测定芳香化酶蛋白的半衰期(t(1/2))。在200 nmol/L依西美坦存在下，芳香化酶的t(1/2)从未处理细胞的28.2小时缩短至12.5小时。……

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1.依西美坦（FCE 24304；EXE）是一种甾体类、不可逆的芳香化酶抑制剂，它与芳香化酶的活性位点共价结合，永久性地灭活该酶。这与非甾体类芳香化酶抑制剂（例如来曲唑）不同，后者的作用是可逆的[1]。
2. 其骨保护作用是通过雄激素活性介导的：由于它是甾体类衍生物，它可以与成骨细胞中的雄激素受体结合，促进成骨细胞的分化和功能（增加ALP和OCN）[2]。
3. 在卵巢切除（OVX）大鼠中，依西美坦（FCE 24304；EXE）可减轻绝经后骨丢失，且对脂质代谢无不良影响（总胆固醇或甘油三酯不升高）[3]。
4.在雌激素依赖性乳腺肿瘤中，依西美坦（FCE 24304；EXE）与他莫昔芬联合使用可产生协同抗肿瘤作用，因为它们的作用机制不同（芳香化酶抑制与雌激素受体拮抗）[4]

C20H24O2

296.4

296.177

C, 81.04; H, 8.16; O, 10.80

107868-30-4

Exemestane (Standard);107868-30-4;Exemestane-d2;Exemestane-13C3;Exemestane-d3

60198

... white to slightly yellow crystalline powder

1.1±0.1 g/cm3

453.7±45.0 °C at 760 mmHg

155.13°C

169.0±25.7 °C

0.0±1.1 mmHg at 25°C

1.572

3.11

34.14

0

2

0

22

653

5

O=C1C([H])([H])C([H])([H])[C@]2([H])[C@]1(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[C@]1([H])[C@]3(C([H])=C([H])C(C([H])=C3C(=C([H])[H])C([H])([H])[C@@]21[H])=O)C([H])([H])[H]

BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N

InChI=1S/C20H24O2/c1-12-10-14-15-4-5-18(22)20(15,3)9-7-16(14)19(2)8-6-13(21)11-17(12)19/h6,8,11,14-16H,1,4-5,7,9-10H2,2-3H3/t14-,15-,16-,19+,20-/m0/s1

(8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-6-methylene-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-decahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17(6H)-dione.

FCE24304, PNU155971; PNU155971; PNU-155971; PNU 155971; FCE24304; FCE-24304; FCE 24304; Exemestane; US trade name: Aromasin.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.43 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.43 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.43 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。