5-HT1A Receptor; 5-HT2A Receptor; 5-HT2B Receptor; 5-HT2C Receptor; D2 Receptor; D3 Receptor; D4 Receptor
This study focuses on the bioconversion of the prodrug, not its pharmacological target. The active moiety, aripiprazole, is a partial agonist at dopamine D₂ receptors and serotonin 5-HT₁A receptors, and an antagonist at 5-HT₂A receptors. [1]

阿立哌唑劳洛酯是一种十二烷酸酯，由十二烷酸的羧基与7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]甲醇的羟基缩合而成。它是阿立哌唑的前药，用于治疗精神分裂症。它具有H1受体拮抗剂、第二代抗精神病药物、5-羟色胺能激动剂和前药等多种功能。它是一种十二烷酸酯、喹诺酮类、二氯苯类、N-芳基哌嗪类、N-烷基哌嗪类、芳香醚类和δ-内酰胺类化合物。 [1]

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在37°C下，研究了阿立哌唑劳洛西在大鼠血浆中的生物转化。当将前药加入血浆中时，在加药后0.5小时和1小时采集的样品中均可观察到预期的中间体N-羟甲基阿立哌唑，并通过质谱色谱图证实了这一点。这表明该转化过程是通过中间体进行的两步反应。[1]
- 在另一项研究转化第二步的实验中，将N-羟甲基阿立哌唑加入磷酸盐缓冲液（pH 7.4）中。通过¹H NMR监测其向阿立哌唑的转化。在25°C下，表观一级反应速率常数为0.0044 min⁻¹，半衰期约为35分钟。在37°C下，转化速度过快，无法精确测量，超过一半的转化发生在最初的15分钟内。[1]

中间体N-羟甲基阿立哌唑参与了阿立哌唑劳洛酯（载体产品；1.87 mg/mL）的体内生物转化。因此，根据外周血数据，阿立哌唑劳洛酯具有较高的生物转化率，最终合成了观察到的N-羟甲基阿立哌唑。当动物服用阿立哌唑劳洛酯时，阿立哌唑的浓度非常高[1]。

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本研究在雌性Sprague-Dawley大鼠中，单次静脉注射（相当于5 mg/kg阿立哌唑）亚微米乳剂形式的阿立哌唑劳洛酯后，对其药代动力学和生物转化进行了研究。研究证实了体内两步生物转化途径，因为在血浆中检测到了所有三种化合物（前药、N-羟甲基中间体和母体阿立哌唑）。 [1]
- 服用阿立哌唑劳洛西后，清除率为0.32 ± 0.11 L/h/kg。值得注意的是，体内观察到的N-羟甲基阿立哌唑中间体的浓度异常高，表明其在生物转化过程中发生了积累。[1]

体外缓冲液转化[2]
为了追踪N-羟甲基阿立哌唑/阿立哌唑劳洛西酯自发转化为阿立哌唑的过程，我们配制了DMSO-d6储备液，以便将该储备液加入pH 7.4的磷酸盐缓冲液中启动反应，该缓冲液中DMSO-d6的浓度为0.5% (v/v)。缓冲液中N-羟甲基阿立哌唑/阿立哌唑劳洛西酯的最终浓度为9 µM，与阿立哌唑在水中的溶解度相同。在25 °C和37 °C下，通过连续测量追踪降解过程。[2]
使用配备5 mm TCI低温探头的Bruker AV-III-600核磁共振波谱仪，在600.163 MHz下测定了¹H NMR谱图。以DMSO-d6（2.51 ppm）为内标。对水溶液应用溶剂抑制和激发雕刻技术，使用4 ms的180°方波脉冲。采集时间为1.7 s，重复延迟为3 s。在傅里叶变换（FT）之前应用1.0 Hz的洛伦兹线展宽，并在积分前使用四阶多项式拟合手动校正芳香区基线。

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血浆中的体外转化[2]
在37 °C下，将30 µL 1 µM的阿立哌唑劳洛西乙醇溶液加入到1.47 mL雌性Sprague Dawley大鼠血浆中，进行三次重复的体外实验。将加标血浆储存在37 °C，并在加标后0.5 h和1.0 h分别取50 µL等分试样。将等分试样立即用 200 µL 含 0.4% 柠檬酸的冷乙腈处理，并储存在 -80 °C 下，直至按照第 2.7 节所述进行分析。

动物/疾病模型：雌性SD（Sprague-Dawley）大鼠[1]
剂量：1.87 mg/ml
给药途径：分别于给药后5、15、30分钟以及1、2、4、6、8和24小时采集血样。
实验结果：清除率：0.32 ± 0.11 L/h/kg。

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体内研究制剂[2]
制备了一种用于静脉给药的乳剂，其中含有三种化合物（即阿立哌唑、N-羟甲基阿立哌唑或阿立哌唑劳洛酯），浓度均为1 mg阿立哌唑的等摩尔浓度。乳液由以下组分构成：20% (w/w) 分馏椰子油、1.2% (w/w) 卵磷脂、2% (w/w) 甘油和适量水。每种组分的添加量分别为：1 mg/mL 阿立哌唑、1.2 mg/mL N-羟甲基阿立哌唑或 1.87 mg/mL 阿立哌唑劳洛西酯，即等摩尔浓度。将三种组分分别与卵磷脂一起溶解于油相中，并在持续搅拌下缓慢加热至 50 °C。向水相中加入甘油作为等渗剂，并将水相加热至 50 °C。将两相混合，并通过快速搅拌 1 分钟使其均质化，得到预乳液。将预乳液置于冰上，并使用配备标准微型喷嘴的均质机（Sonifier Cell Disruptor，型号 B15，Branson，韩国釜山）以 5 的功率输出处理 10 分钟，进一步减小液滴尺寸。然后将制剂通过 0.45 µm 无菌过滤器过滤到带有橡胶膜和压盖的无菌玻璃瓶中。

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体内研究[2]
用于大鼠体内研究的方案已获得机构动物伦理委员会的批准，符合丹麦动物实验相关法律、欧盟指令 2010/63/EU 以及美国国立卫生研究院 (NIH) 的动物福利指南。用于药代动力学研究的雌性 Sprague Dawley 大鼠，给药当日体重为 248–276 g（每组 n = 6）。动物以2只为一组，在塑料笼（595 × 380 × 200 mm³）内，铺有木屑垫料，并置于温湿度可控的通风柜中，笼盖为不锈钢材质，至少适应5天。相对湿度为40–60%，温度为20 ± 1 °C，光照时间为6:00–18:00。研究期间，动物可自由摄取标准啮齿动物饲料和水。[2]
动物被随机分为三组（每组n = 6），分别接受阿立哌唑、N-羟甲基阿立哌唑或阿立哌唑劳洛西酯（摩尔浓度均为5 mg/kg）。给药方式为尾静脉注射亚微米乳剂，该乳剂的摩尔浓度相当于1 mg/mL阿立哌唑。通过单次静脉穿刺从尾侧静脉采集100 µL血样，并收集到含钾-EDTA的试管中。分别于给药后5、15、30分钟以及1、2、4、6、8和24小时采集血样。立即将血样在4℃、2765g下离心10分钟，收集血浆，并储存于-80℃直至分析。实验结束时，处死动物。

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动物：** 使用雌性Sprague-Dawley大鼠（248-276 g）。将大鼠置于受控环境（温度20±1℃，相对湿度40-60%，12小时光照/黑暗循环）中适应至少5天，并可自由获取食物和水。 [1]
- **制剂制备（静脉乳剂）：** 每种化合物均配制成相当于 1 mg 阿立哌唑/mL 的等摩尔剂量。乳剂由 20% (w/w) 分馏椰子油、1.2% (w/w) 卵磷脂、2% (w/w) 甘油和水组成。将测试化合物在温和加热（50°C）并搅拌下溶解于油相中。将水相（含甘油）加热至 50°C。混合并均质化形成预乳剂，然后将其置于冰上，并使用超声波仪进一步均质化 10 分钟以减小液滴尺寸。最终制剂通过 0.45 μm 无菌过滤器过滤。 [1]
- **给药和取样：** 将大鼠（每组 n=6）随机分配接受阿立哌唑、N-羟甲基阿立哌唑或阿立哌唑劳洛西酯，摩尔剂量均为 5 mg 阿立哌唑/kg，通过尾静脉注射给药。分别于给药后 5、15、30 分钟以及 1、2、4、6、8 和 24 小时，从尾侧静脉采集血样（100 μL），置于 EDTA 抗凝管中。通过离心收集血浆，并储存于 -80°C 直至分析。[1]

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动物：使用雌性 Sprague-Dawley 大鼠（248-276 g）。实验动物在受控环境（温度 20±1°C，相对湿度 40-60%，12 小时光照/黑暗循环）中适应至少 5 天，并可自由获取食物和水。[1]
- 制剂制备（静脉乳剂）：每种化合物均配制成相当于 1 mg 阿立哌唑/mL 的等摩尔剂量。乳剂由 20% (w/w) 分馏椰子油、1.2% (w/w) 卵磷脂、2% (w/w) 甘油和水组成。将测试化合物在油相中温和加热（50°C）并搅拌溶解。将水相（含甘油）加热至 50°C。混合并均质化形成预乳剂，然后将其置于冰上，并使用超声波仪进一步均质化 10 分钟以减小液滴尺寸。最终制剂通过 0.45 μm 无菌过滤器过滤。 [1]
- 给药和取样：将大鼠（每组 n=6）随机分为三组，分别接受阿立哌唑、N-羟甲基阿立哌唑或阿立哌唑劳洛西酯，摩尔剂量均为 5 mg 阿立哌唑/kg，通过尾静脉注射给药。分别于给药后 5、15、30 分钟以及 1、2、4、6、8 和 24 小时，从尾侧静脉采集血样（100 μL），置于 EDTA 抗凝管中。通过离心分离血浆，并储存于 -80°C 直至分析。[1]

吸收、分布和排泄
单次肌注缓释阿立哌唑后，5至6天内即可在体循环中检测到阿立哌唑，并持续释放36天。重复给药后，阿立哌唑浓度升高，并在第四次每月注射后达到稳态。肌注阿立哌唑至三角肌和臀肌后，全身暴露量相似。根据阿立哌唑的药代动力学研究，不到1%的阿立哌唑以原形经尿液排出，约18%的口服剂量以原形经粪便排出。基于群体药代动力学分析，肌注阿立哌唑后的表观分布容积为268升，表明吸收后存在广泛的血管外分布。健康志愿者研究表明，阿立哌唑可以穿过血脑屏障。在大鼠中，注射相当于 5 mg/kg 阿立哌唑的剂量后，阿立哌唑的清除率为 0.32 ± 0.11 L/h/kg。代谢物/代谢产物：阿立哌唑经酯酶水解为 N-羟甲基阿立哌唑。N-羟甲基阿立哌唑发生快速的非酶促自发裂解或水介导的水解，生成阿立哌唑，后者是阿立哌唑药理作用的主要来源。阿立哌唑在肝脏中经 CYP3A4 和 CYP2D6 进一步代谢为脱氢阿立哌唑，后者保留了部分药理活性。脱氢阿立哌唑与阿立哌唑对 D2 受体的亲和力相似，占血浆中阿立哌唑暴露量的 30-40%。细胞色素P450 2D6的基因多态性导致CYP2D6代谢表型之间的药代动力学差异，因此需要进行适当的剂量调整。

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生物半衰期
每4周注射441、662和882 mg阿立哌唑洛洛西后，阿立哌唑的平均末端消除半衰期为29.2天至34.9天。

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阿立哌唑劳洛西是阿立哌唑的N-羟甲基前药。其生物转化为活性母体药物阿立哌唑的过程分为两步：首先，酯键经酶促水解生成N-羟甲基中间体和月桂酸；其次，N-羟甲基中间体自发、非酶促裂解，释放阿立哌唑和甲醛。 [1]
- 大鼠静脉注射阿立哌唑劳洛酯后，其清除率 (CL) 为 0.32 ± 0.11 L/h/kg。[1]
- 该研究证实，前药给药后，中间体 N-羟甲基阿立哌唑在体循环中的浓度与母体药物阿立哌唑相当。[1]

蛋白质结合

阿立哌唑及其主要代谢物在治疗浓度下血清蛋白结合率>99%，主要与白蛋白结合。

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该研究未提供阿立哌唑劳洛西的直接毒性数据。然而，它强调了其生物转化过程中潜在的毒理学问题：(1) N-羟甲基阿立哌唑中间体的形成，其药理学和毒理学特征需要评估；(2) 在最终转化步骤中释放甲醛。[1]

[1]. Long-Acting Injectable Second-Generation Antipsychotics: An Update and Comparison Between Agents.CNS Drugs. 2018 Mar;32(3):241-257.

[2]. Biological conversion of aripiprazole lauroxil - An N-acyloxymethyl aripiprazole prodrug.Results Pharma Sci. 2014 May 2;4:19-25.

阿立哌唑劳拉西泮是一种十二烷酸酯，由十二烷酸的羧基与7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]甲醇的羟基缩合而成。它是阿立哌唑的前药，用于治疗精神分裂症。它具有多种功能，包括H1受体拮抗剂、第二代抗精神病药物、5-羟色胺能激动剂和前药作用。它是一种十二烷酸酯、喹诺酮、二氯苯、N-芳基哌嗪、N-烷基哌嗪、芳香醚和δ-内酰胺类化合物。阿立哌唑劳拉西泮是一种长效注射用非典型抗精神病药物，用于治疗成人精神分裂症。它是阿立哌唑的前体药物，可作为D2和5-HT1A受体的部分激动剂以及5-HT2A受体的拮抗剂。精神分裂症影响着美国约1%的成年人口和全球约2600万人。它是一种慢性神经系统疾病，可导致认知和执行功能障碍。由于不良的健康后果，患者的生活质量显著下降，并且常常面临社会污名和歧视。精神分裂症的特征是阳性症状（如妄想、幻觉、思维障碍和紧张症）和阴性症状（包括社交退缩、快感缺失和情感淡漠）。 D2受体是治疗精神分裂症的抗精神病药物最常用的靶点：阳性症状被认为是由中脑边缘系统中多巴胺能通路过度活跃激活D2受体所致，而阴性症状则可能是由中脑皮质多巴胺能通路（主要是D1受体）活性降低所致。在一项随机、双盲临床试验中，阿立哌唑和劳拉西泮被用于治疗成年精神分裂症患者，结果显示，在治疗第85天，患者的阳性症状和阴性症状评分均有所改善。阿立哌唑和劳拉西泮最初于2015年10月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，商品名为Aristada，用于治疗精神分裂症。该药通过肌注给药。对于初治患者，应在给药前评估其耐受性。 7月2日，FDA批准了另一种阿立哌唑劳拉西泮制剂，商品名为Aristada Initio，可用于立即开始Aristada治疗，且剂量不限。患者可同时服用Aristada Initio和单次口服30毫克阿立哌唑，以更快地达到合适的阿立哌唑血浆浓度。长效注射用阿立哌唑劳拉西泮与阿立哌唑具有相似的疗效和安全性，但给药频率更低，从而提高了患者的依从性。
另见：阿立哌唑（含活性成分）。
药物适应症

阿立哌唑劳拉西泮适用于治疗精神分裂症及相关精神病性障碍。

FDA标签
作用机制

阿立哌唑劳拉西泮的药理活性主要由其代谢产物阿立哌唑介导，其次是去氢阿立哌唑。阿立哌唑作为多巴胺D2受体和5-羟色胺5-HT1A受体的部分激动剂，以及5-羟色胺5-HT2A受体的拮抗剂发挥作用。抗精神病药物治疗精神分裂症的预期结果是抑制边缘系统的多巴胺能传递，并增强前额叶皮层的多巴胺能传递。阿立哌唑作为中脑边缘多巴胺通路中D2受体的部分激动剂，在中脑边缘多巴胺通路中发挥功能性拮抗剂的作用，从而降低多巴胺能通路的活性。这可减轻精神分裂症的阳性症状和锥体外系运动副作用。相反，阿立哌唑被认为在中脑皮质通路中发挥功能性激动剂的作用，而多巴胺活性降低与阴性症状和认知障碍相关。阿立哌唑对5-HT2A受体的拮抗作用可能缓解精神分裂症的阴性症状和认知障碍。5-HT2A受体是Gi/Go偶联受体，激活后可通过降低神经元兴奋性和减少神经末梢神经递质释放来抑制神经元活动。在黑质-纹状体通路中，5-HT2A受体调节多巴胺释放。阿立哌唑通过拮抗5-HT2A受体，解除纹状体中多巴胺释放的抑制，并增加神经末梢的神经递质水平。 D2受体和5-HT2A受体拮抗的联合作用被认为可以抵消多巴胺功能增强引起的锥体外系副作用增加。阻断5-HT2A受体也可能导致中脑皮层回路中谷氨酸释放的调节；谷氨酸是一种在精神分裂症中发挥作用的神经递质。5-HT1A受体是自身受体，激活后会抑制5-HT的释放。阿立哌唑是这些受体的部分激动剂，可减少5-HT的释放。这会导致纹状体和前额叶皮层中多巴胺释放增加。据报道，治疗剂量的阿立哌唑可以剂量依赖性地占据高达90%的大脑D2受体。阿立哌唑靶向不同的受体，从而导致药物相关的不良反应；例如，它对α1-肾上腺素能受体的拮抗作用可引起体位性低血压。组胺H1受体拮抗作用可能是服用该药物后出现嗜睡的原因。精神分裂症是一种慢性疾病，患者终生都会经历缓解和复发。抗精神病药物是治疗该疾病的主要手段。长效注射剂（LAI）抗精神病药物是口服制剂的理想替代方案，因为它们可以提高患者的用药依从性。许多第二代抗精神病药物（SGA）都有长效注射剂型，包括帕利哌酮、阿立哌唑、奥氮平和利培酮。本文综述了这些药物最新研发和获批的制剂——阿立哌唑一水合物、阿立哌唑-洛普洛酯和帕利哌酮棕榈酸酯。虽然这些药物最初是每月一次给药，但帕利哌酮棕榈酸酯的三个月一次的注射剂型已获批准，这是首个将给药间隔延长至常规每月一次给药之外的长效注射剂。此外，已开发出每六周和八周注射一次的阿立哌唑劳拉西泮制剂。所有第二代抗精神病药物的长效注射剂均显示出优于安慰剂的疗效，且与相应的口服制剂具有相当的安全性和耐受性（如果忽略注射部位反应）。最近，第一代抗精神病药物（例如癸酸氟哌啶醇）的长效注射剂与第二代抗精神病药物的长效注射剂进行了比较，结果显示二者疗效相当，且均表现出各自药物的预期不良反应。尽管长效注射剂（LAI）已上市，但其使用仍然面临挑战。对患者和临床医生进行长效注射剂使用方面的教育，并持续开发这些药物，是确保最有可能从中获益的患者能够获得这些药物的重要步骤。[1]

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阿立哌唑劳拉西泮是阿立哌唑的长效注射前药，设计用于肌内注射。该药物的研发目的是维持阿立哌唑在血浆中的持续浓度，从而实现每月一次给药，用于治疗精神分裂症等精神疾病。[1]
- 该前药是通过阿立哌唑内酰胺部分的N-环氧甲基衍生化形成的。这种修饰显著改变了药物的理化性质，使其能够制成注射用缓释混悬液。[1]
- 本研究是首批在体内同时定量分析前药、其中间体和母体药物的研究之一，证实了假设的两步转化途径。作者指出，开发针对此类短寿命中间体的生物分析方法具有挑战性，并且由于酯酶活性的种间差异，准确预测人体药代动力学也变得复杂。他们强调，必须彻底评估前药转化过程中形成的任何中间体的药理学和毒理学潜力，以确保患者安全。[1]

659.326

C, 65.44; H, 7.78; Cl, 10.73; N, 6.36; O, 9.69

1259305-29-7

129722-12-9;851220-85-4 (hydrate);1259305-26-4 (cavoxil);1259305-29-7 (lauroxil);

49831411

White to off-white solid powder

81-83

8.743

62.32

0

6

20

45

858

0

CCCCCCCCCCCC(=O)OCN1C2=C(C=CC(=C2)OCCCCN3CCN(CC3)C4=CC=CC(=C4Cl)Cl)CCC1=O

DDINXHAORAAYAD-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C36H51Cl2N3O4/c1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-16-35(43)45-28-41-33-27-30(19-17-29(33)18-20-34(41)42)44-26-12-11-21-39-22-24-40(25-23-39)32-15-13-14-31(37)36(32)38/h13-15,17,19,27H,2-12,16,18,20-26,28H2,1H3

[7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-2-oxo-3,4-dihydroquinolin-1-yl]methyl dodecanoate

Aripiprazole lauroxil; 1259305-29-7; Aristada; RDC-3317; ALKS 9072; Aristada initio; ALKS 9070; RDC 3317;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~8.33 mg/mL (~12.61 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 0.83 mg/mL (1.26 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 8.3 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。