5-HT1A Receptor; 5-HT2A Receptor; 5-HT2B Receptor; 5-HT2C Receptor; D2 Receptor; D3 Receptor; D4 Receptor

阿立哌唑月桂醇是由十二烷酸的羧基与7-{4-[4-（2,3-二氯苯基）哌嗪-1-基]丁氧基}-2-氧-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]甲醇的羟基缩合而成的十二烷酸酯。它是阿立哌唑的前药，用于治疗精神分裂症。它具有h1受体拮抗剂、第二代抗精神病药、血清素激动剂和前药的作用。它是十二烷酸酯、喹诺酮、二氯苯、n -芳基哌嗪、n -烷基哌嗪、芳香醚和-内酰胺。[1]

中间体 N-对应的阿立哌唑参与月桂酰阿立哌唑（车载产品；1.87 mg/mL）的体内生物转化。因此，根据外围数据，月桂酰阿立哌唑具有高生物转化率，导致观察到的N-对应甲基阿立哌唑的合成。当动物服用月桂酰亚立曲唑时，亚立曲唑的浓度非常高[1]。

缓冲液中体外转化[2]
为了使n -羟甲基阿立哌唑/aripiprazole lauroxil自发转化为阿立哌唑，制备了DMSO-d6的原液，将原液加入pH为7.4的磷酸盐缓冲液中，即含有0.5% v/v DMSO-d6，即可开始反应。缓冲液中n -羟甲基阿立哌唑/aripiprazole lauroxil的最终浓度为9µM，等于阿立哌唑在水中的溶解度。在25°C和37°C的连续测量中，[2]
1H NMR波谱在600.163 MHz下在配备5 mm TCI CryoProbe的Bruker AV-III-600上测量。参照DMSO-d6 （2.51 ppm）。溶剂抑制与激发雕刻使用方形180脉冲的4毫秒应用于水溶液。采集时间为1.7 s，重复延迟为3 s，傅里叶变换前进行1.0 Hz的洛伦兹线展宽，积分前对芳香区进行4次多项式拟合的基线校正。

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血浆中体外转化[2]
体外实验采用三次重复，将30µL 1µM aripiprazole lauroxil溶解于乙醇中，加入雌性Sprague Dawley大鼠1.47 mL血浆中，37℃。加峰血浆在37℃下保存，在加峰后0.5和1.0 h取50µL。等分液立即用含有0.4%柠檬酸的200µL冷乙腈处理，保存在-80°C，直到按照第2.7节的描述进行分析。

动物/疾病模型：雌性SD（Sprague-Dawley）大鼠[1]
剂量：1.87 mg/ml
给药途径：分别于给药后5、15、30分钟以及1、2、4、6、8和24小时采集血样。
实验结果：清除率：0.32 ± 0.11 L/h/kg。

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体内研究制剂[2]
制备了一种用于静脉给药的乳剂，其中含有三种化合物（即阿立哌唑、N-羟甲基阿立哌唑或阿立哌唑劳洛酯），浓度均为1 mg阿立哌唑的等摩尔浓度。乳液由以下组分构成：20% (w/w) 分馏椰子油、1.2% (w/w) 卵磷脂、2% (w/w) 甘油和适量水。每种组分的添加量分别为：1 mg/mL 阿立哌唑、1.2 mg/mL N-羟甲基阿立哌唑或 1.87 mg/mL 阿立哌唑劳洛西酯，即等摩尔浓度。将三种组分分别与卵磷脂一起溶解于油相中，并在持续搅拌下缓慢加热至 50 °C。向水相中加入甘油作为等渗剂，并将水相加热至 50 °C。将两相混合，并通过快速搅拌 1 分钟使其均质化，得到预乳液。将预乳液置于冰上，并使用配备标准微型喷嘴的均质机（Sonifier Cell Disruptor，型号 B15，Branson，韩国釜山）以 5 的功率输出处理 10 分钟，进一步减小液滴尺寸。然后将制剂通过 0.45 µm 无菌过滤器过滤到带有橡胶膜和压盖的无菌玻璃瓶中。

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体内研究[2]
用于大鼠体内研究的方案已获得机构动物伦理委员会的批准，符合丹麦动物实验相关法律、欧盟指令 2010/63/EU 以及美国国立卫生研究院 (NIH) 的动物福利指南。用于药代动力学研究的雌性 Sprague Dawley 大鼠，给药当日体重为 248–276 g（每组 n = 6）。动物以2只为一组，在塑料笼（595 × 380 × 200 mm³）内，铺有木屑垫料，并置于温湿度可控的通风柜中，笼盖为不锈钢材质，至少适应5天。相对湿度为40–60%，温度为20 ± 1 °C，光照时间为6:00–18:00。研究期间，动物可自由摄取标准啮齿动物饲料和水。[2]
动物被随机分为三组（每组n = 6），分别接受阿立哌唑、N-羟甲基阿立哌唑或阿立哌唑劳洛西酯（摩尔浓度均为5 mg/kg）。给药方式为尾静脉注射亚微米乳剂，该乳剂的摩尔浓度相当于1 mg/mL阿立哌唑。通过单次尾静脉穿刺，从侧尾静脉采集100 µL血液样本，并收集到含钾-EDTA的试管中。分别于给药后5、15、30分钟以及1、2、4、6、8和24小时采集样本。立即将样本在4℃、2765g下离心10分钟，收集血浆，并储存于-80℃直至分析。实验结束时，处死动物。

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动物：**本研究使用雌性Sprague-Dawley大鼠（248-276 g）。大鼠在受控环境（温度20±1°C，相对湿度40-60%，12小时光照/黑暗循环）中适应至少5天，并可自由获取食物和水。[1]
- **制剂制备（静脉乳剂）：**每种化合物均配制成相当于1 mg阿立哌唑/mL的等摩尔剂量。乳剂由20% (w/w)分馏椰子油、1.2% (w/w)卵磷脂、2% (w/w)甘油和水组成。将测试化合物在油相中温和加热（50°C）并搅拌溶解。将水相（含甘油）加热至50°C。将各相混合并均质化形成预乳液，然后将其置于冰上，并使用超声波仪进一步均质化10分钟以减小液滴尺寸。最终制剂通过0.45 μm无菌滤膜过滤。[1]
- **给药和取样：** 将大鼠（每组n=6）随机分配接受阿立哌唑、N-羟甲基阿立哌唑或阿立哌唑劳洛西酯，摩尔剂量为5 mg阿立哌唑/kg，通过尾静脉注射给药。分别于给药后5、15、30分钟以及1、2、4、6、8和24小时，从尾侧静脉采集血样（100 μL）至EDTA抗凝管中。通过离心收集血浆，并储存于-80°C直至分析。[1]

吸收、分布和排泄
单次肌注缓释阿立哌唑劳洛酯后，阿立哌唑可在5至6天内于体循环中被检测到，并持续释放36天。阿立哌唑的浓度随着阿立哌唑劳洛酯的连续给药而增加，并在第四次每月注射后达到稳态。三角肌和臀肌肌内注射阿立哌唑后，其全身暴露量相似。
根据阿立哌唑的药代动力学研究，尿液中排出的阿立哌唑原形不足1%，口服剂量中约有18%以原形经粪便排出。
基于群体药代动力学分析，肌内注射阿立哌唑劳洛酯后，阿立哌唑的表观分布容积为268 L，表明吸收后存在广泛的血管外分布。健康志愿者研究表明，阿立哌唑能够穿过血脑屏障。
在大鼠中，注射相当于5 mg/kg阿立哌唑摩尔当量的阿立哌唑劳洛酯后，阿立哌唑劳洛酯的清除率为0.32 ± 0.11 L/h/kg。

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代谢/代谢物
阿立哌唑劳洛酯经酯酶水解生成N-羟甲基阿立哌唑。N-羟甲基阿立哌唑发生快速的非酶促自发裂解或水介导的水解，生成阿立哌唑，后者是阿立哌唑劳洛酯药理作用的主要来源。阿立哌唑进一步经肝脏CYP3A4和CYP2D6代谢生成脱氢阿立哌唑，后者保留部分药理活性。脱氢阿立哌唑对D2受体的亲和力与阿立哌唑相似，在血浆中占阿立哌唑暴露量的30-40%。细胞色素P450 2D6存在遗传多态性，导致CYP2D6代谢表型之间存在药代动力学差异，因此需要相应地调整剂量。

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生物半衰期
每4周注射一次阿立哌唑劳洛西441、662和882 mg后，阿立哌唑的平均末端消除半衰期为29.2天至34.9天。

蛋白质结合
阿立哌唑及其主要代谢物的血清蛋白结合率在治疗浓度下>99%，主要与白蛋白结合。

[1]. Long-Acting Injectable Second-Generation Antipsychotics: An Update and Comparison Between Agents.CNS Drugs. 2018 Mar;32(3):241-257.

[2]. Biological conversion of aripiprazole lauroxil - An N-acyloxymethyl aripiprazole prodrug.Results Pharma Sci. 2014 May 2;4:19-25.

阿立哌唑劳洛酯是一种十二烷酸酯，由十二烷酸的羧基与7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]甲醇的羟基缩合而成。它是阿立哌唑的前药，用于治疗精神分裂症。它具有H1受体拮抗剂、第二代抗精神病药物、5-羟色胺能激动剂和前药等多种作用。它是一种十二烷酸酯、喹诺酮类、二氯苯类、N-芳基哌嗪类、N-烷基哌嗪类、芳香醚类和δ-内酰胺类化合物。
阿立哌唑劳洛酯是一种长效注射用非典型抗精神病药物，用于治疗成人精神分裂症。它是阿立哌唑的前体药物，阿立哌唑可作为D2和5-HT1A受体的部分激动剂，以及5-HT2A受体的拮抗剂。精神分裂症影响着美国约1%的成年人口和全球约2600万人，是一种慢性神经系统疾病，可能导致认知和执行功能障碍。由于不良的健康后果，患者的生活质量大大降低，并且常常面临社会污名和歧视。精神分裂症的特征是阳性症状（如妄想、幻觉、思维障碍和紧张症）和阴性症状（包括社交退缩、快感缺失和情感反应迟钝）。D2受体是治疗精神分裂症的抗精神病药物最常用的靶点：阳性症状被认为是由中脑边缘多巴胺能通路过度活跃激活D2受体所致，而阴性症状则可能由中脑皮质多巴胺能通路活性降低（以D1受体为主）所致。在一项随机、双盲临床试验中，对成年精神分裂症患者使用阿立哌唑劳洛西治疗，在治疗第85天时，患者的阳性症状和阴性症状评分均有所改善。阿立哌唑劳洛西最初于2015年10月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，商品名为Aristada，用于治疗精神分裂症。该药通过肌注给药，对于初治患者，需在给药前评估其耐受性。7月2日，FDA批准了另一种阿立哌唑劳洛酯制剂，商品名为Aristada Initio，可用于立即开始使用Aristada，剂量不限。患者可同时服用Aristada Initio和单次口服30毫克阿立哌唑，以更快地达到合适的阿立哌唑血药浓度。长效注射用阿立哌唑劳洛酯与阿立哌唑具有相似的疗效和安全性，且给药频率降低，提高了患者的依从性。
另见：阿立哌唑（含有活性成分）。

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药物适应症
阿立哌唑劳洛酯适用于治疗精神分裂症及相关精神病性障碍。
FDA标签

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作用机制
阿立哌唑劳洛酯的药理活性主要由其代谢产物阿立哌唑介导，其次是脱氢阿立哌唑。阿立哌唑作为多巴胺D2受体和5-羟色胺5-HT1A受体的部分激动剂，以及5-羟色胺5-HT2A受体的拮抗剂发挥作用。抗精神病药物治疗精神分裂症的预期结果是抑制边缘系统的多巴胺能传递，并增强前额叶皮层的多巴胺能传递。阿立哌唑作为中脑边缘多巴胺通路中D2受体的部分激动剂，在中脑边缘多巴胺通路中发挥功能性拮抗剂的作用，降低多巴胺能通路的活性。这导致精神分裂症阳性症状和锥体外系运动副作用的减轻。相反，阿立哌唑被认为在中脑皮质通路中发挥功能性激动剂的作用，该通路中多巴胺活性降低与阴性症状和认知障碍相关。阿立哌唑对5-HT2A受体的拮抗作用可缓解精神分裂症的阴性症状和认知障碍。 5-HT2A受体是Gi/Go偶联受体，激活后通过降低神经元兴奋性和减少神经末梢的神经递质释放来抑制神经元活动。在黑质纹状体通路中，5-HT2A受体调节多巴胺的释放。阿立哌唑通过拮抗5-HT2A受体，解除纹状体中多巴胺释放的抑制，并提高神经末梢的神经递质水平。D2受体和5-HT2A受体拮抗作用的联合效应被认为可以抵消多巴胺功能增强所导致的锥体外系副作用增加。阻断5-HT2A受体也可能导致中脑皮质回路中谷氨酸释放的调节，谷氨酸是一种在精神分裂症中发挥作用的神经递质。5-HT1A受体是自身受体，激活后抑制5-HT的释放。阿立哌唑是这些受体的部分激动剂，可以减少5-HT的释放。这会导致纹状体和前额叶皮层多巴胺释放增强。据报道，治疗剂量的阿立哌唑以剂量依赖的方式占据高达 90% 的脑内 D2 受体。阿立哌唑靶向不同的受体，从而导致药物相关的不良反应；例如，其对 α1 肾上腺素能受体的拮抗作用会导致体位性低血压。阿立哌唑对组胺 H1 受体的拮抗作用可能解释了服用该药后观察到的嗜睡现象。

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精神分裂症是一种慢性疾病，患者一生中会经历缓解期和复发期。抗精神病药物是治疗该疾病的主要手段。长效注射剂 (LAI) 抗精神病药物是口服制剂的理想替代品，因为它们可以提高患者的依从性。许多第二代抗精神病药物 (SGA) 都有长效注射剂制剂。这些药物包括帕利哌酮、阿立哌唑、奥氮平和利培酮。本文综述了这些制剂中最新研发和获批的制剂——阿立哌唑一水合物、阿立哌唑劳洛酯和帕利哌酮棕榈酸酯。虽然这些药物最初都是每月一次的制剂，但帕利哌酮棕榈酸酯的每三个月一次的注射剂型已获批准，这是首个将给药间隔延长至常规每月一次以外的长效注射剂。此外，还研发了每六周和每八周一次的阿立哌唑劳洛酯制剂。所有第二代抗精神病药物的长效注射剂均显示出优于安慰剂的疗效，并且在安全性和耐受性方面与相应的口服制剂相当（如果忽略注射部位反应）。第一代抗精神病药物的长效注射剂（例如，癸酸氟哌啶醇）最近与第二代抗精神病药物的长效注射剂进行了比较，结果显示两种制剂的疗效相当，且均出现各自药物预期的不良反应。尽管长效注射剂（LAI）已经问世，但其使用仍面临诸多障碍。对患者和临床医生进行长效注射剂使用方面的教育，并持续研发这些药物，是确保最有可能从中受益的患者能够获得这些药物的重要步骤。[1]

659.326

C, 65.44; H, 7.78; Cl, 10.73; N, 6.36; O, 9.69

1259305-29-7

129722-12-9;851220-85-4 (hydrate);1259305-26-4 (cavoxil);1259305-29-7 (lauroxil);

49831411

White to off-white solid powder

81-83

8.743

62.32

0

6

20

45

858

0

CCCCCCCCCCCC(=O)OCN1C2=C(C=CC(=C2)OCCCCN3CCN(CC3)C4=CC=CC(=C4Cl)Cl)CCC1=O

DDINXHAORAAYAD-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C36H51Cl2N3O4/c1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-16-35(43)45-28-41-33-27-30(19-17-29(33)18-20-34(41)42)44-26-12-11-21-39-22-24-40(25-23-39)32-15-13-14-31(37)36(32)38/h13-15,17,19,27H,2-12,16,18,20-26,28H2,1H3

[7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-2-oxo-3,4-dihydroquinolin-1-yl]methyl dodecanoate

Aripiprazole lauroxil; 1259305-29-7; Aristada; RDC-3317; ALKS 9072; Aristada initio; ALKS 9070; RDC 3317;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~8.33 mg/mL (~12.61 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 0.83 mg/mL (1.26 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 8.3 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。