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Azoramide

别名: Azoramide N-(2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)乙基)丁酰胺;Azoramide ;N-[2-[2-(4-氯苯基)-4-噻唑基]乙基]丁酰胺
目录号: V3175 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Azoramide 是一种未折叠蛋白反应 (UPR) 的小分子调节剂和一种 ER 应激缓解剂，据报道具有抗糖尿病活性。
Azoramide CAS号: 932986-18-0
产品类别: Apoptosis
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
Azoramide 是一种未折叠蛋白反应 (UPR) 的小分子调节剂和一种 ER 应激缓解剂，据报道具有抗糖尿病活性。它可以提高内质网蛋白折叠能力，激活内质网伴侣能力，保护细胞免受内质网应激。 Azoramide 还通过改善外周胰岛素敏感性和胰腺 β 细胞功能，在两种肥胖小鼠模型中显示出有效的抗糖尿病功效。因此，azoramide有潜力被开发为治疗2型糖尿病的药物。此外，最近的一项研究表明，azoramide可能在MSC（间充质干细胞）谱系测定中作为GLP-1R的拮抗剂，并且azoramide通过抑制GLP-1受体-PKA-β-连环蛋白途径有利于脂肪形成而不是成骨。
生物活性&实验参考方法
靶点
UPR
Unfolded protein response (UPR) pathway; endoplasmic reticulum (ER) function; CREB signaling pathway [1]
Unfolded protein response (UPR) pathway; endoplasmic reticulum (ER) function; CREB signaling pathway [2]
体外研究 (In Vitro)
Azoramide 可能具有保护作用，因为它增加伴侣表达，同时减少蛋白质合成，并且不会引起细胞毒性或细胞凋亡。为了充分提高伴侣能力，azoramide 可能需要 UPR 的 IRE1 和 PERK 分支存在并发挥作用。人们发现 Azoramide 是一种特殊类型的化合物，具有通过急性和长期激活 ER 伴侣能力来促进 ER 稳态的双重能力。它的治疗有效地保护细胞免受化学物质引起的内质网应激条件的影响。在代谢应激引起的内质网应激期间，阿佐拉米维持β细胞的存活和功能。 Azoramide 预处理的初始作用不会损害 ER 功能。使用 azoramide 治疗可增加 SERCA 表达，从而改善 ER 中的 Ca+2 滞留。 Azoramide 与 UPR 通路相互作用，支持 ER 应激缓解并增强 ER 功能[1]。
阿佐酰胺可调节内质网应激细胞中的未折叠蛋白反应（UPR）。用10 μM 阿佐酰胺处理小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）6小时，可减少内质网应激诱导的Xbp1剪接，并在mRNA和蛋白水平下调UPR靶基因（BiP、CHOP、Atf4）的表达。它能增强3T3-L1脂肪细胞的胰岛素敏感性：用1-10 μM 阿佐酰胺预处理24小时，可剂量依赖性地增加胰岛素刺激的葡萄糖摄取（2-NBDG实验）和Akt磷酸化（Ser473），逆转棕榈酸诱导的胰岛素抵抗。在MIN6 β细胞中，10 μM 阿佐酰胺通过减少半胱天冬酶-3/7激活和CHOP表达，保护细胞免受内质网应激诱导的细胞死亡（毒胡萝卜素或衣霉素处理） [1]
阿佐酰胺可保护携带PLA2G6 D331Y突变的诱导多能干细胞（iPSC）来源的多巴胺能（DA）神经元。用1-10 μM 阿佐酰胺处理72小时，可增加突变型DA神经元的活力（MTT实验）并减少凋亡细胞死亡（Annexin V/PI染色），5 μM时效果最佳。它通过在蛋白水平降低内质网应激标志物（GRP78、p-eIF2α、ATF4、CHOP）并减少内质网扩张（透射电子显微镜观察），恢复内质网功能。阿佐酰胺还能重新激活CREB信号通路：增加p-CREB（Ser133）的表达，并在mRNA和蛋白水平上调CREB靶基因（BDNF、Bcl-2），而CREB抑制剂666-15可阻断这一效应。此外，它还能减少突变型DA神经元中的活性氧（ROS）产生（DCFH-DA实验）和脂质过氧化（MDA实验） [2]
体内研究 (In Vivo)
在患有遗传性肥胖和饮食诱导肥胖的小鼠中，azoramide 可以改善葡萄糖稳态。令人惊讶的是，在一些临床前模型中，阿佐拉胺治疗显着增加了肥胖小鼠的 β 细胞功能、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性[1]。
阿佐酰胺在2型糖尿病小鼠模型中表现出抗糖尿病活性。在db/db小鼠（10周龄，雄性）中，每日口服30 mg/kg 阿佐酰胺，持续4周，显著降低空腹血糖（FBG）水平（从~350 mg/dl降至~250 mg/dl）并改善葡萄糖耐量（腹腔注射葡萄糖耐量试验：AUC₀₋₁₂₀ min较溶媒组降低~30%）。它还能增加胰岛素敏感性（胰岛素耐量试验：葡萄糖清除率增加~25%）并减少肝脂肪变性，肝甘油三酯含量降低和油红O染色结果证实了这一点。在高脂饮食（HFD）喂养的小鼠中，每日口服30 mg/kg 阿佐酰胺，持续8周，可降低空腹血糖、改善葡萄糖耐量，并增加肝脏和脂肪组织中胰岛素刺激的Akt磷酸化。阿佐酰胺不会导致非糖尿病C57BL/6小鼠出现低血糖 [1]
阿佐酰胺可挽救PLA2G6 D331Y敲入（KI）小鼠的运动功能缺陷。从8周龄开始，每周3次腹腔注射10 mg/kg 阿佐酰胺，持续8周，可改善KI小鼠的运动功能，转棒实验中坠落潜伏期延长（从~100 s增至~180 s），后肢紧握评分降低（从~3分降至~1分）。组织学分析显示，阿佐酰胺可保留KI小鼠黑质致密部（SNpc）的多巴胺能神经元数量（与野生型小鼠相比，神经元损失从~40%降至~15%），并减少SNpc和纹状体中的小胶质细胞活化（Iba1染色）和星形胶质细胞活化（GFAP染色）。它还能恢复KI小鼠脑组织中的内质网功能（降低GRP78和CHOP表达）和CREB信号通路（增加p-CREB和BDNF表达） [2]
细胞实验
在不存在或存在 20 mM azoramide 的情况下，用 25 mM 葡萄糖和 500 mM 棕榈酸盐 (G/P) 处理 INS1 细胞 60 小时。使用 CellTiter-Glo 细胞活力测定系统，在孵育后评估活力。
内质网应激与UPR调节实验：用1-10 μM 阿佐酰胺预处理MEFs或MIN6 β细胞24小时，然后用内质网应激诱导剂（毒胡萝卜素、衣霉素）处理6-24小时。通过RT-PCR和琼脂糖凝胶电泳检测Xbp1剪接情况。通过qPCR定量UPR靶基因（BiP、CHOP、Atf4）的mRNA表达。通过蛋白质印迹法检测BiP、CHOP和p-eIF2α的蛋白水平 [1]
胰岛素敏感性实验：将3T3-L1脂肪细胞分化，用棕榈酸（诱导胰岛素抵抗）和1-10 μM 阿佐酰胺预处理24小时，然后用胰岛素（100 nM）刺激30分钟。通过将细胞与荧光葡萄糖类似物2-NBDG孵育1小时，随后进行流式细胞术或荧光显微镜观察，评估葡萄糖摄取情况。通过蛋白质印迹法检测Akt磷酸化（Ser473） [1]
多巴胺能神经元活力与凋亡实验：用1-10 μM 阿佐酰胺处理iPSC来源的多巴胺能神经元（野生型或PLA2G6 D331Y突变型）72小时。通过MTT实验（570 nm吸光度）检测细胞活力。通过Annexin V-FITC/PI染色和流式细胞术分析凋亡情况。用戊二醛和四氧化锇固定细胞后，通过透射电子显微镜观察内质网形态 [2]
活性氧与脂质过氧化实验：用5 μM 阿佐酰胺处理突变型多巴胺能神经元72小时。通过将细胞与DCFH-DA孵育30分钟，随后进行荧光检测，评估ROS产生情况。使用比色试剂盒测量丙二醛（MDA）水平，评估脂质过氧化程度 [2]
CREB信号通路实验：用5 μM 阿佐酰胺（加入或不加入666-15预处理）处理突变型多巴胺能神经元72小时。通过蛋白质印迹法检测p-CREB（Ser133）和CREB靶基因（BDNF、Bcl-2）的蛋白水平。通过qPCR定量BDNF和Bcl-2的mRNA表达 [2]
动物实验
腹腔注射：将阿佐拉米化合物（20 mg/ml，每次注射 30 μl）腹腔注射，每日一次，连续 14 天。
C57BL/6 小鼠
2 型糖尿病小鼠模型：将 10 周龄雄性 db/db 小鼠随机分为溶剂组和阿佐拉米组（每组 n=8）。将阿佐拉米溶解于合适的溶剂中，以 30 mg/kg 的剂量每日一次口服给药，持续 4 周。每周使用血糖仪测量空腹血糖。在治疗结束时进行腹腔葡萄糖耐量试验 (IPGTT) 和胰岛素耐量试验 (ITT)。将小鼠安乐死，收集肝脏、脂肪和胰腺组织，用于甘油三酯测定、油红O染色和Western blot（Akt磷酸化）分析[1]
高脂饮食（HFD）喂养小鼠：C57BL/6小鼠喂食HFD 8周以诱导胰岛素抵抗，然后每日一次口服30 mg/kg阿佐拉米特（Azoramide）治疗8周（每组n=8）。进行葡萄糖耐量试验和胰岛素耐量试验，并收集组织样本进行分子分析[1]
PLA2G6 D331Y KI小鼠模型：8周龄KI小鼠（每组n=10）每周三次腹腔注射10 mg/kg阿佐拉米特（Azoramide）治疗8周。野生型（WT）小鼠和KI载体组作为对照。每两周进行一次转棒试验（10 rpm 转速下的跌倒潜伏期）和后肢抓握评分（0-4 分制）以评估运动功能。安乐死后，收集脑组织（黑质、纹状体）用于免疫组织化学（TH、Iba1、GFAP 染色）、蛋白质印迹（GRP78、CHOP、p-CREB、BDNF）和多巴胺能神经元立体定量计数[2]。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
阿佐拉米德在体内显示出较低的毒性。对db/db小鼠和高脂饮食喂养的小鼠口服30 mg/kg 阿佐拉米德，持续4-8周，未引起体重减轻、死亡或明显的器官损伤（肝脏、肾脏和胰腺的组织学分析未见异常）。对KI小鼠腹腔注射10 mg/kg 阿佐拉米德，持续8周，未引起明显的毒性或行为改变[1][2]
参考文献

[1]. Phenotypic assays identify azoramide as a small-molecule modulator of the unfolded protein response with antidiabetic activity. Sci Transl Med. 2015 Jun 17;7(292):292ra98.

[2]. Azoramide protects iPSC-derived dopaminergic neurons with PLA2G6 D331Y mutation through restoring ER function and CREB signaling. Cell Death Dis. 2020 Feb 18;11(2):130.
其他信息
阿佐拉米是一种小分子未折叠蛋白反应 (UPR) 调节剂，通过抗糖尿病药物的表型筛选而发现[1]
其抗糖尿病机制包括降低内质网应激、增强胰岛素敏感性以及改善外周组织（脂肪、肝脏、胰腺）的葡萄糖代谢[1]
阿佐拉米通过恢复内质网稳态、重新激活 CREB 信号通路、降低氧化应激和抑制神经炎症，在 PLA2G6 相关神经退行性疾病 (PLAN) 中发挥神经保护作用[2]
PLA2G6 D331Y 突变会导致内质网应激、CREB 信号通路受损和多巴胺能神经元丢失，这些都是 PLAN 的关键病理特征；阿佐拉米靶向这些通路以挽救神经元功能障碍[2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C15H17CLN2OS
分子量
308.83
精确质量
308.075
元素分析
C, 58.34; H, 5.55; Cl, 11.48; N, 9.07; O, 5.18; S, 10.38
CAS号
932986-18-0
相关CAS号
932986-18-0
PubChem CID
7518316
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.2±0.1 g/cm3
折射率
1.574
LogP
3.97
tPSA
73.72
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
3
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
20
分子复杂度/Complexity
308
定义原子立体中心数目
0
SMILES
O=C(CCC)NCCC1=CSC(C2C=CC(Cl)=CC=2)=N1
InChi Key
VYBFWKKCWTXCQX-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C15H17ClN2OS/c1-2-3-14(19)17-9-8-13-10-20-15(18-13)11-4-6-12(16)7-5-11/h4-7,10H,2-3,8-9H2,1H3,(H,17,19)
化学名
N-[2-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl]butanamide
别名
Azoramide
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: >61 mg/mL (~197.5 mM)
Water: < 1mg/mL
Ethanol: >61 mg/mL (~197.5 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 3.2380 mL 16.1901 mL 32.3803 mL
5 mM 0.6476 mL 3.2380 mL 6.4761 mL
10 mM 0.3238 mL 1.6190 mL 3.2380 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

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    Reduced BMP2-induced bone formation in azoramide-treated mice.. 2018; 9: 57.

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    Inhibited osteogenic differentiation potential of C3H10T1/2 cells with azoramide treatment in vitro.. 2018; 9: 57.

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    Enhanced adipogenic differentiation potential of C3H10T1/2 cells and mouse-derived MSCs with azoramide treatment in vitro.. 2018; 9: 57.

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    Ex-4 treatment attenuated azoramide effects on suppressing C3H10T1/2 cell osteoblast differentiation and promoting their differentiation into adipocytes.. 2018; 9: 57.

  • Azoramide

    GLP-1R silencing abolished the azoramide (Azo) regulatory effects of suppressing C3H10T1/2 cell osteoblast differentiation and promoting their differentiation into adipocytes.. 2018; 9: 57.

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    Decreased expression levels of protein kinase A (PKA) with azoramide (Azo) treatment.. 2018; 9: 57.

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    . 2018; 9: 57.

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    Image depicting the main facts observed of azoramide pre-treatment on ER homeostasis.. 2016 Oct; 4(Suppl 1): S45

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    Azoramideregulates ER folding and secretion capacity without inducing ER stress.2015 Jun 17;7(292):292ra98.

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    Azoramideprotects against chemically-induced ER stress in vitro.2015 Jun 17;7(292):292ra98.

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    Azoramidetreatment alters ER calcium homeostasis.2015 Jun 17;7(292):292ra98.

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    Azoramidereduces ER stress and improves metabolism inob/obmice.2015 Jun 17;7(292):292ra98.

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    Reporter systems monitor ER chaperone availability and activity.2015 Jun 17;7(292):292ra98.

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