| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
cathepsin K (IC50 = 22 nM); cathepsin L (IC50 = 48 nM); Cathepsin B (IC50 = 61 nM); cathepsin S (IC50 = 2900 nM)
Balicatib (0-10 µM) exhibits less than 1.5-fold accumulation of Type I collagen at concentrations up to 10 µM in human dermal fibroblasts[2]. Human cathepsin K (a cysteine protease), reversible inhibitor. [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Balicatib (0-10 µM) 在人真皮成纤维细胞中浓度高达 10 µM 时，I 型胶原蛋白的积累量不到 1.5 倍[2]。
在使用兔破骨细胞于牛骨片上培养的功能性骨吸收实验中，Balicatib校正后的骨吸收IC₅₀为22 nM（根据兔和人Cat K效力差异计算）。其效力比odanacatib和L-873724低3至4倍。[2] 在使用人HepG2细胞（用于Cat B和L占据率）和Ramos细胞（用于Cat S占据率）的全细胞酶占据率实验中，Balicatib的IC₅₀值分别为61 nM (Cat B)、48 nM (Cat L) 和 2900 nM (Cat S)，表明其相对于Cat K的效力，细胞选择性较差。[2] 在使用原代人皮肤成纤维细胞（HDF）于三维胶原凝胶中培养的细胞模型中，用1-10 μM的Balicatib处理3天，导致细胞内I型胶原积累增加3至7倍（通过流式细胞术使用抗I型胶原抗体定量）。此效应归因于其溶酶体趋向性导致的多种组织蛋白酶抑制。[2] 在使用兔破骨细胞于牛骨片上培养的功能性骨吸收实验中，Balicatib校正后的骨吸收IC₅₀为22 nM（根据兔和人Cat K效力差异计算）。其效力比odanacatib和L-873724低3至4倍。[2] 在使用人HepG2细胞（用于Cat B和L占据率）和Ramos细胞（用于Cat S占据率）的全细胞酶占据率实验中，Balicatib的IC₅₀值分别为61 nM (Cat B)、48 nM (Cat L) 和 2900 nM (Cat S)，表明其相对于Cat K的效力，细胞选择性较差。[2] 在使用原代人皮肤成纤维细胞（HDF）于三维胶原凝胶中培养的细胞模型中，用1-10 μM的Balicatib处理3天，导致细胞内I型胶原积累增加3至7倍（通过流式细胞术使用抗I型胶原抗体定量）。此效应归因于其溶酶体趋向性导致的多种组织蛋白酶抑制。[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
Balicatib（0、3、10、50 mg/kg；口服灌胃；每天两次，持续 18 个月）抑制食蟹猴大部分部位的骨转换，略微阻止卵巢切除术带来的骨量变化，并刺激骨膜骨的形成[1]。
研究使用了总共100只11-13岁的成年雌性食蟹猴（Macaca fascicularis）。80只动物接受双侧卵巢切除术（Ovx），20只接受假手术。去势动物分为四组：媒介物对照组（O组），以及三个Balicatib治疗组，分别接受3（低剂量，L组）、10（中剂量，M组）或50/30（高剂量，H组）mg/kg/天的剂量。由于食物消耗减少，高剂量在开始给药约1个月后从50 mg/kg/天降至30 mg/kg/天。[1] Balicatib（AAE581马来酸盐）溶于无菌水。剂量溶液每周配制并冷藏。化合物于手术后第一天开始，通过鼻胃插管口服给药，每日两次，持续18个月。[1] 在氯胺酮镇静状态下，于基线时以及治疗的第3、6、9、12、15和18个月，通过双能X线吸收测定法（DXA）测量腰椎（L2-4）和全股骨的骨矿物质密度（BMD）。[1] 在治疗18个月后处死前，通过静脉注射钙黄绿素（4 mg/kg）进行骨形成标记，给药方案为（标记，间隔14天，标记，间隔7天，处死）。[1] 处死时，收集第二腰椎和右股骨，置于70%乙醇中固定，并进行静态和动态骨组织形态计量学分析，以评估矿化表面/骨表面（MS/BS）、矿化沉积率（MAR）和骨形成率/骨表面（BFR/BS）等参数。[1] 研究使用了总共100只11-13岁的成年雌性食蟹猴（Macaca fascicularis）。80只动物接受双侧卵巢切除术（Ovx），20只接受假手术。去势动物分为四组：媒介物对照组（O组），以及三个Balicatib治疗组，分别接受3（低剂量，L组）、10（中剂量，M组）或50/30（高剂量，H组）mg/kg/天的剂量。由于食物消耗减少，高剂量在开始给药约1个月后从50 mg/kg/天降至30 mg/kg/天。[1] Balicatib（AAE581马来酸盐）溶于无菌水。剂量溶液每周配制并冷藏。化合物于手术后第一天开始，通过鼻胃插管口服给药，每日两次，持续18个月。[1] 在氯胺酮镇静状态下，于基线时以及治疗的第3、6、9、12、15和18个月，通过双能X线吸收测定法（DXA）测量腰椎（L2-4）和全股骨的骨矿物质密度（BMD）。[1] 在治疗18个月后处死前，通过静脉注射钙黄绿素（4 mg/kg）进行骨形成标记，给药方案为（标记，间隔14天，标记，间隔7天，处死）。[1] 处死时，收集第二腰椎和右股骨，置于70%乙醇中固定，并进行静态和动态骨组织形态计量学分析，以评估矿化表面/骨表面（MS/BS）、矿化沉积率（MAR）和骨形成率/骨表面（BFR/BS）等参数。[1] |
| 酶活实验 |
Balicatib对人Cat K及脱靶组织蛋白酶（B, L, S）的体外活性（IC₅₀）使用纯化酶实验测定。实验条件参考了先前的出版物。IC₅₀值代表至少三次滴定的平均值，标准偏差通常在IC₅₀值的35%以内。[2]
Balicatib对人Cat K及脱靶组织蛋白酶（B, L, S）的体外活性（IC₅₀）使用纯化酶实验测定。实验条件参考了先前的出版物。IC₅₀值代表至少三次滴定的平均值，标准偏差通常在IC₅₀值的35%以内。[2] |
| 细胞实验 |
Balicatib在功能性骨吸收实验中的效力通过兔破骨细胞在牛骨切片上培养进行评估。该实验测量破骨细胞骨吸收陷窝形成的抑制情况。[2]
进行了全细胞酶占据率实验，以在更生理相关的背景下评估选择性。使用人HepG2细胞评估Cat B和Cat L的占据率，使用人Ramos B细胞评估Cat S的占据率。细胞用化合物处理、裂解，并使用基于活性的探针测量酶占据率。[2] 使用原代人皮肤成纤维细胞（HDF）评估了对细胞内胶原积累的影响。成纤维细胞在三维胶原凝胶内培养。在培养的最后3天加入抑制剂。随后，用胶原酶处理将细胞从胶原基质中提取出来，然后固定、透化，并使用特异性单克隆一抗和FITC标记的二抗对细胞内I型胶原进行染色。通过流式细胞术定量每个细胞的平均荧光强度，该强度与细胞内胶原水平相对应。[2] Balicatib在功能性骨吸收实验中的效力通过兔破骨细胞在牛骨切片上培养进行评估。该实验测量破骨细胞骨吸收陷窝形成的抑制情况。[2] 进行了全细胞酶占据率实验，以在更生理相关的背景下评估选择性。使用人HepG2细胞评估Cat B和Cat L的占据率，使用人Ramos B细胞评估Cat S的占据率。细胞用化合物处理、裂解，并使用基于活性的探针测量酶占据率。[2] 使用原代人皮肤成纤维细胞（HDF）评估了对细胞内胶原积累的影响。成纤维细胞在三维胶原凝胶内培养。在培养的最后3天加入抑制剂。随后，用胶原酶处理将细胞从胶原基质中提取出来，然后固定、透化，并使用特异性单克隆一抗和FITC标记的二抗对细胞内I型胶原进行染色。通过流式细胞术定量每个细胞的平均荧光强度，该强度与细胞内胶原水平相对应。[2] |
| 动物实验 |
11-13岁雌性食蟹猴（Macaca fascicularis）[1]
0、3、10、50 mg/kg 灌胃给药；每日两次，持续18个月 共使用了100只11-13岁的成年雌性食蟹猴（Macaca fascicularis）。其中80只动物接受了双侧卵巢切除术（Ovx），20只动物接受了假手术。Ovx动物被分为四组：载体对照组（O组）和三个Balicatib治疗组，分别接受3（低剂量，L）、10（中剂量，M）或50/30（高剂量，H）mg/kg/天的剂量。由于食物摄入量减少，高剂量组在开始治疗约1个月后从50 mg/kg/天减少到30 mg/kg/天。 [1] 巴利卡替（AAE581 马来酸盐）溶于无菌水中。每周配制剂量溶液并冷藏保存。该化合物经鼻胃管每日两次口服给药，从术后第二天开始，持续18个月。[1] 在基线和术后3、6、9、12、15和18个月时，在氯胺酮镇静下，采用双能X线吸收法（DXA）测量腰椎（L2-4）和全股骨的骨密度（BMD）。[1] 在18个月尸检前，按照以下方案（标记，间隔14天，标记，间隔7天，尸检）静脉注射钙黄绿素（4 mg/kg）标记骨形成。 [1] 尸检时，收集第二腰椎和右侧股骨，用70%乙醇固定，并进行静态和动态骨组织形态计量学分析，以评估矿化表面/骨表面（MS/BS）、矿物质沉积率（MAR）和骨形成率/骨表面（BFR/BS）等参数。[1] 共使用了100只11-13岁的成年雌性食蟹猴（Macaca fascicularis）。其中80只动物接受了双侧卵巢切除术（Ovx），20只动物接受了假手术。Ovx动物被分为四组：载体对照组（O组）和三个巴利卡替治疗组，分别接受3（低剂量，L）、10（中剂量，M）或50/30（高剂量，H）mg/kg/天的巴利卡替治疗。由于食物摄入量减少，在治疗开始约1个月后，高剂量从50 mg/kg/天减少至30 mg/kg/天。[1] 巴利卡替（马来酸AAE581）溶于无菌水中。每周配制剂量溶液并冷藏保存。该化合物通过鼻胃管每日两次口服给药，从术后第二天开始，持续18个月。[1] 在氯胺酮镇静下，于基线和3、6、9、12、15和18个月时，采用双能X线吸收法（DXA）测量腰椎（L2-4）和全股骨的骨密度（BMD）。[1] 在18个月时进行尸检前，按照以下方案（标记，间隔14天，标记，间隔7天，尸检）静脉注射钙黄绿素（4 mg/kg）标记骨形成。 [1] 尸检时，采集第二腰椎和右侧股骨，用70%乙醇固定，并进行静态和动态骨组织形态计量学分析，以评估矿化表面/骨表面（MS/BS）、矿物质沉积率（MAR）和骨形成率/骨表面（BFR/BS）等参数。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
巴利卡替（Balicatib）是一种溶酶体亲和性化合物。其碱性和亲脂性使其在溶酶体（pH 4-5）中积累，从而在细胞实验中增强其对溶酶体中非靶向组织蛋白酶的表观活性。[2]
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
高剂量组（50 mg/kg/天）在开始给药后，食物摄入量急剧下降，在第4周达到最低点，导致剂量减少至30 mg/kg/天。[1]
研究期间，高剂量组的体重增长显著低于卵巢切除对照组。[1] 高剂量组中有一只动物在第16个月时因出现后肢瘫痪的临床症状而死亡。回顾性分析显示，该动物自基线以来就存在血清骨钙素和CTx水平升高以及持续性脊柱骨丢失等异常情况。[1] 高剂量组（50 mg/kg/天）在开始给药后，食物摄入量急剧下降，在第4周达到最低点，导致剂量减少至30 mg/kg/天。[1] 研究期间，高剂量组的体重增长显著低于卵巢切除对照组。 [1] 高剂量组中有一只动物在第16个月时因出现后肢瘫痪的临床症状而死亡。回顾性分析显示，该动物自基线以来一直存在血清骨钙素和CTx水平升高以及持续性脊柱骨质流失等异常情况。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
巴利卡替尼已用于骨质疏松症和膝骨关节炎治疗的临床试验。
巴利卡替尼是一种组织蛋白酶K抑制剂，最初是为治疗骨质疏松症而开发的。与大多数骨吸收抑制剂（例如双膦酸盐）不同，巴利卡替尼在这项长期的灵长类动物研究中表现出独特的刺激骨膜骨形成的能力，这表明除了抗骨吸收作用外，它可能还具有合成代谢特性。[1] 该研究表明，巴利卡替尼对骨膜骨形成的刺激作用，加上其对股骨内皮质骨形成的微弱抑制作用，可能解释了为什么巴利卡替尼能更有效地增加股骨骨量而不是脊柱骨量。[1] 巴利卡替尼是一种组织蛋白酶K抑制剂，最初是为治疗骨质疏松症而开发的。与大多数骨吸收抑制剂（例如双膦酸盐）不同，巴利卡替（Balicatib）在这项长期的灵长类动物研究中表现出独特的刺激骨膜骨形成的能力，提示其除了抗骨吸收作用外，可能还具有合成代谢特性。[1] 该研究表明，巴利卡替对骨膜骨形成的刺激作用，结合其对股骨内皮质骨形成的微弱抑制作用，或许可以解释为何巴利卡替增加股骨骨量的效果优于增加脊柱骨量的效果。[1] |
| 分子式 |
C23H33N5O2
|
|---|---|
| 分子量 |
411.5404
|
| 精确质量 |
411.263
|
| 元素分析 |
C, 67.12; H, 8.08; N, 17.02; O, 7.78
|
| CAS号 |
354813-19-7
|
| 相关CAS号 |
354813-19-7
|
| PubChem CID |
10201696
|
| 外观&性状 |
white to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
687.4±55.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
369.5±31.5 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.1 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.590
|
| LogP |
1.56
|
| tPSA |
91.96
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
30
|
| 分子复杂度/Complexity |
621
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C(C1(C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H])N([H])C(C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C1([H])[H])=O)N([H])C([H])([H])C#N
|
| InChi Key |
LLCRBOWRJOUJAE-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C23H33N5O2/c1-2-14-27-15-17-28(18-16-27)20-8-6-19(7-9-20)21(29)26-23(10-4-3-5-11-23)22(30)25-13-12-24/h6-9H,2-5,10-11,13-18H2,1H3,(H,25,30)(H,26,29)
|
| 化学名 |
N-[1-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-4-(4-propylpiperazin-1-yl)benzamide
|
| 别名 |
Balicatib; AAE-581; AAE 581; AAE581
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 75~82 mg/mL (182.2~199.3 mM)
Ethanol: ~3 mg/mL (~7.3 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 3.75 mg/mL (9.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 37.5 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 3.75 mg/mL (9.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 37.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4299 mL | 12.1495 mL | 24.2990 mL | |
| 5 mM | 0.4860 mL | 2.4299 mL | 4.8598 mL | |
| 10 mM | 0.2430 mL | 1.2149 mL | 2.4299 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00371670 | Recruiting | Drug: balicatib (AAE581) |
Knee Osteoarthritis | Novartis Pharmaceuticals | December 2004 | Phase 2 |
Cathepsin抑制剂1
PD 151746
E-64
NALPHA-[(苄氧基)羰基]-N-(4-氟-3-氧代-2-丁烷基)苯丙氨酰胺
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
