ATP-citrate lyase (ACL); AMPK
AMP-activated protein kinase (AMPK) (activation via free acid form, LKB1-dependent) [1]
ATP-citrate lyase (ACL) (inhibition via CoA thioester form, IC50 = 17.8 μM under substrate-saturated conditions; IC50 = 4.01 μM under apparent Km CoASH conditions) [1]

贝培多酸 (ETC-1002) 以一种不依赖于 Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶 β 和肝激酶 β 1 的方式激活 AMP 活化蛋白激酶，且不引起腺苷酸能量电荷的明显变化。研究表明，贝培多酸在肝脏中迅速转化为 CoA 硫酯，从而直接抑制 ATP 柠檬酸裂解酶[1]。在用贝培多酸 (ETC-1002) 处理的细胞中，AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 磷酸化水平的升高与 MAP 激酶活性降低以及促炎细胞因子和趋化因子的产生减少相关[2]。ETC-1002 是一种处于 II 期临床试验阶段的在研药物，用于治疗血脂异常和其他心血管代谢危险因素。在血脂异常患者中，ETC-1002 不仅能降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，还能显著降低高敏C反应蛋白（hsCRP）的水平，hsCRP 是一种炎症的临床生物标志物。研究人员在原代人单核细胞来源的巨噬细胞和体内炎症模型中进一步研究了 ETC-1002 的抗炎特性。在 ETC-1002 处理的细胞中，AMP 活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化水平的升高与 MAP 激酶活性的降低以及促炎细胞因子和趋化因子的产生减少同时发生。通过 siRNA 介导的巨噬细胞肝激酶 B1（LKB1）沉默显著消除了 ETC-1002 对 AMPK 磷酸化及其对可溶性炎症介质的抑制作用，表明 ETC-1002 通过 LKB1 依赖性机制激活 AMPK 并发挥其抗炎作用。在体内，ETC-1002抑制了硫代乙醇酸盐诱导的白细胞归巢至小鼠腹腔。同样，在饮食诱导肥胖的小鼠模型中，ETC-1002恢复了脂肪组织AMPK活性，降低了JNK磷酸化水平，并减少了巨噬细胞特异性标志物4F/80的表达。这些数据与附睾脂肪垫质量减少以及炎症脂肪组织释放白细胞介素（IL）-6减少相一致。因此，ETC-1002可能通过减少与胰岛素抵抗和代谢综合征血管并发症相关的全身炎症，为具有心血管代谢风险因素的患者带来进一步的临床获益。[2]在原代大鼠肝细胞中，贝培多酸被迅速吸收并转化为其CoA硫酯。这种转化与从头脂质合成的即时抑制（≤5分钟）相关，可通过[14C]乙酸盐掺入量测定，并伴有AMPK（T172）、ACC（S79）和HMGR（S872）磷酸化的瞬时增加。[1]用贝培多酸处理原代大鼠肝细胞会导致乙酰辅酶A、丙二酰辅酶A和HMG-CoA浓度依赖性降低，同时柠檬酸盐和ETC-1002-CoA的生成增加。这些效应在处理后5分钟内即可发生。 [1]
Triacsin C 是一种长链酰基辅酶A合成酶抑制剂，可降低细胞内贝培多酸-CoA 的浓度，并减弱该化合物对代谢中间体（乙酰辅酶A、丙二酰辅酶A、HMG-CoA）和从头脂质合成的影响，表明辅酶A硫酯的形成是这些抑制活性所必需的。[1]
在HepG2细胞中，由于其贝培多酸-CoA 的生成量不显著，该化合物的游离酸形式可导致AMPK (T172) 和ACC (S79) 磷酸化水平持续且呈浓度依赖性增加，其作用与二甲双胍 (1000 μM) 相当。 CaMKKβ抑制剂STO-609或AMP类似物Compound C均不能抑制这种激活作用。[1] 贝培多酸处理不会改变HepG2细胞的腺苷酸能量电荷（AEC）或ATP水平，即使在半乳糖培养基中培养以强制线粒体氧化磷酸化也是如此，这表明AMPK的激活与能量消耗无关。[1] 在原代大鼠肝细胞中，贝培多酸（IC50 = 3.6 μM）可降低胰高血糖素刺激的葡萄糖生成。这种作用与PEPCK和G6Pase蛋白表达降低以及FOXO1基础水平降低有关。 [1]
在HepG2细胞中通过siRNA敲低LKB1可消除贝培多酸依赖的ACC（S79）磷酸化和HNF-4α蛋白水平的降低，表明该化合物对AMPK的激活是LKB1依赖性的。[1]

贝培多酸（ETC-1002）治疗两周后，可显著且持久地增加大鼠肝脏中AMPK和ACC的磷酸化水平。在大鼠肝脏中，贝培多酸的含量比CoA硫酯高100倍以上，并且与AMPK的激活有关[1]。贝培多酸（ETC-1002）可抑制白细胞归巢至小鼠腹腔的能力。在饮食诱导肥胖的小鼠模型中，贝培多酸可提高脂肪组织中AMPK的活性，降低JNK的磷酸化水平，并减少巨噬细胞特异性标志物4F/80的表达[2]。ETC-1002（8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸）是一种正在开发用于治疗血脂异常和其他心血管代谢危险因素的新型研究性药物。 ETC-1002 的降血脂、抗动脉粥样硬化、抗肥胖和降血糖特性已在临床前疾病模型中得到证实，这些特性被认为归因于其对甾醇和脂肪酸合成的双重抑制以及对线粒体长链脂肪酸β-氧化的增强。然而，介导这些活性的分子机制尚不明确。本文研究表明，ETC-1002 游离酸以一种不依赖于 Ca²⁺/钙调蛋白依赖性激酶β和肝激酶β1的方式激活 AMP 激活蛋白激酶，且不引起腺苷酸能量电荷的明显变化。此外，ETC-1002 还被证实可在肝脏中快速形成 CoA 硫酯，从而直接抑制 ATP 柠檬酸裂解酶。这些不同的分子机制相互补充，在体外和体内均能对脂质和碳水化合物代谢产生有益作用。与这些机制一致，ETC-1002 治疗可降低高脂血症仓鼠模型中循环的促动脉粥样硬化脂蛋白、肝脏脂质和体重，并降低饮食诱导肥胖小鼠模型的体重，改善血糖控制。ETC-1002 有望成为一种新型治疗方法，改善与代谢综合征相关的多种危险因素，并使心血管疾病患者受益。[1]

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在喂食标准饲料的 Wistar 大鼠中，口服贝培多酸（30 mg/kg/天，持续 14 天）可显著增加肝脏 AMPK (T172)（358.3% ± 48.14；P = 0.0007）和 ACC (S79)（164.7% ± 12.39；P = 0.001）的磷酸化水平。这与肝脏甘油三酯减少 70%、血浆 β-羟基丁酸 (β-HBA) 增加 51% 以及肝脏腺苷酸能量负荷无变化有关。[1]
在营养分期（禁食/再喂食高碳水化合物饮食）的 Wistar 大鼠中，单次口服 贝培多酸 (30 mg/kg) 可导致肝脏中 ETC-1002-CoA 的生成，并伴有给药后 2 小时肝脏乙酰辅酶 A、丙二酰辅酶 A 和 HMG-CoA 水平降低以及柠檬酸水平升高。 [1]
在仓鼠高脂血症模型（高脂高胆固醇饮食）中，使用贝培多酸（30 mg/kg/天，持续3周）治疗可使体重增加减少14.4%，血浆β-羟基丁酸（β-HBA）升高20%，血浆非酯化脂肪酸（NEFA）降低34%，附睾脂肪量减少35%，肝脏甘油三酯（TG）降低64%，肝脏胆固醇酯（CE）降低67%，肝脏游离胆固醇（FC）降低31%，血浆甘油三酯（TG）降低41%，血浆总胆固醇降低41%，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低64%，极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）降低62%。未观察到食物摄入量或血浆丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平的显著变化。 [1]
在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型（60% kcal脂肪饮食，持续12周）中，使用贝培多酸（30 mg/kg/天，持续14天）治疗可使体重减轻9%，且不影响食物摄入量。空腹血糖降低13%，空腹胰岛素降低42%。[1]

葡萄糖生成测定[1]
在原代大鼠肝细胞培养物中测定葡萄糖生成量。细胞培养于不含葡萄糖和酚红的DMEM培养基中，该培养基含有10 mM乳酸、1 mM丙酮酸和非必需氨基酸（葡萄糖生成缓冲液，GPB）。为了评估ETC-1002对胰高血糖素刺激的葡萄糖生成的影响，将细胞与0.3 μM胰高血糖素以及不同浓度的ETC-1002（0.1至100 μM）一起孵育。定期取样培养基。在特定处理后，用GPB洗涤细胞两次。然后，将细胞继续孵育1小时，通过加入含有等浓度胰高血糖素但不含ETC-1002的GPB来评估葡萄糖生成量。细胞培养1小时后，使用葡萄糖氧化酶检测试剂盒测定培养基中葡萄糖的浓度。

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ETC-1002 配制 / ETC-1002-CoA 合成[2]
对于体外实验，ETC-1002采用无菌技术配制，浓度分别为30 mM和100 mM，溶剂为无菌二甲基亚砜 (DMSO)，并储存于无菌微量离心管中，4°C保存长达四周（评估其稳定性）。ETC-1002 工作液配制于含12 mM HEPES、10,000 U/ml 青霉素和100 μg/ml 链霉素的无血清RPMI 1640培养基中。ETC-1002-CoA的合成采用大鼠肝微粒体，具体方法如前所述。将 7.5 倍浓度的化合物加入到含有 60 μL 缓冲液的 96 孔 PolyPlate 中，每孔缓冲液中含有底物 CoA (200 μM)、ATP (400 μM) 和 [14C] 柠檬酸。加入 4 μL (300 ng/孔) ACL 启动反应，并将反应板在 37°C 下孵育 3 小时。使用无细胞测定法测定重组人 ATP-柠檬酸裂解酶 (ACL) 的活性。反应混合物包含 87 mM Tris (pH 8.0)、20 μM MgCl2、10 mM KCl、10 mM 二硫苏糖醇、200 μM CoA、400 μM ATP 和 150 μM [14C] 柠檬酸（比活度：2 μCi/μmol）。反应通过加入 300 ng ACL 引发，并在 37°C 下孵育 3 小时。反应用 EDTA 终止，并通过液体闪烁计数检测 [14C]乙酰辅酶 A 产物。在这些底物饱和的条件下，贝培多酸辅酶 A 对 ACL 的抑制 IC50 为 17.8 μM。当辅酶 A 浓度与 ACL 的表观 Km 值相当时，抑制效力增加至 IC50 为 4.01 μM，表明该抑制作用与辅酶 A 竞争。该化合物的游离酸形式未显示抑制作用。[1]

在原代大鼠肝细胞培养物中测定葡萄糖生成量。该培养基含有非必需氨基酸、10 mM 乳酸、1 mM 丙酮酸，不含葡萄糖和酚红。细胞在该混合物中培养。将不同浓度的贝培多酸（0.1 至 100 μM）与细胞一起孵育[1]。

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蛋白质芯片[2]
分化期结束后，用 PBS 洗涤巨噬细胞，然后换用含 5% 自体血清的 RPMI 1640 培养基，并补充 14 mM HEPES、100 U/ml 青霉素、50 U/ml 链霉素和 2 mM L-谷氨酰胺。在用 100 ng/ml 大肠杆菌 O111:B4 脂多糖 (LPS) 刺激前 1 小时，向培养基中加入不同浓度（50 μM 和 100 μM）的 ETC-1002。LPS 刺激 12 小时后收集 MDM 条件培养基，并根据制造商的说明，使用 Proteome Profiler 人类细胞因子芯片试剂盒 A 组和人类基质金属蛋白酶芯片进行检测。细胞因子和基质金属蛋白酶 (MMP) 芯片的数据使用 Kodak 4000MM 成像系统采集和分析。每个分析物的净信号强度以每个芯片膜的内参百分比表示。数据以平均值 ± 标准误 (SEM) 表示。组间比较采用单因素方差分析 (ANOVA)。使用 Bonferroni 事后多重比较检验评估 ANOVA 揭示的显著性差异。显著性水平设定为 P ≤ 0.05。[2]

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从雄性 Sprague-Dawley 大鼠中分离出原代大鼠肝细胞，并在胶原蛋白包被的培养板上进行培养。为了检测从头脂质合成，将细胞用贝培多酸（10 或 100 μM）或 AICAR（500 μM）处理 5-30 分钟，然后用 [14C]乙酸盐脉冲标记 15 分钟。提取并计数皂化脂质（脂肪酸）和非皂化脂质（甾醇）。结果显示贝培多酸可立即抑制脂质合成。[1]
为了进行 AMPK 通路激活的 Western blot 分析，将原代大鼠肝细胞用 30 μM 贝培多酸处理不同时间（5-120 分钟）。制备细胞裂解液，通过SDS-PAGE分离蛋白质，转移至PVDF膜，并用针对磷酸化AMPKα (T172)、总AMPKα、磷酸化ACC (S79)、总ACC和磷酸化HMGR (S872)的抗体进行检测。观察到磷酸化水平的瞬时升高。[1]
在葡萄糖生成测定中，将原代大鼠肝细胞培养于不含葡萄糖和酚红的DMEM培养基中，该培养基含有10 mM乳酸、1 mM丙酮酸和非必需氨基酸。用0.3 μM胰高血糖素刺激细胞，并加入或不加入不同浓度的贝培多酸（0.1至100 μM）。使用葡萄糖氧化酶法测定培养基中的葡萄糖浓度。贝培多酸抑制胰高血糖素刺激的葡萄糖生成，IC50值为3.6 μM。本实验的细胞裂解液也通过Western blot分析了PEPCK、G6Pase和FOXO1的表达，结果显示蛋白水平降低。[1]
在HepG2细胞中，使用Lipofectamine 2000进行LKB1或阴性对照siRNA的反向转染。48小时后，细胞分别用载体、100 μM贝培多酸或1000 μM二甲双胍处理24小时。通过Western blot分析细胞裂解液中LKB1、磷酸化ACC (S79)、总ACC和HNF-4α的表达。采用LC-MS/MS测定细胞内ATP、ADP和AMP的水平，并定量总胆固醇和甘油三酯。LKB1敲低消除了贝培多酸对ACC磷酸化和HNF-4α降低的影响，以及其降脂作用。 [1]

大鼠：雄性Wistar Han大鼠禁食48小时后，给予单剂量贝培多酸，随后进行第二次48小时的高碳水化合物饮食喂养。之后，大鼠饲喂标准饲料，并进行为期两周的贝培多酸灌胃给药评估。剂量为30 mg/kg/天，于早晨给药。在营养分期和/或给药后，于最后一次口服给予发动机对照或贝培多酸前两小时停止喂食[1]。

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对于体内实验，ETC-1002给药溶液的配制方法为：将NaOH与ETC-1002以2:1的摩尔比溶于水中，配制成二钠盐水溶液。然后加入羧甲基纤维素（CMC）和吐温-20，使最终溶液中CMC和吐温的浓度分别为0.5%和0.025%，最终pH值为7-8。给药溶液中化合物的浓度以10 ml/kg体重的剂量给药。[1],2]

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Wistar大鼠。[1]
体重225-250 g的雄性Wistar Han [Crl:WI]大鼠在实验室环境中适应7天，每笼饲养2-3只，置于温度控制的房间内，并保持12小时光照/12小时黑暗的昼夜节律，自由摄取食物和水。在单次给予ETC-1002之前，大鼠禁食48小时，然后恢复高碳水化合物饮食48小时。在为期两周的评估中，大鼠饲喂标准饲料（Purina 5001），并通过灌胃法给予ETC-1002，剂量为30 mg/kg/天，持续两周，于早晨给药。在进行营养分期和/或给药后，在最后一次口服载体对照或ETC-1002前2小时停止喂食。在最后一次给药后2小时或8小时，从异氟烷麻醉的动物中采集血液和肝脏样本。血液从锁骨下静脉采集，肝脏组织通过冷冻钳取下。冷冻钳取下的肝脏样本在切除后立即置于液氮中冷冻，并储存在-70°C。使用市售试剂盒（Wako Diagnostics，Richmond，VA）测定血浆甘油三酯、β-羟基丁酸（β-HBA）和总胆固醇水平，该试剂盒已适配于96孔板。

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金叙利亚仓鼠。[1]
雄性金叙利亚仓鼠购自Charles River（Montreal，QC），年龄为8-10周，体重为100-120克。在为期7天的隔离期内，动物饲喂Prolab RMH 1000标准啮齿动物饲料。随机分组后（n = 6），通过饲喂高脂高胆固醇（HFHC）Prolab RMH 1000饲料诱导高脂血症，该饲料含有：11.5%椰子油、11.5%玉米油、5%果糖和0.5%胆固醇。研究期间，动物单独饲养于环境控制室中，光照/黑暗周期为12小时。HFHC饲料喂养两周后，仓鼠每天灌胃一次，分别给予赋形剂（0.5%羧甲基纤维素和0.025%吐温-20，pH 7-8）或赋形剂加ETC-1002（30 mg/kg），持续三周。在给药初期，每两天记录一次体重，每四天测量一次食物消耗量。研究期间，采用异氟烷麻醉，从眼眶静脉丛抽取血液样本，置于肝素锂抗凝管中；研究结束时，在麻醉状态下进行心脏穿刺，采集血液样本。使用全自动生化分析仪分析血浆样本中的甘油三酯、总胆固醇、非酯化脂肪酸和β-羟基丁酸。收集肝脏和附睾脂肪，称重后置于液氮中冷冻，并储存于-80℃直至处理。所有仓鼠实验均按照多伦多儿童医院现行的动物福利指南进行，并符合美国国立卫生研究院1985年第86-23号出版物的要求。 1966 年《动物福利法》（经 1970 年、1976 年和 1985 年修订），9 CFR 第 1、2 和 3 部分。

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饮食诱导小鼠肥胖。[1]
雄性 C57BL/6N 小鼠购自 Taconic 公司，8 周龄，单笼饲养于 α-dri 纸垫料上，光照/黑暗周期为正常的 12 小时（上午 6 点至下午 6 点）。小鼠到达后，喂食含 60% 热量脂肪的高脂饮食 (HFD)，持续 12 周。20 周龄时，根据空腹 4 小时血糖和体重，将小鼠随机分为两组，分别口服 CMC/Tween 溶剂或 30 mg/kg/天的 ETC-1002，每日一次，持续两周。研究期间监测小鼠的体重和食物消耗量。两周给药期结束后，于上午 8 点移除食物，并在口服 ETC-1002 前 2 小时更换垫料。给药后 2 小时采集空腹血样。使用手持式 Alphatrak 血糖仪（Abbott，芝加哥，伊利诺伊州）在麻醉前立即测量空腹血糖水平，采血方式为尾部采血（不限制动物活动）。胰岛素测定方面，在异氟烷麻醉下，通过眼眶后静脉丛采血至 EDTA 抗凝管中，并通过离心分离血浆。使用市售 ELISA 试剂盒测定血浆胰岛素水平。

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大鼠研究：** 使用雄性 Wistar Han 大鼠（225-250 g）。在为期 2 周的疗效研究中，大鼠饲喂标准饲料，并每日通过灌胃给予赋形剂（0.5% 羧甲基纤维素和 0.025% Tween-20，pH 7-8）或 30 mg/kg 的贝培多酸，持续 14 天。末次给药前 2 小时停止喂食。分别于给药后 2 小时和 8 小时采集血液和冷冻钳夹的肝脏组织。在营养分期研究中，大鼠禁食 48 小时，然后恢复高碳水化合物饮食 48 小时，之后单次灌胃给予 30 mg/kg 的贝培多酸或赋形剂。分别于给药后 2 小时和 8 小时采集肝脏组织。 [1]
* **仓鼠研究：** 雄性金丝雀叙利亚仓鼠（8-10周龄）喂食高脂高胆固醇饮食（11.5%椰子油、11.5%玉米油、5%果糖、0.5%胆固醇）两周，以诱导高脂血症。随后，在继续喂食相同饮食的情况下，每日一次口服赋形剂或30 mg/kg的贝培多酸，持续三周。监测体重和食物消耗量。研究结束时，采集血液、肝脏和附睾脂肪组织。[1]
* **小鼠研究：** 雄性C57BL/6N小鼠（8周龄）喂食高脂饮食（60% kcal脂肪）12周，以诱导肥胖。随后，将小鼠随机分组，并在高脂饮食（HFD）喂养下，每日一次灌胃给予赋形剂或30 mg/kg/天的贝培多酸，持续两周。监测小鼠的体重和食物消耗量。禁食4小时后，测量血糖和血浆胰岛素水平。[1]

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大鼠研究：采用雄性Wistar Han大鼠（225-250 g）。在为期2周的疗效研究中，大鼠饲喂标准饲料，并每日灌胃给予赋形剂（0.5%羧甲基纤维素和0.025%吐温-20，pH 7-8）或30 mg/kg的贝培多酸，持续14天。在最后一次给药前2小时停止喂食。分别在给药后2小时或8小时采集血液和冷冻钳夹的肝脏组织。在营养分期研究中，大鼠禁食48小时，然后恢复高碳水化合物饮食48小时，之后单次口服30 mg/kg的贝培多酸或赋形剂。分别于给药后2小时和8小时采集肝脏组织。[1]仓鼠研究：雄性金丝雀叙利亚仓鼠（8-10周龄）饲喂高脂肪、高胆固醇饮食（11.5%椰子油、11.5%玉米油、5%果糖、0.5%胆固醇）两周以诱导高脂血症。随后，在继续饲喂相同饮食的情况下，每日一次口服赋形剂或30 mg/kg的贝培多酸，持续三周。监测体重和食物消耗量。研究结束时，采集血液、肝脏和附睾脂肪组织。 [1]
小鼠研究：雄性C57BL/6N小鼠（8周龄）喂食高脂饮食（60% kcal脂肪）12周以诱导肥胖。之后，将小鼠随机分组，并在高脂饮食喂养期间，每日一次口服给予赋形剂或30 mg/kg/天的贝培多酸，持续两周。监测小鼠的体重和食物摄入量。禁食4小时后，测量血糖和血浆胰岛素水平。[1]

吸收、分布和排泄
贝培多克赛在小肠内迅速吸收。180 mg 片剂的达峰时间 (Tmax) 估计为 3.5 小时。贝培多克赛的结合物主要经尿液 (70%) 和粪便 (30%) 排泄。总肠外给药剂量的 5% 经尿液和粪便排泄。贝培多克赛的表观分布容积约为 18 升。在临床试验中，贝培多克赛的稳态清除率 (CL/F) 估计为 11.2 mL/min。代谢/代谢物 贝培多克赛的两种主要代谢物是 ETC-1002-CoA 和 ESP15228。贝培多克赛主要通过其酰基葡萄糖醛酸苷的代谢排泄。根据体外研究的观察结果，该药物可逆地转化为活性代谢物（ESP15228）。贝培多克赛代谢产生的两种化合物均经UGT2B7酶代谢为无活性的葡萄糖醛酸苷结合物。
生物半衰期
贝培多克赛的半衰期为15至24小时。处方信息显示其清除率为21小时±11小时。

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贝培多酸 可迅速被原代大鼠肝细胞吸收并转化为其CoA硫酯。体外实验中，细胞内游离酸与CoA硫酯的比例约为1:1至2:1。[1]
体内实验中，大鼠口服给药后，贝培多酸 游离酸在肝脏中的含量比其CoA硫酯高100倍以上。口服给药后，可在大鼠和仓鼠的肝脏提取物中检测到CoA硫酯。[1]
该化合物具有高度疏水性，表明其不易从组织中清除。[1]

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用贝培地奥酸的公开信息。贝培地奥酸及其代谢物的血浆蛋白结合率高达99%，因此其在母乳中的浓度可能很低。然而，由于担心会干扰婴儿的脂质代谢，最好避免在哺乳期使用贝培地奥酸。建议使用其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
贝培多酸及其代谢物的血浆蛋白结合率约为99%。

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在一项为期4周的Wistar大鼠安全性研究中，每日口服30 mg/kg的贝培多酸，其血浆暴露量与临床暴露量相当，且未观察到与药物相关的安全性指标（包括肝损伤标志物ALT和AST）的显著变化。[1]
在为期3周的仓鼠研究中，贝培多酸治疗未观察到血浆ALT或AST的显著变化。[1]

[1]. AMP-activated protein kinase and ATP-citrate lyase are two distinct molecular targets for ETC-1002, a novel small molecule regulator of lipid and carbohydrate metabolism. J Lipid Res. 2013 Jan;54(1):134-51.

[2]. ETC-1002 regulates immune response, leukocyte homing, and adipose tissue inflammation via LKB1-dependent activation of macrophage AMPK. J Lipid Res. 2013 Aug;54(8):2095-108.

药效学
贝培多克赛抑制肝脏胆固醇合成，从而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。这可以减少动脉粥样硬化斑块的形成，从而降低心血管事件的风险。早期临床试验表明，贝培多克赛除了能减少LDL颗粒的数量外，还能以剂量依赖的方式降低LDL-C水平，同时载脂蛋白B、非高密度脂蛋白胆固醇和高敏C反应蛋白的水平也会降低。由于其独特的作用机制，贝培多克赛不会引起肌炎，而肌炎是他汀类药物治疗的常见副作用。近期试验表明，该药在治疗12周后可显著降低LDL-C水平，并且与依折麦布和他汀类药物联合使用时，可进一步降低LDL-C水平。目前尚不清楚贝培多西尔对死亡率的影响。

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贝培多酸（8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸），又名ESP55016和ETC-1002，是一种正在开发用于治疗血脂异常和其他心血管代谢危险因素的新型研究药物。它是一种首创的小分子，可调节脂质和碳水化合物代谢。[1]
该化合物的作用机制是双重的，且具有组织特异性。游离酸形式以LKB1依赖但能量和钙非依赖的方式激活AMPK。在肝脏中形成的CoA硫酯形式直接抑制ATP柠檬酸裂解酶（ACL）。这两种机制互补，在信号转导和底物水平上均能减少脂质（甾醇和脂肪酸）的合成。 [1] 贝培多酸-CoA 对 ACL 的抑制作用可降低胞质乙酰辅酶 A 的水平，乙酰辅酶 A 是脂肪酸和甾醇合成的共同底物。这还会导致丙二酰辅酶 A（可解除 CPT-1 的抑制，从而增加脂肪酸氧化）和 HMG-CoA 的减少。[1] AMPK 激活（可磷酸化并抑制 ACC 和 HMGR）与 ACL 抑制的联合作用可显著影响肝脏脂质代谢，从而在临床前模型中减少肝脂肪变性并降低循环中促动脉粥样硬化脂蛋白（LDL-C、VLDL-C）的水平。此外，它还能通过减少肝脏葡萄糖生成来改善血糖控制。[1]

C19H36O5

344.4861

344.256

C, 66.25; H, 10.53; O, 23.22

738606-46-7

Bempedoic acid-d4;2408131-70-2;Bempedoic acid-d5;2408131-71-3

10472693

White to light yellow solid powder

87-92

4.469

94.83

3

5

14

24

351

0

OC(CCCCCC(C(=O)O)(C)C)CCCCCC(C(=O)O)(C)C

HYHMLYSLQUKXKP-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C19H36O5/c1-18(2,16(21)22)13-9-5-7-11-15(20)12-8-6-10-14-19(3,4)17(23)24/h15,20H,5-14H2,1-4H3,(H,21,22)(H,23,24)

8-hydroxy-2,2,14,14-tetramethylpentadecanedioic acid

ETC-1002; ETC 1002; ETC1002; ESP-55016; Bempedoate; 8-Hydroxy-2,2,14,14-tetramethylpentadecanedioic acid; Nexletol; Nilemdo; ESP-55016; Bempedoic acid; ETC-1002ESP55016; ETC1002ESP

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ~100 mg/mL (~290.3 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.87 mg/mL (8.33 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 2.87 mg/mL (8.33 mM) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.26 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.26 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100μL 25.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.26 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 6 中的溶解度: 0.57 mg/mL (1.65 mM) in 1% DMSO + 99% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),悬浮液；澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。