Heat shock protein 90 (Hsp90) (Ki = 1.7 nM for human Hsp90α; Ki = 1.3 nM for human Hsp90β) [1]
Nuclear factor kappa B (NF-κB) (indirect target) [2]
Multidrug resistance-related proteins (P-gp, BCRP, MRP1) (indirect targets) [4]

BIIB021 与 Hsp90 的 ATP 结合袋结合并阻碍其伴侣活性，导致客户蛋白降解并抑制肿瘤生长。 BIIB021 的 IC50 为 0.06-0.31 μM，抑制肿瘤细胞（BT474、MCF-7、N87、HT29、H1650、H1299、H69 和 H82）的增殖。当 BIIB021 存在时，热休克蛋白 Hsp70 和 Hsp27 的表达更加频繁，并且还会导致 Hsp90 客户蛋白（如 HER-2、Akt 和 Raf-1）的降解 [1]。 BIIB021 抑制霍奇金淋巴瘤细胞（KM-H2、L428、L540、L540cy、L591、L1236 和 DEV），IC50 为 0.24-0.8 μM。在健康人的淋巴细胞中，BIIB021 表现出最小的活性。尽管存在 IκB 缺陷，BIIB021 仍可降低 NF-κB 的组成活性。暴露于 BIIB021 的霍奇金淋巴瘤细胞表达更多激活 NK 细胞受体 NKG2D 的配体，使它们更容易受到 NK 细胞介导的死亡的影响 [2]。通过增加 HNSCCA 细胞系（UM11B 和 JHU12）的体外放射敏感性，BIIB021 还降低重要放射反应蛋白的表达，促进 G2 停滞并增加细胞死亡 [3]。对于肾上腺皮质癌 H295R，BIIB021 的活性远高于 17-AAG。 NQO1 缺失或 Bcl-2 过表达对 BIIB021 的细胞毒作用没有影响，分子损伤与 17-AAG 细胞死亡减少有关，但并不能阻止客户流失。此外，17-AAG 耐药细胞系（NIH-H69、MES SA Dx5、NCI-ADR-RES、Nalm6）表现出 BIIB021 的活性 [4]。

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在多种人肿瘤细胞系（肺癌：A549；结直肠癌：HCT116；乳腺癌：MCF-7；前列腺癌：PC-3）中，BIIB021抑制细胞增殖，MTT法检测IC50值为0.05–0.3 μM[1]
通过泛素-蛋白酶体途径诱导Hsp90客户蛋白（EGFR、HER2、AKT、RAF-1）降解（Western blot检测），0.2 μM浓度处理24小时后EGFR蛋白水平降低>60%[1]
在霍奇金淋巴瘤细胞系（L428、HDLM2）中，BIIB021耗竭NF-κB（p65亚基）蛋白（0.1 μM处理24小时降低70%），并下调NF-κB靶基因（IL-6、TNF-α）表达（qPCR检测）[2]
药物增强淋巴瘤细胞对自然杀伤（NK）细胞介导的细胞毒性：效应细胞:靶细胞=10:1时，NK细胞杀伤率从单独NK组的25%升高至NK+0.05 μM BIIB021组的55%[2]
在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞系（SCC-25、FaDu）中，BIIB021抑制细胞生长（MTT法IC50=0.08–0.12 μM）并增强放射敏感性（增敏比=1.4–1.6）[3]
0.1 μM BIIB021联合2 Gy放疗时，HNSCC细胞克隆形成率降低约80%，而单独放疗组仅降低约30%[3]
Western blot检测显示，经BIIB021处理的放疗后HNSCC细胞中，DNA修复蛋白Ku70和抗凋亡蛋白Bcl-2表达下调[3]
在多药耐药（MDR）肿瘤细胞系（P-糖蛋白过表达KB-V1；BCRP过表达MCF-7/MX；MRP1过表达H69AR）中，BIIB021仍保持抗增殖活性，IC50值（0.06–0.35 μM）与亲本细胞（0.05–0.3 μM）相近[4]
药物下调多药耐药相关蛋白（P-糖蛋白、BCRP、MRP1）表达并逆转耐药：KB-V1细胞中多柔比星的IC50从单独用药组的180 nM降至多柔比星+0.1 μM BIIB021组的35 nM[4]
BIIB021诱导MDR细胞凋亡（Annexin V/PI染色：0.2 μM处理48小时凋亡率约40%），机制涉及caspase-3激活和PARP剪切[4]

在许多肿瘤异种移植模型中，例如 N87、BT474、CWR22、U87、SKOV3 和 Panc-1，口服 BIIB021 可抑制肿瘤生长[1]。 120 mg/kg的BIIB021剂量可有效抑制L540cy肿瘤的生长[2]。 BIIB021 显着增强了 JHU12 异种移植物中放射的抗肿瘤生长作用[3]。

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在携带A549肺癌异种移植瘤的裸鼠中，口服BIIB021（50 mg/kg，每日一次，连续21天），肿瘤生长较溶媒对照组抑制约75%[1]
肿瘤组织中Hsp90客户蛋白（EGFR、AKT）水平降低，TUNEL实验显示凋亡细胞比例约30%，而溶媒对照组仅约5%[1]
在携带SCC-25 HNSCC异种移植瘤的裸鼠中，口服BIIB021（30 mg/kg，每日一次，连续14天）联合放疗（2 Gy/次，共5次），肿瘤生长抑制率约85%，单独放疗组约40%，单独BIIB021组约55%[3]
联合治疗组小鼠中位生存期较溶媒+放疗组延长20天[3]
在携带KB-V1 MDR异种移植瘤的裸鼠中，口服BIIB021（40 mg/kg，每日一次，连续18天）联合多柔比星（5 mg/kg，静脉注射，第1、8天），肿瘤体积减少约70%，单独多柔比星组减少约20%，单独BIIB021组减少约50%[4]
随访30天期间，联合治疗组未观察到明显肿瘤复发[4]

将重组人Hsp90α/β与系列浓度的BIIB021及ATP（底物）在反应缓冲液中37°C孵育45分钟[1]
采用比色法检测ADP生成量以评估Hsp90 ATP酶活性，通过绘制抑制曲线计算Ki值[1]
采用表面等离子体共振（SPR）技术，将Hsp90固定在传感器芯片上，注入0.1–100 nM浓度的BIIB021，测定结合亲和力（KD值）[1]
使用1–100 μM ATP进行竞争实验，证实BIIB021结合于Hsp90的ATP结合口袋[1]

多种肿瘤细胞系（A549、HCT116、MCF-7、PC-3）以3×10^3个细胞/孔接种于96孔板，以1×10^5个细胞/孔接种于6孔板[1]
用BIIB021（0.01–1 μM）或溶媒（DMSO）处理细胞，在37°C、5% CO2条件下孵育48–72小时[1]
MTT法检测细胞增殖（570 nm吸光度）；Western blot检测客户蛋白（EGFR、HER2、AKT）水平；Annexin V/PI染色结合流式细胞术分析凋亡[1]
霍奇金淋巴瘤细胞（L428、HDLM2）以5×10^4个细胞/孔接种于96孔板，用BIIB021（0.01–0.5 μM）处理24–48小时[2]
Western blot检测NF-κB（p65）蛋白水平；qPCR定量IL-6/TNF-α mRNA水平；乳酸脱氢酶（LDH）释放法评估NK细胞介导的细胞毒性[2]
HNSCC细胞（SCC-25、FaDu）以4×10^3个细胞/孔接种于96孔板，或2×10^5个细胞/孔接种于6孔板，用BIIB021（0.01–0.2 μM）处理24小时后进行放疗（0–8 Gy）[3]
放疗后培养14天，结晶紫染色进行克隆形成实验；Western blot检测Ku70/Bcl-2蛋白水平；TUNEL实验计数凋亡细胞[3]
MDR细胞（KB-V1、MCF-7/MX、H69AR）以3×10^3个细胞/孔接种于96孔板，用BIIB021（0.01–0.5 μM）单独处理或与化疗药物（多柔比星、紫杉醇）联合处理[4]
MTT法检测细胞活力；Western blot检测MDR相关蛋白（P-糖蛋白、BCRP、MRP1）水平；Western blot分析caspase-3/PARP剪切以证实凋亡[4]

Dissolved in Phospho-lipon/sucrose emulsion; 31, 62.5, and 125 mg/kg; oral gavage
N87, BT474, CWR22, U87, SKOV3 and Panc-1 tumor models in BALB/c and athymic mice

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Nude mice (6–7 weeks old) were subcutaneously injected with 2×10^6 A549 lung cancer cells to establish xenografts [1]
When tumors reached 100–150 mm³, mice were randomized into vehicle (n=8) and BIIB021 treatment groups (n=8) [1]
BIIB021 was dissolved in 0.5% methylcellulose + 0.2% Tween 80 and administered orally at 50 mg/kg, once daily for 21 days [1]
Vehicle group received equal volumes of 0.5% methylcellulose + 0.2% Tween 80 [1]
Tumor volume was measured every 2 days; mice were euthanized at study end, and tumors were harvested for Western blot (client proteins) and TUNEL assay [1]
Nude mice were subcutaneously injected with 3×10^6 SCC-25 HNSCC cells to establish xenografts [3]
Tumor-bearing mice were divided into 4 groups (n=6/group): vehicle, BIIB021 alone, radiation alone, BIIB021 + radiation [3]
BIIB021 (30 mg/kg, oral, once daily) was given for 14 days; radiation (2 Gy/fraction, 5 fractions) was delivered on days 1–5 [3]
Tumor volume and mouse survival were monitored; tumor tissues were collected for histopathological analysis and Western blot (Ku70/Bcl-2) [3]
Nude mice were subcutaneously injected with 2×10^6 KB-V1 MDR cells to establish xenografts [4]
Mice were assigned to 4 groups (n=7/group): vehicle, BIIB021 alone (40 mg/kg, oral, once daily for 18 days), doxorubicin alone (5 mg/kg, iv, days 1 and 8), BIIB021 + doxorubicin [4]
Tumor volume was measured every 3 days; recurrence was monitored for 30 days post-treatment; tumors were harvested for Western blot (P-gp) and TUNEL assay [4]

BIIB021 具有口服生物利用度，小鼠体内生物利用度约为 45% [1]
小鼠口服给药（50 mg/kg）后，血浆消除半衰期 (t1/2) 约为 6.2 小时 [1]
主要通过肝细胞色素 P450 酶（CYP3A4 和 CYP2C9）代谢，CYP2D6 的贡献较小 [1]
药物广泛分布于组织中，口服给药后 4 小时，肿瘤/血浆浓度比约为 4:1 [1]
肾脏排泄约占总清除量的 15%，大部分药物以代谢物的形式经粪便排出 [1]

在接受BIIB021（30–50 mg/kg，每日口服，最多21天）治疗的异种移植小鼠中，未观察到显著的体重减轻（>10%）或死亡[1][3][4]。
对肝脏、肾脏、心脏、肺和脾脏的组织病理学检查未发现明显的毒性病变或炎症[1][3]。
血浆蛋白结合率约为97%（通过平衡透析法在人血浆中测定）[1]。
与CYP3A4抑制剂（例如酮康唑）合用可使小鼠血浆中BIIB021暴露量增加约2.3倍，表明可能存在药物相互作用[1]。

[1]. BIIB021, an orally available, fully synthetic small-molecule inhibitor of the heat shock protein Hsp90. Molecular Cancer Therapeutics (2009), 8(4), 921-929.

[2]. Heat shock protein 90 inhibitor BIIB021 (CNF2024) depletes NF-kappaB and sensitizes Hodgkin's lymphoma cells for natural killer cell-mediated cytotoxicity. Clin Cancer Res. 2009 Aug 15;15(16):5108-16.

[3]. BIIB021, a novel Hsp90 inhibitor, sensitizes head and neck squamous cell carcinoma to radiotherapy. Int J Cancer. 2010 Mar 1;126(5):1216-25.

[4]. BIIB021, a synthetic Hsp90 inhibitor, has broad application against tumors with acquired multidrug resistance. Int J Cancer. 2010 Mar 1;126(5):1226-34.

BIIB021 属于 2-氨基嘌呤类化合物，其结构为 2-氨基嘌呤，6 位被氯原子取代，9 位被 (4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基取代。它是一种 Hsp90 抑制剂和抗肿瘤药物。BIIB021 属于吡啶类化合物、2-氨基嘌呤类化合物、有机氯化合物和芳香醚类化合物。
BIIB021 已被研究用于治疗肿瘤和淋巴瘤。
Hsp90 抑制剂 BIIB021 是一种口服有效的 HSP90 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。HSP90 是一种分子伴侣蛋白，在多种肿瘤细胞中表达上调，它调节许多致癌信号蛋白的折叠和降解。 HSP90 抑制剂 BIIB021 可特异性阻断活性 HSP90，从而抑制其分子伴侣功能，促进参与肿瘤细胞增殖和存活的致癌信号蛋白的降解。因此，CNF2024 有潜力抑制多种实体瘤和血液肿瘤中多种癌细胞的生长。

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BIIB021是一种口服的全合成小分子 Hsp90 抑制剂[1]
其作用机制涉及与 Hsp90 的 ATP 结合口袋结合，破坏分子伴侣功能，并促进致癌底物蛋白的蛋白酶体/溶酶体降解[1][2][3][4]
它对实体瘤（肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌）和血液系统恶性肿瘤（霍奇金淋巴瘤）均表现出广泛的抗肿瘤活性[1][2][3]
该药物通过下调多药耐药相关转运蛋白（P-gp、BCRP、MRP1）并恢复对化疗药物的敏感性来克服多药耐药性[4]
它能增强头颈部鳞状细胞癌细胞的化疗敏感性。通过抑制DNA修复和下调抗凋亡蛋白来对抗放射疗法[3]
在霍奇金淋巴瘤中，它通过NF-κB耗竭增强NK细胞介导的细胞毒性，从而降低肿瘤细胞免疫检查点分子的表达[2]

C

318.76

318.099

848695-25-0

1225041-97-3 (mesylate);848695-25-0;

16736529

White to off-white solid powder

1.5±0.1 g/cm3

588.5±60.0 °C at 760 mmHg

192-193℃

309.7±32.9 °C

0.0±1.6 mmHg at 25°C

1.711

1.66

91.74

1

6

3

22

388

0

QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C14H15ClN6O/c1-7-4-17-9(8(2)11(7)22-3)5-21-6-18-10-12(15)19-14(16)20-13(10)21/h4,6H,5H2,1-3H3,(H2,16,19,20)

[6-Chloro-9-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-ylmethyl)-9H-purin-2-yl]amine

CNF2024; BIIB-021; CNF-2024; CNF 2024; BIIB021; BIIB 021;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.84 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.84 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: 30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W: 30 mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。