| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
BSEP ( IC50 = 4.8 μM ); MRP4 ( IC50 = 6.2 μM ); MDR3 ( IC50 = 7.5 μM ); LPA1
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| 体外研究 (In Vitro) |
LPA1+ 细胞和肺切片显示 [18F]BMT-083133 结合的 BMS-986020 钠(0.1-10 nM;预孵育)发生浓度依赖性变化。在浓度为 0.1 nM 时,健康小鼠、博来霉素小鼠和 IPF 小鼠的肺位移百分比分别为 18%、24% 和 31%。 10 nM 时的位移百分比依次为 73%、76% 和 64%。 [18F]BMT-083133 是一种针对 LPA1 的放射性配体,是一种利用体外放射自显影 (ARG) 评估 BMS-986020 与肺部 LPA1 结合的转化研究工具。
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| 体内研究 (In Vivo) |
中风是导致死亡的主要原因。中风幸存者往往患有长期功能性残疾。本研究通过使用短暂性大脑中动脉闭塞(tMCAO)的小鼠模型,证明了选择性溶血磷脂酸受体1(LPA1)拮抗剂BMS-986020(BMS)在肺纤维化和银屑病临床试验中对缺血性卒中后急性和亚急性损伤的神经保护作用BMS-986020再灌注后立即给药可显著减轻急性脑损伤,包括脑梗塞、神经功能缺损和tMCAO后第1天的细胞凋亡。即使在再灌注后3小时给药,BMS-986020的神经保护作用也得以保留。BMS-986020对急性损伤的神经保护作用与缺血后脑内小胶质细胞活化和脂质过氧化的减弱有关。值得注意的是,在tMCAO攻击的小鼠中,tMCAO后14天每天重复服用BMS-986020对其产生了长期的神经保护作用,这可以通过显著减轻神经功能缺损和提高存活率来证明。它还减轻了缺血后脑组织的损失和细胞凋亡。从机制上讲,它显著增强了受损大脑的神经发生和血管生成。除了存活率外,单次服用BMS-986020也能提供类似的长期神经保护。总的来说,BMS-986020对缺血性卒中的急性和亚急性损伤都提供了神经保护,表明BMS-986020可能是治疗缺血性卒中的一种有吸引力的治疗剂。[5]
BMS-986020改变了体内胆汁稳态,导致大鼠和人类全身胆汁酸升高。相比之下,在预期的临床相关浓度下,结构上不同的LPA1拮抗剂BMS-986020在体外没有抑制BSEP(IC50=19.6µM)、MRP4(>50µM)或MDR3(>50μM),也没有抑制人肝细胞中的胆汁酸流出(≤50µM。此外,BMS-986020不会增加大鼠或猴子的胆汁酸。总之,用BMS-986020观察到的肝胆作用可能是该分子特有的脱靶作用,而不是通过LPA1的拮抗作用介导的。这些结果表明,LPA1拮抗剂的结构变化可能导致IPF和其他纤维化疾病患者的安全性不同。[2] 在143名随机分配的患者中,108名完成了26周的给药阶段。35名患者提前停药。治疗组之间的患者基线特征相似(安慰剂:n=47;600mg qd:n=48;600mg bid:n=48)。与安慰剂相比,接受BMS-986020bid治疗的患者FVC下降速度明显较慢(分别为-0.042 L;95%CI,-0.106至-0.022 vs-0.134 L;95%CI,-0.201至-0.068;P=0.049)。在两个BMS-986020治疗组中都观察到肝酶的剂量相关升高。由于三例胆囊炎病例在揭盲后被确定与BMS-986020有关,该研究提前终止。 结论:与安慰剂相比,BMS-986020600mg bid治疗26周显著减缓了FVC的下降速度。BMS-986020的两种方案都与肝酶升高有关[2]。 |
| 酶活实验 |
TUNEL检测[5]
为了确定BMS-986020对细胞凋亡的影响,根据制造商的方案,在tMCAO后1天和15天使用原位细胞死亡检测试剂盒进行TUNEL免疫测定。将低温恒温器脑切片在4%PFA中后固定10分钟,并在冰上用0.1%Triton X-100中的0.1%柠檬酸钠渗透2分钟。然后用TUNEL检测试剂盒标记脑切片1小时,用PBS洗涤,并用VECTASHIELD安装介质安装。使用荧光显微镜用DP72相机拍摄图像。 针对Iba1或4-HNE的免疫组织化学[5] 为了确定BMS-986020给药对小胶质细胞活化和脂质过氧化的影响,如前所述进行了免疫组织化学分析。简而言之,低温恒温器脑切片用1%过氧化氢氧化15分钟,并用0.3%Triton X-100中的1%胎牛血清(FBS)封闭。然后在4°C下用抗Iba1(1:500)或4-羟基壬烯醛(4-HNE,1:500)的兔一抗标记切片过夜,进一步用适当的生物素化二抗(1:200)标记,然后用ABC试剂(1:100,Vector Laboratories)孵育。将脑切片暴露于3,3'-二氨基联苯胺底物中,以显示Iba1-或4-HNE阳性信号,在酒精中逐渐脱水,在二甲苯中清除,并用Entellan培养基固定。 5-溴-2′-脱氧尿苷(BrdU)掺入后的双重免疫荧光[5] 为了确定BMS-986020给药对神经发生和血管生成的影响,如前所述进行了BrdU/DCX-和BrdU/CD31双重免疫荧光检测。简而言之,在tMCAO攻击后13天和14天,以12小时的间隔对小鼠施用BrdU(PBS中50mg/kg,i.p.)四次。对于双重免疫荧光,脑切片用2N HCl孵育以使DNA变性,然后用0.1 M硼酸盐缓冲液中和。然后用0.3%Triton X-100中的1%FBS封闭切片,同时在4°C下孵育一整夜,用大鼠抗BrdU(1:400)和山羊抗DCX(1:100)一抗或小鼠抗BrdO(1:200A)和大鼠抗CD31(1:300)一抗体标记新形成的神经元或新形成的血管。然后将切片与与Cy3或AF488偶联的相应二抗(1:1000)一起孵育,并用VECTASHIELD安装培养基安装。使用共聚焦显微镜获得图像。 |
| 细胞实验 |
使用补充有 0.4% 胎牛血清、37.5 mg/mL Ficoll 70、25 mg/mL Ficoll 400 和 1% 抗坏血酸的 Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) + GlutaMax 在 48 孔板中培养人肺成纤维细胞。使用稀释后的 1 ng/mL 转化生长因子 β 1 (TGF-β1) 或 20 µM LPA(含或不含 BMS-986020(0.01、0.05、0.1、0.5、1 或 5 µM))刺激细胞,一式四份。二甲基亚砜 (DMSO) 或载体 (0.05% DMSO) 中。细胞在 37°C、95% O2 和 5% CO2 的环境中生长十二天。第四天和第八天,更换培养基。在生物标志物测量之前,上清液保存在-20°C下。在第 0 天(开始药物治疗之前)和第 12 天,使用 alamarBlue 测量细胞代谢。在第 4、8 和 12 天测量乳酸脱氢酶 (LDH) 释放。
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| 动物实验 |
在MCA闭塞后,将小鼠随机分为BMS-986020组和载体(1% DMSO/10% Tween-80)组。为了确定BMS-986020是否能对tMCAO小鼠的急性脑损伤发挥神经保护作用,在再灌注后立即通过灌胃给予不同剂量(0.5、2、5和10 mg/kg)的BMS-986020。在时间窗实验中,于再灌注后3小时给予BMS-986020。为了确定BMS-986020对亚急性脑损伤的长期神经保护作用,单次给药组在再灌注后立即口服一次BMS-986020,而重复给药组则每日口服一次(连续给药14天)。[5]
IM136003是一项II期、平行组、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。患有特发性肺纤维化(IPF)的成年患者(用力肺活量[FVC] 45%-90%;一氧化碳弥散量[DLCO] 30%-80%)被随机分配接受安慰剂或600 mg BMS-986020(每日一次[qd]或两次[bid]),疗程为26周。主要终点是FVC从基线到第26周的变化率。[3] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
BMS-986020 正在进行临床试验 NCT02017730(利用 PET(正电子发射断层扫描)评估健康志愿者肺部血浆药物浓度与受体结合之间的关系)。
BMS-986020 是一种小分子药物,目前已完成 II 期临床试验(涵盖所有适应症),并有 2 个在研适应症。 特发性肺纤维化 (IPF) 是一种慢性纤维化肺部疾病,目前有效的治疗选择有限。LPA1 通路与 IPF 的病因和发病机制密切相关,是纤维化疾病的一个有前景的治疗靶点。包括 BMS-986020 和 BMS-986234 在内的 LPA1 拮抗剂正在被研究用于治疗 IPF。LPA1 拮抗剂在结构和药理学上的差异可能会影响其疗效和安全性。在一项 II 期临床试验中,与安慰剂相比,BMS-986020 显著延缓了肺功能下降,但在部分患者中出现了肝胆系统副作用;研究人员在体外和体内对这些副作用的潜在机制进行了研究。体外实验表明,BMS-986020 可抑制胆汁酸和磷脂转运蛋白 BSEP(IC50=4.8 µM)、MRP4(6.2 µM)和 MDR3(7.5 µM),这可能减少胆汁酸和磷脂的外排,并改变胆汁的成分和流量。 [2]溶血磷脂(LPs),包括溶血磷脂酸(LPA)、鞘氨醇-1-磷酸(S1P)、溶血磷脂酰肌醇(LPI)和溶血磷脂酰丝氨酸(LysoPS),是具有生物活性的脂质,它们分别通过其特异性的细胞表面G蛋白偶联受体LPA1-6、S1P1-5、LPI1和LysoPS1-3传递信号。这些LPs及其受体与多种生理和病理生理过程密切相关,例如自身免疫性疾病、神经退行性疾病、纤维化、疼痛、癌症、炎症、代谢综合征、骨形成、生育能力、机体发育以及对大多数器官系统的其他影响。LP受体领域的研究进展使得针对LP受体的新型小分子药物的开发成为可能,并有望用于治疗多种疾病。最值得注意的是,S1P受体调节剂芬戈莫德(FTY720,商品名Gilenya,由诺华公司生产)成为首个获得FDA批准的口服生物利用度高的药物,用于治疗复发型多发性硬化症。目前,多种作用机制相关的化合物正在研发中,这些化合物靶向不同的S1P受体亚型,并处于不同的临床开发阶段。此外,LPA1拮抗剂BMS-986020(由百时美施贵宝公司生产)正处于治疗特发性肺纤维化的II期临床开发阶段,而另一种化合物SAR100842(由赛诺菲公司生产)则用于治疗系统性硬化症及相关纤维化疾病。本文综述了LP受体领域药物研发的最新进展。[1]特发性肺纤维化(IPF)会导致肺功能不可逆的丧失。溶血磷脂酸受体 1 (LPA1) 通路与特发性肺纤维化 (IPF) 的病因有关。一项针对 IPF 患者的 2 期研究评估了高亲和力 LPA1 拮抗剂 BMS-986020 与安慰剂相比的安全性和有效性。[3] |
| 分子式 |
C29H25N2NAO5
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|---|---|
| 分子量 |
504.50897860527
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| 精确质量 |
504.16611
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| CAS号 |
1380650-53-2
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| 相关CAS号 |
BMS-986020;1257213-50-5
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| PubChem CID |
132274336
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| tPSA |
105Ų
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
37
|
| 分子复杂度/Complexity |
770
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
[Na+].[O-]C(C1(C2C=CC(C3C=CC(C4=C(C(C)=NO4)NC(=O)O[C@H](C)C4C=CC=CC=4)=CC=3)=CC=2)CC1)=O
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| InChi Key |
QDCOVTLBRMPIMY-FSRHSHDFSA-M
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| InChi Code |
InChI=1S/C29H26N2O5.Na/c1-18-25(30-28(34)35-19(2)20-6-4-3-5-7-20)26(36-31-18)23-10-8-21(9-11-23)22-12-14-24(15-13-22)29(16-17-29)27(32)33;/h3-15,19H,16-17H2,1-2H3,(H,30,34)(H,32,33);/q;+1/p-1/t19-;/m1./s1
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| 化学名 |
sodium;1-[4-[4-[3-methyl-4-[[(1R)-1-phenylethoxy]carbonylamino]-1,2-oxazol-5-yl]phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylate
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| 别名 |
1380650-53-2; BMS-986020 (sodium); BMS-986020 sodium; Sodium 1-(4-{4-[3-methyl-4-({[(1R)-1-phenylethoxy]carbonyl}amino)-1,2-oxazol-5-yl]phenyl}phenyl)cyclopropane-1-carboxylate; sodium;1-[4-[4-[3-methyl-4-[[(1R)-1-phenylethoxy]carbonylamino]-1,2-oxazol-5-yl]phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylate; AM152 (sodium);
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意: 请将本产品存放在密封且受保护的环境中,避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~150 mg/mL (~297.32 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 7.5 mg/mL (14.87 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 75.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中,混匀;然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80,混匀;加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备:将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中,得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 7.5 mg/mL (14.87 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 75.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20%SBE-β-CD生理盐水中,混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备(4°C,1 周):将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中,得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 悬浮液。 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9821 mL | 9.9106 mL | 19.8212 mL | |
| 5 mM | 0.3964 mL | 1.9821 mL | 3.9642 mL | |
| 10 mM | 0.1982 mL | 0.9911 mL | 1.9821 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT02068053 | Completed | Drug: [14C] BMS-986020 | Immunosuppression For Disease | Bristol-Myers Squibb | March 2014 | Phase 1 |
| NCT02017730 | Completed | Drug: BMS-986020 Drug: [11C]BMT-136088 |
Immunology | Bristol-Myers Squibb | January 2014 | Phase 1 |
| NCT02227173 | Completed | Drug: BMS-986020 Drug: Montelukast |
Drug-drug Interaction Study | Bristol-Myers Squibb | September 2014 | Phase 1 |
| NCT01766817 | Completed | Drug: BMS-986020 Drug: Placebo matching with BMS-986020 |
Idiopathic Pulmonary Fibrosis | Bristol-Myers Squibb | January 31, 2013 | Phase 2 |
| NCT02101125 | Completed | Drug: BMS-986020 Drug: Rosuvastatin |
Immunosuppression For Disease | Bristol-Myers Squibb | March 2014 | Phase 1 |