| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| 1g |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Cabazitaxel (XRP-6258; RPR-116258A; taxoid XRP6258) specifically targets β-tubulin, binding to the taxane-binding site to stabilize microtubules, with IC50 values of 1.2 nM (human prostate cancer PC3 cells), 1.8 nM (DU145 cells), and 2.3 nM for inhibiting microtubule depolymerization [1][2]
It shows no significant binding to other cytoskeletal proteins or kinases at therapeutic concentrations [1][2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
当在没有辐射的情况下应用于 4T1 细胞时，卡巴他赛 (100 μg/mL) 的细胞毒性作用为 70.8%。卡帕他赛 (100 μg/mL) 的抗增殖活性为 56.2%，表现出浓度依赖性的抗增殖作用[1]。
在人类前列腺癌细胞系（PC3、DU145）中，游离 Cabazitaxel 抑制细胞增殖，IC50 值为 1.2 nM（PC3）和 1.8 nM（DU145）；而 Cabazitaxel- 吲哚菁绿（ICG）共载纳米粒（NPs）增强抗增殖活性，使 IC50 降至 0.4 nM（PC3）和 0.6 nM（DU145）[1] - 1 nM Cabazitaxel 处理 24 小时后，78% 的 PC3 细胞发生 G2/M 期阻滞，载药纳米粒处理后阻滞率提升至 85% [1] - 2 nM Cabazitaxel 诱导 DU145 细胞凋亡，48 小时后膜联蛋白 V 阳性细胞比例从 5% 升至 52%；骨靶向 Cabazitaxel 纳米粒进一步将凋亡率提升至 68% [2] - 等效 1 nM Cabazitaxel 的 Cabazitaxel-ICG 纳米粒抑制 PC3 细胞克隆形成 82%，而游离 Cabazitaxel 仅抑制 55% [1] - Western blot 分析显示，1-2 nM Cabazitaxel 激活前列腺癌细胞中半胱天冬酶 -3 和 PARP 切割，使 Ki-67 表达下调 70% [1][2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
虽然卡帕他赛（10 mg/kg，静脉注射）会造成一些肝脏和肾脏损伤，但可以通过将其与 Ans 结合来预防。与对照组相比，AN-ICG-CBX和AN-CBX处理的小鼠体重略有下降，而游离CBX处理的小鼠体重则显着下降[1]。
在裸鼠 PC3 前列腺癌异种移植模型中，静脉注射 Cabazitaxel-ICG 纳米粒（等效 10 mg/kg Cabazitaxel，隔日一次，连续 21 天）的肿瘤生长抑制率（TGI）达 85%，显著高于游离 Cabazitaxel（58% TGI）[1] - 在前列腺癌骨转移小鼠模型（胫骨接种 PC3-luc 细胞）中，骨靶向 Cabazitaxel 纳米粒（等效 8 mg/kg Cabazitaxel，静脉给药，每周一次，连续 4 周）使骨转移病灶体积减少 75%，并缓解骨痛（伤害性反应减少 50%），优于游离 Cabazitaxel（病灶减少 45%）[2] - Cabazitaxel 纳米粒处理组小鼠的肿瘤组织中，半胱天冬酶 -3 激活增加 4.2 倍，微血管密度降低 65%，肿瘤细胞凋亡率提升（42% TUNEL 阳性细胞 vs 游离药物组 18%）[1][2] - 骨靶向纳米粒处理组的骨组织中，破骨细胞活性降低（TRAP 阳性细胞减少 55%），肿瘤诱导的骨破坏减轻 [2] |
| 酶活实验 |
微管解聚抑制实验：纯化微管蛋白（10 μM）与系列浓度的 Cabazitaxel（0.1 nM 至 30 nM）在解聚缓冲液中 37°C 孵育。90 分钟内通过检测 340 nm 吸光度监测微管解聚，从解聚抑制的剂量 - 反应曲线计算 IC50 值 [1][2]
- β- 微管蛋白结合实验：荧光标记的紫杉醇与重组 β- 微管蛋白（5 μM）及系列浓度的 Cabazitaxel（0.5 nM 至 20 nM）25°C 孵育 30 分钟。荧光偏振法检测竞争性结合，Cabazitaxel 与 β- 微管蛋白的解离常数（Kd）为 0.9 nM [1] |
| 细胞实验 |
抗增殖实验：PC3/DU145 细胞接种于 96 孔板（3×103 个细胞 / 孔），用系列浓度的游离 Cabazitaxel 或 Cabazitaxel 载药纳米粒（等效 0.01 nM 至 20 nM Cabazitaxel）处理 72 小时。MTT 法评估细胞活力，计算 IC50 值 [1][2]
- 细胞周期分析：PC3 细胞用 Cabazitaxel（0.5-2 nM）或纳米粒（等效 0.2-1 nM）处理 24 小时，70% 乙醇固定，碘化丙啶染色，流式细胞术定量 G2/M 期比例 [1] - 凋亡实验：DU145 细胞用 Cabazitaxel（1-2 nM）或骨靶向纳米粒（等效 0.5-1 nM）处理 48 小时，用膜联蛋白 V-FITC/碘化丙啶染色，流式细胞术分析。Western blot 检测半胱天冬酶 -3/PARP 切割 [2] - 克隆形成实验：PC3 细胞用 Cabazitaxel 或 Cabazitaxel-ICG 纳米粒（等效 0.5-1 nM）处理 24 小时后，接种于 6 孔板（1×103 个细胞 / 孔），孵育 14 天。菌落染色计数，相对于对照组计算抑制率 [1] |
| 动物实验 |
M尿路肿瘤异种移植 PC3异种移植模型：将5×10⁶个PC3细胞皮下植入6-8周龄的雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到100-150 mm³时，将小鼠随机分组（每组n=8），并分别接受以下治疗：（1）静脉注射赋形剂（Cremophor EL + 乙醇 + 生理盐水），（2）静脉注射游离卡巴他赛（10 mg/kg），隔日一次，持续21天，（3）静脉注射卡巴他赛-ICG纳米颗粒（相当于10 mg/kg卡巴他赛），隔日一次，持续21天。每3天测量一次肿瘤体积和重量[1] - 前列腺癌骨转移模型：将1×10⁶个PC3-luc细胞接种到6-8周龄的雄性BALB/c裸鼠胫骨内。7天后，将小鼠随机分组（每组n=8），并分别接受以下治疗：（1）静脉注射载体；（2）静脉注射游离卡巴他赛（8 mg/kg），每周一次，持续4周；（3）静脉注射骨靶向卡巴他赛纳米颗粒（相当于8 mg/kg卡巴他赛），每周一次，持续4周。采用生物发光成像技术监测骨损伤，并采用冯·弗雷试验评估疼痛行为[2] - 通过将卡巴他赛（以及[1]中的ICG）封装在可生物降解的聚合物中制备卡巴他赛纳米颗粒，粒径控制在100-150 nm [1][2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
基于群体药代动力学分析，每三周静脉注射卡巴他赛25 mg/m²后，转移性前列腺癌患者的平均Cmax为226 ng/mL（CV 107%），并在1小时输注结束时达到（Tmax）。转移性前列腺癌患者的平均AUC为991 ng·h/mL（CV 34%）。在晚期实体瘤患者中，10至30 mg/m²剂量范围内未观察到与剂量比例关系的显著偏差。 静脉输注[14C]-卡巴他赛25 mg/m² 1小时后，约80%的给药剂量在两周内被清除。卡巴他赛主要以多种代谢物的形式从粪便中排出（占剂量的 76%），而卡巴他赛及其代谢物的肾脏排泄量占剂量的 3.7%（其中 2.3% 以原药形式从尿液中排出）。卡巴他赛约有20种代谢物经尿液和粪便排泄。 稳态分布容积（Vss）为4,864 L（对于体表面积中位数为1.84 m2的患者，Vss为2,643 L/m2）。 基于群体药代动力学分析，在转移性前列腺癌患者中，卡巴他赛的血浆清除率为48.5 L/h（变异系数39%；对于体表面积中位数为1.84 m2的患者，Vss为26.4 L/h/m2）。 代谢/代谢物 超过95%的卡巴他赛在肝脏中广泛代谢。 CYP3A4 和 CYP3A5 负责 80% 至 90% 的药物代谢，而 CYP2C8 的参与程度较低。卡巴他赛是人血浆中的主要循环药物，但已在血浆中检测到七种代谢物，其中包括三种由 O-去甲基化产生的活性代谢物——多西他赛、RPR112698 和 RPR123142。主要代谢物占卡巴他赛总暴露量的 5%。 生物半衰期 静脉输注 1 小时后，卡巴他赛的血浆浓度可以用三室药代动力学模型描述，其中 α、β 和 γ 半衰期分别为 4 分钟、2 小时和 95 小时。 在裸鼠中，卡巴他赛-ICG 纳米颗粒（10 mg/kg 等效剂量）的终末半衰期（t1/2 = 8.6 小时）显著长于游离卡巴他赛（t1/2 = 2.3 小时）[1] - 注射后 24 小时，卡巴他赛-ICG 纳米颗粒的肿瘤摄取量是游离卡巴他赛的 3.2 倍，肿瘤中 AUC0-24h 从 12.8 μM·h（游离）增加到 41.5 μM·h（纳米颗粒）[1] - 骨靶向的卡巴他赛纳米颗粒在骨组织中的蓄积量比游离卡巴他赛高 4.5 倍，非靶器官（肝脏、肾脏）的摄取量降低了 30-40% [2] - 治疗浓度下，卡巴他赛的人血浆蛋白结合率为 97% [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在卡巴他赛治疗转移性前列腺癌的临床试验和开放标签研究中，通常未提及血清酶升高，肝脏不良事件也未出现在严重不良事件列表中。卡巴他赛的产品说明书指出，接受治疗的患者中，血清ALT和AST升高超过正常值上限5倍的发生率低于1%。卡巴他赛尚未被证实与出现特异性、临床表现明显的肝损伤（伴有黄疸）相关。 卡巴他赛与急性超敏反应相关，这些反应通常发生在首次输注时，极少发生在后续给药时。其他紫杉烷类药物（多西他赛和紫杉醇）可引起急性超敏反应，这些反应可能很严重，导致急性肝坏死、多器官功能衰竭甚至死亡。虽然尚未有卡巴他赛引起类似反应的报道，但其使用受到限制。因此，卡巴他赛尚未被发现与特异性、临床上明显的肝损伤病例相关，但已发现其可引起急性超敏反应，并有可能导致急性肝坏死（多西他赛和紫杉醇也具有这种可能性）。 可能性评分：E（未经证实，但怀疑是罕见的临床上明显的肝损伤病因）。 蛋白质结合 体外实验表明，卡巴他赛与人血清蛋白的结合率为89%至92%，浓度高达50,000 ng/mL时仍未达到饱和。卡巴他赛主要与人血清白蛋白（82%）和脂蛋白（高密度脂蛋白88%，低密度脂蛋白70%，极低密度脂蛋白56%）结合。体外实验中，卡巴他赛在人血中的血血浆浓度比为0.90至0.99，表明卡巴他赛在血液和血浆中分布均匀。 游离卡巴他赛（10 mg/kg，静脉注射）在小鼠中引起轻度骨髓抑制（白细胞减少20%）和短暂性肝酶升高（1.5倍），而卡巴他赛-ICG纳米颗粒则消除了这些毒性[1] -与游离卡巴他赛相比，骨靶向卡巴他赛纳米颗粒（8 mg/kg，静脉注射）在肝脏、肾脏或骨髓中未显示明显的组织病理学异常（仅引起轻度肾小管损伤）[2] -与游离卡巴他赛相比，接受卡巴他赛纳米颗粒治疗的小鼠未出现明显的体重减轻（<3%）。卡巴他赛导致体重减轻8%[1][2] |
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
卡巴他赛是一种四环二萜类化合物，其结构为10-去乙酰巴卡亭III，在7位和10位连接有O-甲基，在13位连接有O-(2R,3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酰基。它是一种微管抑制剂，能够结合微管蛋白，促进微管组装并抑制其解聚。它具有抗肿瘤和微管稳定作用。其功能与10-去乙酰巴卡亭III相关。
卡巴他赛是一种紫杉烷类化合物，由10-去乙酰巴卡亭III合成，后者是从紫杉树中分离得到的化合物。作为第二代半合成微管抑制剂，卡巴他赛能够稳定微管并诱导肿瘤细胞死亡。由于卡巴他赛与P-糖蛋白（P-gp）外排泵的亲和力较低，与其他紫杉烷类药物（如紫杉醇和多西他赛）相比，它更容易穿过血脑屏障。卡巴他赛用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。它于2010年6月17日首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，并分别于2011年3月17日和2019年12月17日获得欧洲药品管理局（EMA）和加拿大卫生部的批准。 卡巴他赛是一种微管抑制剂。卡巴他赛的生理作用是通过抑制微管实现的。 卡巴他赛是一种紫杉烷类抗肿瘤药物，目前用于治疗多西他赛治疗失败后的转移性去势抵抗性前列腺癌。卡巴他赛治疗与血清酶升高发生率较低相关，但尚未发现与临床上明显的急性肝损伤病例相关，尽管它可引起严重的输注超敏反应，在某些情况下，这些反应可能与急性肝损伤相关。 卡巴他赛是天然紫杉烷类化合物10-脱乙酰巴卡亭III的半合成衍生物，具有潜在的抗肿瘤活性。卡巴他赛与微管蛋白结合并使其稳定，从而抑制微管解聚和细胞分裂，使细胞周期停滞于G2/M期，并抑制肿瘤细胞增殖。与其他紫杉烷类化合物不同，该药物不易被膜相关多药耐药（MDR）P-糖蛋白（P-gp）外排泵靶向，因此可能对治疗多药耐药肿瘤有效。此外，卡巴他赛能够穿透血脑屏障 (BBB)。 药物适应症 卡巴他赛与泼尼松联合用于治疗既往接受过含多西他赛方案治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。在欧洲和加拿大，它还可以与泼尼松龙联合使用。 治疗既往接受过含多西他赛方案治疗的激素难治性转移性前列腺癌患者。 卡巴他赛与泼尼松或泼尼松龙联合用于治疗既往接受过含多西他赛方案治疗的激素难治性转移性前列腺癌患者。 前列腺癌的治疗 作用机制 微管是细胞骨架聚合物，可调节细胞形状、囊泡运输、细胞信号传导和细胞分裂。它们由α-微管蛋白和β-微管蛋白异二聚体组成。在有丝分裂过程中，微管延伸至纺锤体，从而促进细胞分裂过程中染色体的分离和分配。卡巴他赛与β-微管蛋白亚基的N端氨基酸结合，促进微管聚合，同时抑制其解聚：这导致微管稳定，从而阻止微管细胞分裂。卡巴他赛最终阻断有丝分裂和间期细胞功能以及肿瘤增殖。 药效学 卡巴他赛对移植到小鼠体内的晚期人类肿瘤（包括颅内人类胶质母细胞瘤）表现出广谱抗肿瘤活性。卡巴他赛与P-糖蛋白的亲和力低，使其能够穿过血脑屏障，而不会受到广泛的P-gp介导的主动外排作用的影响。卡巴他赛对多西他赛敏感的肿瘤以及对多西他赛和其他化疗药物耐药的肿瘤模型均有效。 卡巴他赛是一种半合成的紫杉烷类化疗药物，其结构与多西他赛相关，但对紫杉烷类耐药的前列腺癌具有更高的活性[1][2]。 其作用机制包括与β-微管蛋白结合，稳定微管，抑制微管解聚，诱导G2/M期细胞周期阻滞，并触发caspase依赖性细胞凋亡[1][2]。 纳米颗粒递送（肿瘤靶向或骨靶向）可提高卡巴他赛的溶解度、肿瘤/骨组织蓄积，并降低全身毒性，从而提高治疗指数[1][2]。 卡巴他赛的临床适应症包括转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗，尤其适用于mCRPC患者。对于既往多西他赛治疗失败的患者[1][2] 靶向骨的卡巴他赛纳米颗粒不仅能抑制骨转移病灶，还能通过减少破骨细胞活性和骨破坏来缓解肿瘤引起的骨痛[2] |
| 分子式 |
C45H57NO14
|
|---|---|
| 分子量 |
835.93
|
| 精确质量 |
835.377
|
| CAS号 |
183133-96-2
|
| 相关CAS号 |
Cabazitaxel-d6;1383561-29-2;Cabazitaxel-d9;1383572-19-7
|
| PubChem CID |
9854073
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
870.7±65.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
180 °C
|
| 闪点 |
480.4±34.3 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±0.3 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.592
|
| LogP |
7.55
|
| tPSA |
202.45
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
14
|
| 可旋转键数目(RBC) |
15
|
| 重原子数目 |
60
|
| 分子复杂度/Complexity |
1690
|
| 定义原子立体中心数目 |
11
|
| SMILES |
CC1=C2[C@H](C(=O)[C@@]3([C@H](C[C@@H]4[C@]([C@H]3[C@@H]([C@@](C2(C)C)(C[C@@H]1OC(=O)[C@@H]([C@H](C5=CC=CC=C5)NC(=O)OC(C)(C)C)O)O)OC(=O)C6=CC=CC=C6)(CO4)OC(=O)C)OC)C)OC
|
| InChi Key |
BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C45H57NO14/c1-24-28(57-39(51)33(48)32(26-17-13-11-14-18-26)46-40(52)60-41(3,4)5)22-45(53)37(58-38(50)27-19-15-12-16-20-27)35-43(8,36(49)34(55-10)31(24)42(45,6)7)29(54-9)21-30-44(35,23-56-30)59-25(2)47/h11-20,28-30,32-35,37,48,53H,21-23H2,1-10H3,(H,46,52)/t28-,29-,30+,32-,33+,34+,35-,37-,43+,44-,45+/m0/s1
|
| 化学名 |
(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-12b-acetoxy-9-(((2R,3S)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoyl)oxy)-11-hydroxy-4,6-dimethoxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-1H-7,11-methanocyclodeca[3,4]benzo[1,2-b]oxet-12-yl benzoate.
|
| 别名 |
TXD 258; XRP6258; RPR116258A; TXD-258; RPR-116258A; TXD258; XRP-6258; TXD 258; XRP 6258; RPR-116258A; trade name: Jevtana.
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
|
|||
|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.99 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.99 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.99 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.1963 mL | 5.9814 mL | 11.9627 mL | |
| 5 mM | 0.2393 mL | 1.1963 mL | 2.3925 mL | |
| 10 mM | 0.1196 mL | 0.5981 mL | 1.1963 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Cabazitaxel in Combination With 177Lu-PSMA-617 in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer
CTID: NCT05340374
Phase: Phase 1/Phase 2 Status: Recruiting
Date: 2024-11-08
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
