体外活性：长春花碱的平均终末半衰期为 14.3 小时。当在新鲜分离的大鼠肝细胞中孵育时，VLB 可能通过被动扩散机制以及随后的紧密细胞结合快速而强烈地渗透到细胞中。长春花碱抑制肾上腺髓质素诱导的血管生成反应，并且对有丝分裂滑移呈阳性反应，导致单核细胞中的微核具有胞质分裂阻滞。根据 RPD、RICC 和 RCC 的计算，长春花碱在导致约 50% 细胞死亡和细胞抑制或更少的浓度下显着增加微核单核细胞。细胞测定：设置六孔处理板，每孔含有 5 × 104 个细胞/mL（中国仓鼠卵巢（CHO）细胞），悬浮于 3 mL 培养基中，用长春花碱处理 3 h，然后21小时生长。

长春花碱是一种广泛使用的抗癌药物，具有不良副作用。极低剂量的VBL和RAP组合对抗人HCC在体内获得了令人满意的抗血管生成作用。临床相关剂量的长春花碱可抑制体内 CEM 细胞中微管蛋白的棕榈酰化（对微管蛋白去棕榈酰化的影响）。

吸收、分布和排泄
主要排泄途径可能是胆道系统。
硫酸长春碱在胃肠道的吸收难以预测。静脉给药后，药物迅速从血液中清除并分布到全身组织。长春碱难以穿过血脑屏障，在脑脊液中无法达到治疗浓度。
中枢隔室的容积为体重的70%，这可能反映了药物与血液成分的快速组织结合。存在广泛的可逆性组织结合。注射后48小时和72小时，体内药物储存量较低。
在人类癌症患者体内注射氚标记的长春碱后，10%的放射性物质存在于粪便中，14%存在于尿液中；剩余的放射性物质去向不明。在犬类中进行的类似研究表明，9 天内，30% 至 36% 的放射性物质存在于胆汁中，12% 至 17% 存在于尿液中。在大鼠中进行的类似研究表明，注射后 2 小时，肺、肝、脾和肾脏中的放射性物质浓度最高。
尚不清楚该药物是否会分泌到人乳中。
有关长春碱（共 9 种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
肝脏。长春碱的代谢已被证实由肝细胞色素P450 3A同工酶介导。
据报道，长春碱主要在肝脏中广泛代谢为去乙酰长春碱，后者按重量计的活性高于母体化合物。
由于其主要排泄途径可能是胆汁系统，因此当肝脏排泄功能不全时，该药物的毒性可能会增加。长春花生物碱的代谢已被证实由CYP 3A亚家族的肝细胞色素P450同工酶介导。肝功能障碍患者或同时服用强效同工酶抑制剂（如红霉素）的患者，其代谢途径可能受损。

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生物半衰期
三相：35分钟、53分钟和19小时
在癌症患者中进行的药代动力学研究表明，快速静脉注射后，血清药物浓度呈三相衰减模式。初始半衰期、中间半衰期和终末半衰期分别为3.7分钟、1.6小时和24.8小时。
每日以1至2 mg/m²的剂量进行5天静脉输注后，患者血浆中VLB的消除呈双相性。在四例达到部分缓解的患者中，终末期长春碱的平均血浆半衰期为 29.4 ± 14.6 天……然而，在三例病情仅稳定的患者中，血浆半衰期为 6.4 ± 1.6 天……相比之下，在五例难治性疾病患者中，该参数为 2.3 ± 0.3 天……
采用针对长春花生物碱和芳香环[3H]长春碱的放射免疫分析法，研究了长春碱在人体内的药代动力学。数据与三室开放模型系统相符，其数值如下：α相：t1/2=3.90±1.46 分钟；Vc=16.8±7.1 升。β相：t1/2=53.0±13.0 分钟；Vbeta=79.0±52.0 升； γ相：t1/2=1173.0+/-65.0分钟； Vgamma=1656.0+/-717.0升。 ...

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
大多数资料认为，母亲接受抗肿瘤药物治疗期间不宜哺乳。由于长春碱半衰期较长，因此在长春碱治疗结束后恢复哺乳可能不太现实。化疗可能会对母乳的正常微生物群和化学成分产生不利影响。妊娠期接受化疗的女性更容易出现哺乳困难。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
一名在妊娠中期被诊断出患有霍奇金淋巴瘤的女性，在妊娠晚期接受了3个疗程的化疗，并在产后4周恢复化疗。在恢复化疗后的16周内，分别在化疗前后15至30分钟采集乳汁样本。该方案包括多柔比星40毫克、博来霉素16单位、长春碱9.6毫克和达卡巴嗪600毫克，每两周一次，每次两小时给药。研究人员将该患者乳汁中的微生物群落和代谢谱与8名未接受化疗的健康女性的乳汁微生物群落和代谢谱进行了比较。结果显示，该患者乳汁中的微生物群落与健康女性的显著不同，不动杆菌属、黄单胞菌科和嗜麦芽窄食单胞菌属的菌群数量增加，而双歧杆菌属和真杆菌属的菌群数量减少。此外，该患者乳汁中的多种化学成分也存在显著差异，其中DHA和肌醇的含量显著降低。
一项电话随访研究对74名在妊娠中晚期于同一中心接受癌症化疗的女性进行了调查，以确定她们产后母乳喂养的成功率。仅有34%的女性能够纯母乳喂养婴儿，66%的女性报告在母乳喂养过程中遇到困难。相比之下，在22名孕期确诊但未接受化疗的母亲中，母乳喂养成功率高达91%。其他具有统计学意义的相关性包括：1. 存在母乳喂养困难的母亲平均接受了5.5个疗程的化疗，而没有母乳喂养困难的母亲平均接受了3.8个疗程的化疗；2. 存在母乳喂养困难的母亲首次接受化疗的时间平均比没有母乳喂养困难的母亲提前3.4周。接受含长春新碱方案治疗的6名女性中，5名出现哺乳困难。

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蛋白结合率
98-99%

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药物相互作用
对于同时服用已知可抑制CYP 3A亚家族肝细胞色素P450同工酶药物代谢的药物的患者，或肝功能不全的患者，应谨慎使用本品。硫酸长春碱与该代谢途径抑制剂同时服用可能导致副作用提前发生和/或加重。
据报道，同时口服或静脉注射苯妥英钠和包含硫酸长春碱的抗肿瘤化疗药物可降低抗惊厥药物的血药浓度，并增加癫痫发作。
采用中位效应分析评估了长春碱与重组干扰素-β之间潜在的协同作用。对四种不同的肾癌细胞系进行联合指数计算，结果表明，在药物诱导的生长抑制范围内，联合指数均小于1（表明存在协同作用）。观察到的协同作用程度无法根据肾癌细胞系的形态、倍增时间或对长春碱和重组干扰素β的相对敏感性来预测。联合用药中长春碱与重组干扰素β的最佳比例似乎接近于两种药物浓度达到50%生长抑制率时的比例。虽然培养基中同时存在长春碱和重组干扰素β并非产生协同效应的必要条件，但重组干扰素β的最低暴露时间为7天。在2.25 ng/mL重组干扰素β中培养4天后，肾癌细胞系对氚标记长春碱的摄取增加，但其外排并未增加。中位效应分析表明，长春碱和重组干扰素β的作用机制无关，并能指示在广泛的药物效应范围内潜在的协同作用。该方法可能有助于选择干扰素和抗肿瘤药物的组合用于临床研究。
一名HIV感染患者接受了ABVD（阿霉素、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪）化疗和基于洛匹那韦/利托那韦的抗逆转录病毒疗法治疗IVB期霍奇金淋巴瘤，导致严重的危及生命的粒细胞减少症。通过在化疗期间暂停使用洛匹那韦/利托那韦来控制长春碱和洛匹那韦/利托那韦的相互作用，六个疗程后患者达到完全缓解和免疫病毒学成功。
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Proc Soc Exp Biol Med.1993 Jul;203(3):372-6;Oncogene.2003 Sep 25;22(41):6458-61.

从长春花中分离得到的抗肿瘤生物碱。（默克公司，第11版）
长春碱是一种长春花生物碱。
据报道，长春碱存在于毛叶长春花（Catharanthus trichophyllus）、光叶长春花（Tabernaemontana laeta）以及其他有相关数据的生物体中。
长春碱是从长春花（Vinca rosea Linn.）中分离得到的天然生物碱。长春碱与微管蛋白结合并抑制微管形成，导致有丝分裂纺锤体组装紊乱，使肿瘤细胞停滞在细胞周期的M期。该药物还可能干扰氨基酸、环磷酸腺苷（cAMP）和谷胱甘肽的代谢；钙调蛋白依赖性Ca++转运ATP酶活性；细胞呼吸；以及核酸和脂质的生物合成。（NCI04）
从长春花中分离得到的抗肿瘤生物碱。 （默克公司，第11版）
另见：硫酸长春碱（有盐形式）。

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药物适应症
用于治疗乳腺癌、睾丸癌、淋巴瘤、神经母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、蕈样肉芽肿、组织细胞增生症和卡波西肉瘤。

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作用机制
长春碱的抗肿瘤活性被认为主要归因于其与微管蛋白相互作用，从而抑制有丝分裂中期。长春碱与有丝分裂纺锤体的微管蛋白结合，导致微管结晶，进而引起有丝分裂停滞或细胞死亡。
尽管其作用机制尚未完全阐明，但长春碱似乎能够结合或结晶有丝分裂纺锤体的关键微管蛋白，从而阻止其正常聚合，导致中期停滞。高浓度长春碱对核酸和蛋白质合成也具有复杂的影响。据报道，长春碱还会通过阻断细胞对谷氨酸的利用来干扰氨基酸代谢，从而抑制嘌呤合成、柠檬酸循环和尿素的生成。长春碱具有一定的免疫抑制活性。
实验数据表明，硫酸长春碱的作用机制与其他已知的抗肿瘤药物不同。组织培养研究表明，硫酸长春碱会干扰从谷氨酸到柠檬酸循环再到尿素的氨基酸代谢途径。体内实验的结果与体外实验的结果基本一致。许多体外和体内研究表明，硫酸长春碱会产生抑制细胞分裂的作用，并导致多种非典型有丝分裂象。
……研究表明，硫酸长春碱会影响有丝分裂所需的细胞能量产生，并干扰核酸合成。长春碱硫酸盐的作用机制与抑制有丝分裂纺锤体中微管的形成有关，导致细胞分裂停滞在中期。
谷氨酸或色氨酸可逆转长春碱硫酸盐的抗肿瘤作用。此外，谷氨酸和天冬氨酸可保护小鼠免受致死剂量长春碱硫酸盐的伤害。天冬氨酸在逆转抗肿瘤作用方面效果相对较差。

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治疗用途
抗肿瘤药，植物源性
硫酸长春碱适用于以下疾病的姑息治疗：常见有效恶性肿瘤：全身性霍奇金淋巴瘤（III期和IV期，Ann Arbor改良版Rye分期系统）、淋巴细胞淋巴瘤（结节型和弥漫型，分化不良和分化良好）、组织细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿（晚期）、晚期睾丸癌、卡波西肉瘤、Letterer-Siwe病（X组织细胞增生症）。疗效较差的恶性肿瘤：对其他化疗药物耐药的绒毛膜癌、对适当的内分泌手术和激素治疗无反应的乳腺癌。目前许多癌症的化疗原则包括同时使用多种抗肿瘤药物。为了在不增加毒性的前提下增强疗效，通常会选择具有不同剂量限制性临床毒性和不同作用机制的药物。因此，尽管硫酸长春碱单药治疗上述适应症有效，但通常与其他抗肿瘤药物联合使用。/美国产品标签内容/
硫酸长春碱已被证明是治疗霍奇金淋巴瘤最有效的单药之一。晚期霍奇金淋巴瘤也已成功通过包含硫酸长春碱的多药联合方案进行治疗。/美国产品标签内容/
晚期睾丸生殖细胞癌（胚胎癌、畸胎瘤和绒毛膜癌）对硫酸长春碱单药治疗敏感，但与其他抗肿瘤药物联合使用可获得更好的临床疗效。 /包含于美国产品标签/
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药物警告
本制剂仅供静脉注射。应由具有长春碱硫酸盐注射经验的人员进行给药。鞘内注射长春碱硫酸盐通常会导致死亡。装有本产品的注射器应使用提供的辅助标签，注明“鞘内注射致命。仅供静脉注射。”
除非粒细胞减少症是由所治疗的疾病引起的，否则禁用于患有严重粒细胞减少症的患者。
长春碱的主要不良反应是血液毒性，其发生率远高于长春新碱治疗。白细胞减少症（粒细胞减少症）是长春碱治疗中最常见的不良反应，通常也是剂量限制因素；然而，许多患者在未出现白细胞减少症的情况下也获得了持续缓解。维持治疗中使用的小剂量长春碱可能不会引起白细胞减少症；但是，应考虑累积效应的可能性。白细胞计数最低点通常出现在长春碱给药后4-10天。恢复迅速，通常在7-14天内即可恢复；但是，在大剂量长春碱给药后，恢复可能需要21天或更长时间。……虽然血小板减少症通常较轻且短暂，但也可能出现明显的血小板计数下降，尤其是在既往接受过放疗或化疗的患者中。对于骨髓已被恶性细胞浸润的患者，长春碱可能导致白细胞和血小板计数骤降。接受长春碱治疗的患者也可能出现贫血。
服用长春花生物碱（例如长春碱）后，曾有报道出现急性呼吸困难和支气管痉挛，这些症状可能很严重甚至危及生命，尤其是在同时服用丝裂霉素时最为常见。此类反应可能在服用长春花生物碱后几分钟到几小时内发生，也可能在服用丝裂霉素后长达 2 周内发生。接受长春碱治疗的患者可能会出现进行性呼吸困难；不应再次给这些患者服用该药。
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药效学
长春碱是一种长春花生物碱类抗肿瘤药物。长春花生物碱是结构相似的化合物，由两个多环单元组成：长春碱和长春花碱。自1959年发现其抗肿瘤特性以来，长春花生物碱已在临床上得到应用。最初，人们研究长春花（Catharanthus roseus）提取物是因为它可能具有降血糖作用，但后来发现它会导致大鼠骨髓抑制，并在体外表现出抗白血病作用。长春碱具有一定的免疫抑制作用。长春花生物碱被认为具有细胞周期特异性。

C46H58N4O9

810.97

810.42

865-21-4

865-21-4;143-67-9 (sulfate);

13342

Solvated needles from methanol

1.4±0.1 g/cm3

211 - 216ºC

1.671

4.18

154.1

3

12

10

59

1700

9

C([C@@]12C=CCN3[C@@H]1[C@]1(C4C=C([C@]5(C[C@@H]6C[C@@](C[N@](C6)CCC6C7C=CC=CC=7NC5=6)(O)CC)C(=O)OC)C(=CC=4N(C)[C@H]1[C@@]([C@@H]2OC(=O)C)(O)C(=O)OC)OC)CC3)C

JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N

InChI=1S/C46H58N4O9/c1-8-42(54)23-28-24-45(40(52)57-6,36-30(15-19-49(25-28)26-42)29-13-10-11-14-33(29)47-36)32-21-31-34(22-35(32)56-5)48(4)38-44(31)17-20-50-18-12-16-43(9-2,37(44)50)39(59-27(3)51)46(38,55)41(53)58-7/h10-14,16,21-22,28,37-39,47,54-55H,8-9,15,17-20,23-26H2,1-7H3/t28-,37-,38+,39+,42-,43+,44+,45-,46-/m0/s1

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。