Numidargistat 是一种强效口服精氨酸酶抑制剂，对重组人精氨酸酶 1 和 2 的 IC50 值分别为 86 和 296 nM。 Numidargistat 抑制人粒细胞、红细胞和肝细胞裂解物中的天然精氨酸酶 1 (Arg1)，IC50 分别为 178 nM、116 nM 和 158 nM，并抑制癌症患者血浆中的 Arg1 (IC50, 122 nM)。 Numidargistat 有效抑制人 HepG2、K562 细胞系和原代人肝细胞中的精氨酸酶，IC50 值分别为 32、139 和 210 μM。 Numidargistat 对 NOS 没有影响。此外，Numidargistat 对鼠癌细胞系不具有直接细胞毒性[1]。

在小鼠中，咪达司他（100 mg/kg，口服，每日两次）可减少骨髓细胞并增加浸润肿瘤的细胞毒性细胞的数量。在含有 CT26 癌细胞的小鼠中，富马酸盐加吉西他滨或 PD-L1 抑制剂的组合可减缓肿瘤的形成[1]。

如下测定表达精氨酸酶的HepG2和K-562细胞系的细胞内精氨酸酶活性。在用 CB-1158 处理前一天，HepG2 细胞以每孔 100,000 个细胞接种。在 CB-1158 处理当天，K-562 细胞以每孔 200,000 个细胞接种。在含有 5% 热灭活和透析 FBS、抗生素/抗真菌剂、10 mM L-精氨酸、0.27 mM L-赖氨酸和 2 mM L 的 SILAC RPMI-1640 培养基中用 CB-1158 剂量滴定处理细胞-谷氨酰胺。 24小时后收获培养基并测定产生的尿素。含有不含细胞的培养基的孔用作背景对照。为了评估 CB-1158 对原代肝细胞中 Arg1 的影响，将冷冻人肝细胞解冻，使其粘附在胶原蛋白包被的孔上 4 小时，然后在含有 10 mM L-鸟氨酸（无）的 SILAC-RPMI 中孵育 48 小时。 L-精氨酸，以及 CB-1158 的剂量滴定，此时分析培养基中的尿素[1]。

[1]. Inhibition of arginase by CB-1158 blocks myeloid cell-mediated immune suppression in the tumor microenvironment. J Immunother Cancer. 2017 Dec 19;5(1):101.

Numidargistat is an aminopyrrolidine that is pyrrolidine substituted by (2S)-2-aminopropanoyl, amino, carboxy, and 3-boronopropyl groups at positions 1, 3, 3, and 4 (the 3R,4S-stereoisomer). It is a selective arginase inhibitor being developed by Calithera Biosciences for the treatment of solid tumours. It has a role as an EC 3.5.3.1 (arginase) inhibitor, an antineoplastic agent and an immunomodulator. It is a member of boronic acids, a pyrrolidinecarboxylic acid, a N-acylpyrrolidine, an aminopyrrolidine, an amino monocarboxylic acid and a primary amino compound.
CB-1158 is under investigation in clinical trial NCT03910530 (A Study of INCMGA00012, INCB001158, and the Combination in Japanese Participants With Advanced Solid Tumors).
Numidargistat is an orally available inhibitor of arginase, a manganese-dependent enzyme that hydrolyzes the amino acid arginine to form ornithine and urea, with potential immunomodulating and antineoplastic activities. Upon administration, numidargistat inhibits the breakdown of arginine by arginase, which is produced by myeloid cells, and restores arginine levels. This allows arginine to stimulate the synthesis of nitric oxide and the secretion of pro-inflammatory cytokines and chemokines, which induces the proliferation and activation of T-cells. Therefore, this agent may prevent the immunosuppressive effects of tumor-infiltrating myeloid cells and promote lymphocyte-mediated immune responses against tumor cells. Arginase is produced by neutrophils, macrophages and myeloid-derived suppressor cells (MDSC) and plays a role in inflammation-associated immunosuppression.

C11H22BN3O5

287.1204829216

287.165

2095732-06-0

Numidargistat dihydrochloride;Numidargistat 2HCl (CB1158, INCB01158)

131801114

Off-white to light yellow solid powder

150

5

7

6

20

381

3

OC([C@@]1(CN(C([C@H](C)N)=O)C[C@@H]1CCCB(O)O)N)=O

ZZJLMZYUGLJBSO-LAEOZQHASA-N

InChI=1S/C11H22BN3O5/c1-7(13)9(16)15-5-8(3-2-4-12(19)20)11(14,6-15)10(17)18/h7-8,19-20H,2-6,13-14H2,1H3,(H,17,18)/t7-,8-,11-/m0/s1

(3R,4S)-1-(L-alanyl)-3-amino-4-(3-boronopropyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid

CB-1158 INCB01158,CB1158 INCB 01158,CB 1158 INCB-01158, Numidargistat

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~348.29 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。