| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Cereblon; IKZF1; IKZF3 (Kd = 0.9 nM)
CFT7455 is a novel degrader targeting Ikaros family zinc finger proteins IKZF1 and IKZF3. It induces degradation of IKZF1/3 through high-affinity binding to cereblon (CRBN), a component of the CRL4-CRBN E3 ubiquitin ligase complex [2]. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
CFT7455 在生化测定中显示出比泊马度胺高 800 倍的 CRBN 结合力，在细胞 NanoBRET 测定中则高出 1,600 倍 [2]。
在表达 HiBiT 标记的 IKZF1 的 H929 多发性骨髓瘤细胞中，CFT7455 在 1.5 小时内诱导超过 75% 的 IKZF1 降解 [2]。 CFT7455 在一组多发性骨髓瘤细胞系以及对免疫调节药物 (IMiDs) 产生获得性耐药的 H929 细胞中均表现出强效的抗增殖活性 [2]。 在多发性骨髓瘤细胞中，0.3 nM 的西西多胺可在 1.5 小时内刺激稳态 IKZF1 降解 > 75%。对来那度胺和泊马度胺均耐药的 NCIH929 细胞（IC50 为 2.3 nM）以及之前未经处理的 NCIH929 多发性骨髓瘤细胞系（IC50 为 0.071 nM）均被 CFT7455 的强结合亲和力和降解催化作用有效抑制 [1]。当应用于IMiD耐药的H929细胞和多发性骨髓瘤细胞时，西西多胺表现出很强的抗增殖作用[2]。 Cemsidomide 是一种 cereblon E3 泛素连接酶调节剂，可诱导 Ikaros (IKZF1) 和 Aiolos (IKZF3) 降解，从而激活 T 细胞，并增加 PBMC 培养物中 IL-2 和 IFN-γ 的产生。该药物具有单药诱导细胞凋亡的活性，并与其他药物表现出显著的协同作用。值得注意的是，Cemsidomide 对耐 CC-4047、CC-5013 和 CC-220 的细胞系依然有效. |
| 体内研究 (In Vivo) |
CFT7455 (0.1 mg/kg/天) 治疗可实现深度且持久的 IKZF3 降解，给药后 4 小时和 24 小时，蛋白水平分别降至溶媒对照组的 21% 和 9.5%。每日治疗 7 天后，IRF4 蛋白水平降至溶媒对照组的 8%。在 0.003 至 0.1 mg/kg/天的剂量范围内观察到剂量依赖性疗效，在剂量 ≥0.01 mg/kg/天时肿瘤消退明显。在该模型中，泊马度胺在人等效剂量 3 mg/kg/天下无活性，给药 17 天后未观察到肿瘤缩小。在第 18 天将泊马度胺治疗转换为 CFT7455 (0.1 mg/kg/天)，到第 28 天时 67% 的动物出现肿瘤消退，到第 35 天时 100% 的动物出现肿瘤消退 [2]。
H929 肿瘤异种移植模型: 在携带 H929 肿瘤异种移植瘤的小鼠中，给予 CFT7455 (0.1 mg/kg/天) 可促进肿瘤消退，到第 7 天时肿瘤生长抑制率达 95%。给药持续 21 天后停止。到第 63 天时，一半的肿瘤体积仍低于起始体积 [2]。 MM1.S 系统性肿瘤模型: CFT7455 在侵袭性 MM1.S 系统性多发性骨髓瘤模型中显示出持久的肿瘤消退 [2]。 与地塞米松联用: 在携带 RPMI-8226 异种移植瘤的小鼠中，CFT7455 (每日给药) 与地塞米松 (每周给药) 的联合用药比任一单药更具活性，并显示出显著的生存期改善 [2]。 西西多胺在小鼠异种移植肿瘤模型中显示出剂量依赖性有效性，剂量范围为 3 μg/kg/天至 100 μg/kg/天。在许多肿瘤异种移植实验中，每天服用西西多胺，剂量范围为 30 μg/kg/天至 100 μg/kg/天，可产生持久的肿瘤消退[1]。在 H929 肿瘤异种移植模型中，西西多胺（0.1 mg/kg/天；持续 21 天）促进肿瘤消退（7 天时肿瘤生长抑制 95%）[2]。 在荷瘤小鼠模型中，口服 Cemsidomide (1 mg/kg，持续 21 天) 可使肿瘤体积减少 75%。在一项针对经过深度治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者的 1 期临床试验中，Cemsidomide 联合地塞米松在所有剂量水平下的总缓解率 (ORR) 为 22% (包括 1 例严格意义的完全缓解、1 例非常好的部分缓解和 5 例部分缓解)，临床获益率为 38%. |
| 酶活实验 |
生化 CRBN 结合测定: 使用生化结合测定法测定 CFT7455 与 cereblon (CRBN) 的结合亲和力。与泊马度胺相比，CFT7455 的 CRBN 结合力提高了 800 倍 [2]。
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| 细胞实验 |
细胞 NanoBRET 测定: 使用 NanoBRET 测定法评估 CFT7455 在细胞水平与 CRBN 的结合。与泊马度胺相比，CFT7455 在此细胞环境中的 CRBN 结合力提高了 1,600 倍 [2]。
HiBiT 标记的 IKZF1 降解实验: 使用表达 HiBiT 标记的 IKZF1 的 H929 多发性骨髓瘤细胞，加入 CFT7455 进行处理，测量 IKZF1 的降解情况。结果显示，该化合物在 1.5 小时内诱导了超过 75% 的降解 [2]。 抗增殖活性实验: 在一组多发性骨髓瘤细胞系（包括对免疫调节药物产生耐药的 H929 细胞）中评估了 CFT7455 的抗增殖活性。在这些实验中观察到了强效的活性 [2]。 |
| 动物实验 |
RPMI-8226 Xenograft Model: Mice bearing RPMI-8226 tumor xenografts were used. CFT7455 was administered at doses ranging from 0.003 to 0.1 mg/kg/day. Pomalidomide was administered at 3 mg/kg/day as a comparator. In a separate arm, animals initially treated with pomalidomide were switched to CFT7455 (0.1 mg/kg/day) on day 18 [2].
H929 Xenograft Model: Mice bearing H929 tumor xenografts were treated with CFT7455 at 0.1 mg/kg/day. Dosing was discontinued after 21 days [2]. MM1.S Systemic Tumor Model: The activity of CFT7455 was also evaluated in the aggressive MM1.S systemic multiple myeloma model [2]. Combination Study: In mice bearing RPMI-8226 xenografts, the combination of CFT7455 (administered once daily, QD) and dexamethasone (administered once weekly, QW) was evaluated for efficacy and survival improvement [2]. |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Cemsidomide is administered orally and exhibits dose-proportional increases in systemic exposure. The molecular formula is C28H27N3O4, with a molecular weight of 469.53 g/mol. It has a predicted logP of 2.86 and a pKa (strongest basic) of 7.01. The compound is characterized by high cereblon binding affinity, enabling rapid, deep, and durable degradation of its target proteins IKZF1 and IKZF3
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
The most frequently observed treatment-emergent adverse events (TEAEs) are hematologic in nature. Grade 3-4 adverse events occurring in ≥10% of patients include neutropenia (34%), anemia (28%), infections (19%), lymphopenia (16%), and thrombocytopenia (13%). No grade 3/4 fatigue, nausea, or vomiting were reported. One dose-limiting toxicity (Grade 4 neutropenia lasting >7 days) was observed. No patients experienced grade 3/4 fatigue, nausea, or vomiting. Myelosuppression has been reported as manageable.
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Cemsidomide is an orally bioavailable modulator of the E3 ubiquitin ligase complex containing cereblon (CRL4-CRBN E3 ubiquitin ligase), which possesses potential immunomodulatory and antitumor activities. After oral administration, Cemsidomide specifically binds to cereblon (CRBN), thereby affecting the activity of the ubiquitin E3 ligase and targeting certain substrate proteins for ubiquitination. This induces the proteasome-mediated degradation of certain transcription factors, including the transcriptional repressors Ikaros (IKZF1) and Aiolos (IKZF3) in T cells. This reduces the levels of these transcription factors and modulates the activity of the immune system, including the activation of T lymphocytes. Furthermore, it leads to the downregulation of the activity of several other proteins, some of which play a crucial role in the proliferation of certain cancer cell types. CRBN is the substrate recognition component of the CRL4-CRBN E3 ubiquitin ligase complex and plays a key role in the ubiquitination of certain proteins.
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| 分子式 |
C28H27N3O4
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|---|---|
| 分子量 |
469.53
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| 精确质量 |
469.2
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| 元素分析 |
C, 71.62; H, 5.80; N, 8.95; O, 13.63
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| CAS号 |
2504235-67-8
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| 相关CAS号 |
2504233-68-3
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| PubChem CID |
155207651
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| 外观&性状 |
Light yellow to green yellow solid powder
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| LogP |
2.9
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| tPSA |
79
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
819
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
O=C1[C@@H](N2C(=O)C3=C4C(C(CC5=CC=C(C=C5)CN5CCOCC5)=CC=C24)=CC=C3)CCC(=O)N1
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| InChi Key |
MUKCJOOKCZSQNW-DEOSSOPVSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C28H27N3O4/c32-25-11-10-24(27(33)29-25)31-23-9-8-20(21-2-1-3-22(26(21)23)28(31)34)16-18-4-6-19(7-5-18)17-30-12-14-35-15-13-30/h1-9,24H,10-17H2,(H,29,32,33)/t24-/m0/s1
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| 化学名 |
(3S)-3-[6-[[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]-2-oxobenzo[cd]indol-1-yl]piperidine-2,6-dione
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| 别名 |
CFT7455; Cemsidomide; 2504235-67-8; D86MF5H9WJ; CFT-7455;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~25 mg/mL (~53.24 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1298 mL | 10.6489 mL | 21.2979 mL | |
| 5 mM | 0.4260 mL | 2.1298 mL | 4.2596 mL | |
| 10 mM | 0.2130 mL | 1.0649 mL | 2.1298 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
AOH-1996
hMAO-B-IN-3
Flupyrimin
阿曲库铵
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