Antiviral; Plasmodium; SARS-COV-2; Malaria; TLRs; HIV-1

当暴露于 20 μM 氯喹 (CHQ) 时，活化的人单核细胞衍生的朗格汉斯样细胞 (MoLC) 的 Th1 启动能力降低，并且释放 IL-12p70 的能力较差。氯喹 (20 μM) 同时刺激 CD4+ T 细胞释放 IL-17A，并改善 MoLC 中 IL-1 诱导的 IL-23 [1]。在亲本 MDA-MB-231 细胞中，在常氧和缺氧条件下，25 μM 氯喹都会抑制 MMP-9 mRNA 表达。氯喹对 MMP-2、MMP-9 和 MMP-13 mRNA 的影响取决于细胞表达、剂量和缺氧情况 [2]。当用 IRS-954 或氯喹抑制 TLR7 和 TLR9 时，体外观察到 HuH7 细胞增殖显着减少 [3]。在低微摩尔剂量（EC50=1.13 μM）下，氯喹（0.01–100 μM；48 小时）可抑制 SARS-CoV-2 感染，并有效阻断 vero E6 细胞中的病毒感染。通过提高病毒/细胞融合所需的内体 pH 值并干扰 SARS-CoV 细胞获得的糖基化，氯喹引起病毒感染 [4]。

在原位小鼠模型中，氯喹（80 mg/kg，腹腔注射）不会阻止三阴性 MDA-MB-231 细胞生长，无论 TLR9 表达多少[2]。 IRS-954 或氯喹诱导的 TLR7 和 TLR9 抑制显着降低肿瘤异种移植模型的生长。此外，在DEN/NMOR肿瘤模型中，氯喹大大减少了HCC的形成[3]。

氯喹抑制基质金属蛋白酶（MMP）-2和MMP-9的mRNA表达和蛋白活性，而MMP-13的mRNA表达及蛋白水解活性增加。尽管氯喹增强了TLR9 mRNA的表达，但在体外却抑制了TLR9蛋白的表达。[2]

在本研究中，我们研究了CHQ对人单核细胞衍生的郎格汉斯样细胞（MoLC）和树突状细胞（MoDC）对IL-1β的反应的影响。CHQ的存在减少了两个亚群中IL-12p70的释放，但令人惊讶地增加了MoDC中IL-6的产生和MoLC中IL-23的产生。重要的是，CHQ处理的MoLC促进CD4（+）T细胞分泌IL-17A，并提高RORC mRNA水平，而IFN-γ的释放减少。MoLC和MoDC中IL-12家族细胞因子的失调发生在转录水平。其他晚期自噬抑制剂也获得了类似的效果，而PI3K抑制剂3-甲基腺嘌呤不能增加IL-23的分泌。调节的细胞因子释放依赖于IL-1细胞因子的激活，并被特异性IL-1R拮抗剂消除。CHQ升高了TNFR相关因子6的表达，该因子是IL-1R和TLR依赖性信号传导中的常见中间体。因此，用Pam3CSK4和CHQ处理增强了MoLC和MoDC中IL-23的释放。CHQ抑制自噬流量，通过增加LC3-II和p62的表达证实，并激活ERK、p38和JNK-MAPK，但仅抑制p38消除了MoLC释放的IL-23。因此，我们的研究结果表明，CHQ以p38依赖的方式调节细胞因子的释放，这表明郎格罕细胞和树突状细胞在CHQ引发的银屑病中发挥着重要作用，可能是通过促进Th17免疫。[1]

Control and TLR9 siRNA MDA-MB-231 cells (5×105 cells in 100 μl) were inoculated into the mammary fat pads of four-week-old, immune-deficient mice (athymic nude/nu Foxn1; Harlan Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN, USA). Treatments were started seven days after tumor cell inoculation. The mice were treated daily either with intraperitoneal (i.p.) chloroquine (80 mg/kg) or vehicle (PBS). The animals were monitored daily for clinical signs. Tumor measurements were performed twice a week and tumor volume was calculated according to the formula V = (π / 6) (d1 × d2)3/2, where d1 and d2 are perpendicular tumor diameters (9). The tumors were allowed to grow for 22 days, at which point the mice were sacrificed and the tumors were dissected for a final measurement. Throughout the experiments, the animals were maintained under controlled pathogen-free environmental conditions (20–21ºC, 30–60% relative humidity and a 12-h lighting cycle). The mice were fed with small-animal food pellets (Harlan Sprague Dawley) and supplied with sterile water ad libitum. The experimental procedures were reviewed and approved by the University of Alabama at Birmingham Institutional Animal Care and Use Committee.[2]

吸收、分布和排泄
氯喹口服溶液的生物利用度为52-102%，口服片剂的生物利用度为67-114%。静脉注射氯喹的血药浓度峰值（Cmax）为650-1300µg/L，口服氯喹的血药浓度峰值（Cmax）为65-128µg/L，达峰时间（Tmax）为0.5小时。
氯喹主要经尿液排泄。 50%的剂量以原形氯喹的形式从尿液中排出，10%的剂量以去乙基氯喹的形式从尿液中排出。
氯喹的分布容积为200-800升/公斤。
氯喹的总血浆清除率为0.35-1升/小时/公斤。
口服后，氯喹能迅速且几乎完全地从胃肠道吸收，通常在1-2小时内达到血浆峰浓度。据报道，氯喹血清浓度存在显著的个体差异。每日口服310毫克氯喹，其血浆峰浓度约为0.125微克/毫升。据报道，每周一次服用 500 mg 氯喹，其血浆峰浓度范围为 0.15-0.25 μg/mL，血浆谷浓度范围为 0.02-0.04 μg/mL。一项研究结果表明，氯喹可能表现出非线性剂量依赖性药代动力学特征。在该研究中，单次口服 500 mg 氯喹后，血清峰浓度为 0.12 μg/mL；单次口服 1 g 氯喹后，血清峰浓度为 0.34 μg/mL。一项针对健康成年人的交叉研究结果表明，与空腹服用相比，与食物同服时氯喹的生物利用度更高。本研究发现，胃肠道内食物的存在并不影响氯喹的吸收率；然而，与空腹服用相同剂量氯喹相比，空腹服用600毫克氯喹时，其血浆峰浓度和血浆浓度-时间曲线下面积均较高。
氯喹广泛分布于全身组织。在健康成人中，该药物的表观分布容积为116-285升/公斤。动物研究表明，氯喹在肝脏、脾脏、肾脏和肺中的浓度至少比血浆浓度高200-700倍，在脑和脊髓中的浓度至少比血浆浓度高10-30倍。氯喹可与眼睛和皮肤中的含黑色素细胞结合；皮肤中的药物浓度远高于血浆浓度。动物研究表明，该药物主要集中于虹膜和脉络膜，少量集中于角膜、视网膜和巩膜，且在这些组织中的浓度高于其他组织。
氯喹也集中于红细胞，并与血小板和粒细胞结合。血清中氯喹的浓度高于血浆中，这可能是因为该药物在凝血过程中从血小板释放出来，而血浆中氯喹的浓度比全血中氯喹的浓度低10%至15%。
有关氯喹（共16项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
氯喹主要通过CYP2C8和CYP3A4进行N-去烷基化，生成N-去乙基氯喹。氯喹主要通过CYP3A5和CYP2D6进行N-去烷基化，其次通过CYP1A1进行N-去烷基化，后者程度更低。N-去乙基氯喹可进一步N-去烷基化生成N-双去乙基氯喹，后者可进一步N-去烷基化生成7-氯-4-氨基喹啉。
氯喹部分代谢；主要代谢产物为去乙基氯喹。去乙基氯喹也具有抗疟活性，但活性略低于氯喹。双去乙基氯喹（一种羧酸衍生物）和其他几种未鉴定的代谢产物也会少量生成。
在肝脏（部分）代谢为具有活性的去乙基化代谢产物。主要代谢产物为去乙基氯喹。
可完全从胃肠道吸收。氯喹部分代谢；主要代谢产物是去乙基氯喹。去乙基氯喹也具有抗疟活性，但活性略低于氯喹。双去乙基氯喹（一种羧酸衍生物）和其他几种未鉴定的代谢产物也会少量生成（A625）。
消除途径：氯喹的排泄速度较慢，但酸化尿液可加快其排泄。
半衰期：1-2个月

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生物半衰期
氯喹的半衰期为20-60天。
据报道，健康个体的氯喹血浆半衰期通常为72-120小时。一项研究表明，氯喹的血清浓度呈双相下降，且终末相的血清半衰期随药物剂量的增加而延长。本研究中，单次口服250 mg氯喹后，其终末半衰期为3.1小时；单次口服500 mg氯喹后，其终末半衰期为42.9小时；单次口服1 g氯喹后，其终末半衰期为312小时。
终末消除半衰期为1至2个月。
……（药物消除极其缓慢，终末消除半衰期为200至300小时）

肝毒性
尽管氯喹已使用超过50年，但很少与血清转氨酶升高或临床上明显的急性肝损伤相关。在急性卟啉症和迟发性皮肤卟啉症患者中，氯喹可诱发急性发作，伴有发热和血清转氨酶升高，有时会导致黄疸。羟氯喹不会引起这种反应，并且似乎对卟啉症有部分疗效。在氯喹用于预防和治疗 COVID-19 的临床试验中，未报告肝毒性，且氯喹治疗期间血清酶升高的发生率较低，与接受安慰剂或标准治疗的患者相似。
可能性评分：D（可能罕见地导致临床上明显的肝损伤）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
极少量氯喹会分泌到母乳中；每周服用一次，药物剂量不足以对婴儿造成伤害，也不足以保护婴儿免受疟疾感染。英国疟疾治疗指南建议每周服用 500 毫克氯喹，直至停止母乳喂养并可以服用伯氨喹为止。哺乳期婴儿应按推荐剂量服用氯喹进行疟疾预防。在感染 HIV 的妇女中，与服用磺胺多辛和乙胺嘧啶联合用药的妇女相比，服用氯喹治疗后乳汁中 HIV 病毒载量显著降低。由于目前尚无关于哺乳期每日服用氯喹的信息，因此在这种情况下，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时，羟氯喹或其他药物可能是更佳选择。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一些作者指出，在疟疾流行地区，哺乳期妇女服用氯喹进行疟疾预防很常见。截至修订日期，尚未有关于母乳喂养婴儿不良反应的报告发表。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
氯喹与血浆蛋白的结合率为46-74%。(-)-氯喹与α1-酸性糖蛋白的结合更强，而(+)-氯喹与血清白蛋白的结合更强。

[1]. Said A, et al. Chloroquine promotes IL-17 production by CD4+ T cells via p38-dependent IL-23 release by monocyte-derived Langerhans-like cells. J Immunol. 2014 Dec 15;193(12):6135-43.
[2]. Tuomela J, et al. Chloroquine has tumor-inhibitory and tumor-promoting effects in triple-negative breast cancer. Oncol Lett. 2013 Dec;6(6):1665-1672.
[3]. Mohamed FE, et al. Effect of toll-like receptor 7 and 9 targeted therapy to prevent the development of hepatocellular carcinoma. Liver Int. 2014 Jul 2. doi: 10.1111/liv.12626.
[4]. Colson P, et al. Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19. Int J Antimicrob Agents. 2020;55(4):105932.
[5]. Savarino A, et al. The anti-HIV-1 activity of chloroquine. J Clin Virol. 2001;20(3):131-135.

氯喹是一种氨基喹啉类化合物，其结构为喹啉，4位被[5-(二乙氨基)戊-2-基]氨基取代，7位被氯原子取代。它用于治疗疟疾、肝阿米巴病、红斑狼疮、光敏性皮疹和类风湿性关节炎。它具有抗疟疾、抗风湿、治疗皮肤病、抑制自噬和抗冠状病毒的多种作用。氯喹是一种氨基喹啉类化合物，属于仲氨基化合物、叔氨基化合物和有机氯化合物。它是氯喹(2+)的共轭碱。
氯喹是一种氨基喹啉衍生物，最初于20世纪40年代开发用于治疗疟疾。在新型抗疟药（如乙胺嘧啶、青蒿素和甲氟喹）问世之前，氯喹曾是治疗疟疾的首选药物。此后，氯喹及其衍生物（羟氯喹）被用于治疗多种其他疾病，包括艾滋病、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年6月15日撤销了羟氯喹和氯喹用于治疗新冠肺炎的紧急使用授权。氯喹于1949年10月31日获得FDA批准。
氯喹是一种抗疟药。
氯喹是一种氨基喹啉类药物，用于预防和治疗疟疾。氯喹对肠外阿米巴病也有效，并可作为抗炎药用于治疗类风湿性关节炎和红斑狼疮。氯喹不会引起血清酶升高，而且极少引起临床上明显的急性肝损伤。
据报道，椰子（Cocos nucifera）、金鸡纳树（Cinchona calisaya）和其他一些有相关数据的生物体中都含有氯喹。
氯喹是一种4-氨基喹啉类化合物，具有抗疟疾、抗炎以及潜在的化学增敏和放射增敏作用。虽然其作用机制尚不完全清楚，但研究表明氯喹能够抑制寄生虫体内将有毒血红素转化为无毒血红素的血红素聚合酶，从而导致有毒血红素在寄生虫体内积累。此外，氯喹还可能干扰核酸的生物合成。氯喹在癌症中的潜在化疗增敏和放射增敏作用可能与其抑制自噬有关。自噬是一种细胞机制，涉及溶酶体降解，可最大限度地减少与肿瘤再氧合以及肿瘤暴露于化疗药物和辐射相关的活性氧（ROS）的产生。
氯喹仅存在于使用或服用过该药物的个体体内。它是一种典型的抗疟疾药物，其作用机制尚不完全清楚。氯喹也曾用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮以及阿米巴肝脓肿的全身治疗。[PubChem]氯喹的杀疟原虫作用机制尚不完全明确。与其他喹啉衍生物一样，它被认为可以抑制血红素聚合酶的活性。这会导致游离血红素的积累，而游离血红素对寄生虫具有毒性。在红细胞内，疟原虫必须降解血红蛋白才能获取必需氨基酸，这些氨基酸是疟原虫构建自身蛋白质和进行能量代谢所必需的。消化过程在疟原虫细胞的液泡中进行。在此过程中，疟原虫会产生有毒且可溶的分子血红素。血红素部分由一个称为Fe(II)-原卟啉IX (FP)的卟啉环组成。为了避免被血红素破坏，疟原虫会将血红素生物结晶形成无毒分子血红素晶体。血红素晶体以不溶性晶体的形式聚集在消化液泡中。氯喹通过简单扩散进入红细胞、疟原虫细胞和消化液泡。由于消化液泡呈酸性（pH 4.7），氯喹随后被质子化（生成CQ2+），从而无法通过扩散离开消化液泡。氯喹通过与血红素晶体结合，阻止血红素进一步生物结晶，从而导致血红素积累。氯喹与血红素（或磷脂酰丝氨酸，FP）结合形成所谓的FP-氯喹复合物；该复合物对细胞具有剧毒，并破坏细胞膜功能。毒性FP-氯喹复合物和FP的作用导致细胞溶解，最终导致寄生虫细胞自噬。本质上，寄生虫细胞被其自身的代谢产物所淹没。
氯喹是典型的抗疟药，但其作用机制尚未完全阐明。它也曾用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮以及阿米巴肝脓肿的全身治疗。
另见：磷酸氯喹（有盐形式）；硫酸氯喹（有盐形式）。盐酸氯喹（有盐形式）……查看更多……

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药物适应症
氯喹适用于治疗间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫以及对氯喹敏感的恶性疟原虫感染。它也用于治疗肠外阿米巴病。氯喹还被超适应症用于治疗风湿性疾病，以及寨卡病毒的治疗和预防。氯喹目前正在进行治疗 COVID-19 的临床试验。
FDA 标签

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作用机制
氯喹抑制疟原虫滋养体中血红素聚合酶的活性，阻止血红素转化为血红素。疟原虫持续积累有毒的血红素，最终导致寄生虫死亡。氯喹被动扩散穿过细胞膜进入内体、溶酶体和高尔基体囊泡；在这些细胞器中，氯喹发生质子化，被困于细胞器内并提高周围pH值。内体中升高的pH值阻止病毒颗粒利用其活性进行融合和进入细胞。氯喹不影响细胞表面ACE2的表达水平，但会抑制ACE2的末端糖基化，而ACE2是SARS-CoV和SARS-CoV-2进入细胞的靶标受体。未糖基化的ACE2与SARS-CoV-2刺突蛋白的相互作用效率可能较低，从而进一步抑制病毒进入细胞。
氯喹抗疟活性的确切机制尚未明确。4-氨基喹啉衍生物似乎能与核蛋白结合，干扰易感生物体的蛋白质合成；这些药物易于嵌入双链DNA，并抑制DNA和RNA聚合酶。此外，使用氯喹的研究表明，该药物似乎会在寄生虫的消化液泡中富集，提高液泡的pH值，并干扰寄生虫代谢和利用红细胞血红蛋白的能力。不具有消化液泡且不利用血红蛋白的疟原虫形态，例如红细胞外型，不受氯喹的影响。
包括氯喹在内的4-氨基喹啉衍生物也具有抗炎活性；然而，这些药物治疗类风湿性关节炎和红斑狼疮的作用机制尚未明确。据报道，氯喹在体外可拮抗组胺，具有抗血清素作用，并能抑制哺乳动物细胞中的前列腺素作用，这可能是通过抑制花生四烯酸转化为前列腺素F2实现的。体外研究表明，氯喹还能抑制多形核白细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞的趋化性。
抗原虫-疟疾：/作用机制/可能基于氯喹结合并改变DNA特性的能力。氯喹还能被红细胞内寄生虫的酸性食物泡吸收。它能提高酸性囊泡的pH值，干扰囊泡功能，并可能抑制磷脂代谢。在抑制治疗中，氯喹可抑制疟原虫在红细胞内的发育阶段。在疟疾急性发作期间，氯喹会阻断疟原虫的红细胞裂殖。它能够在受感染的红细胞中富集，这可能是其对疟原虫感染红细胞期具有选择性毒性的原因。
抗风湿药——氯喹被认为具有轻度免疫抑制作用，能够抑制类风湿因子和急性期反应物的产生。它还能在白细胞中积聚，稳定溶酶体膜，并抑制多种酶的活性，包括胶原酶和导致软骨分解的蛋白酶。

C18H26CLN3

319.87

319.181

C, 67.59; H, 8.19; Cl, 11.08; N, 13.14

54-05-7

Chloroquine phosphate;50-63-5;Chloroquine-d5;1854126-41-2;Chloroquine dihydrochloride;3545-67-3;Chloroquine-d5 diphosphate; 132-73-0 (sulfate); 1854126-42-3; 54-05-7 ;151-69-9 (acetate) ; 1446-17-9 (phosphate); 3545-67-3 (HCl) ; 50-63-5 (diphosphate) ;

2719

WHITE TO SLIGHTLY YELLOW, CRYSTALLINE POWDER
Colorless crystals

1.1±0.1 g/cm3

460.6±40.0 °C at 760 mmHg

87ºC

232.3±27.3 °C

0.0±1.1 mmHg at 25°C

1.592

4.69

28.16

1

3

8

22

309

0

ClC1C([H])=C([H])C2C(C=1[H])=NC([H])=C([H])C=2N([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H]

WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C18H26ClN3/c1-4-22(5-2)12-6-7-14(3)21-17-10-11-20-18-13-15(19)8-9-16(17)18/h8-11,13-14H,4-7,12H2,1-3H3,(H,20,21)

N4-(7-chloroquinolin-4-yl)-N1,N1-diethylpentane-1,4-diamine

RP 3377; RP-3377; RP3377;Imagon; NSC 187208; NSC-187208; NSC187208;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

Ethanol : ~100 mg/mL (~312.63 mM)
DMSO : ~50 mg/mL (~156.31 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 10 mg/mL (31.26 mM) in 50% PEG300 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液； 需要超声助溶并加热至 44°C。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。