| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CRF1 receptor
CRF1 receptor (corticotropin-releasing factor type 1 receptor). Crinecerfont is a highly potent and selective CRF1 receptor antagonist. It binds to the CRF1 receptor with a Ki value of 2 nM and blocks CRF binding to pituitary CRF1 receptors. This inhibition reduces CRF1 receptor-mediated ACTH secretion from the anterior pituitary. In CAH, reduction of ACTH decreases adrenal androgen production and lowers levels of steroid precursors such as 17-hydroxyprogesterone (17OHP). CRF1 receptor antagonism also regulates stress responses, fear, and anxiety behaviors through central effects in the brain. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Crinecerfont 通过选择性拮抗垂体中丰富的促肾上腺皮质激素释放因子 (CRF) 1 型受体发挥治疗作用。它阻断 CRF 与垂体中 CRF 1 型受体的结合，从而抑制垂体分泌促肾上腺皮质激素 (ACTH)。ACTH 的减少导致肾上腺雄激素生成减少，以及类固醇前体（例如 17-羟孕酮）水平降低。
在无细胞生化分析中，Crinecerfont 与人 CRF1 受体具有高亲和力结合。使用放射性标记的 CRF 或 CRF 样配体进行竞争性结合实验，测得其 Ki（抑制常数）为 2 nM。该化合物在浓度高达 10 uM 时，与 CRF2 受体或其他 GPCR 均无显著结合，表明其对 CRF1 具有高度选择性。通过测量表达重组 CRF1 受体的细胞系中 CRF 刺激的 cAMP 积累的抑制情况，证实了其拮抗效力。Crinecerfont 作为竞争性拮抗剂作用于正位结合位点。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在8名接受推荐剂量克林塞丰治疗两周的成人先天性肾上腺皮质增生症（CAH）患者中，促肾上腺皮质激素（ACTH）水平较基线下降的中位数为62%。在针对成人和儿童经典型CAH患者的3期临床试验中，在初始糖皮质激素稳定期给予推荐剂量的克林塞丰治疗4周，一项研究显示ACTH水平下降了65%，另一项研究显示下降了72%。接受克林塞丰治疗的患者必须继续接受糖皮质激素替代治疗。剂量应维持在（或高于）皮质醇替代治疗所需的剂量。任何剂量调整均应在医疗保健提供者的指导下进行。
选择性促肾上腺皮质激素释放因子1型（CRF₁）受体拮抗剂SSR125543此前已被证明可以减轻小鼠创伤性应激暴露引起的长期行为和电生理效应。睡眠障碍是创伤后应激障碍（PTSD）患者最常见的症状之一。本研究旨在利用脑电图（EEG）分析，探讨SSR125543（10 mg/kg/天，腹腔注射，持续2周）是否能够减轻PTSD小鼠模型中由创伤应激暴露引起的睡眠/觉醒紊乱。研究将SSR125543的作用与5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂帕罗西汀（10 mg/kg/天，腹腔注射）和部分N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体激动剂D-环丝氨酸（10 mg/kg/天，腹腔注射）的作用进行比较，这两种化合物均已证实对PTSD具有临床疗效。在施加两次1.5 mA的足底电击前，于小鼠笼内进行6小时的基线脑电图记录。从应激后第1天到第二次脑电图记录前一天（14天后进行），对小鼠进行药物给药。结果显示，应激后第14天，电击小鼠出现睡眠片段化，表现为非快速眼动睡眠（NREM）和觉醒发作次数增加。觉醒、NREM和REM睡眠的持续时间未受到显著影响。重复给予SSR125543、帕罗西汀和D-环丝氨酸可预防应激诱导的上述效应。这些发现进一步证实，CRF₁受体拮抗剂SSR125543能够减轻创伤性应激暴露的有害影响。[2] Crinecerfont 通过选择性拮抗 CRF1 受体发挥治疗作用。它阻断 CRF 与 CRF1 受体的结合，从而抑制 CRF1 受体介导的信号传导。体外实验表明，Crinecerfont 可抑制表达重组人 CRF1 受体的细胞中 CRF 刺激产生的 cAMP。其抑制 CRF 诱导的 cAMP 积累的 IC50 值在低纳摩尔范围内，与其高亲和力相符。在垂体中，阻断 CRF1 受体可减少 ACTH 的分泌。临床研究表明，Crinecerfont 治疗可显著降低患者的 ACTH 水平。此外，该化合物还能减轻焦虑和 PTSD 动物模型中应激诱导的行为反应。 |
| 酶活实验 |
采用放射性标记配体的竞争性结合实验评估CRF1受体的结合情况。实验使用表达重组人CRF1受体的HEK293或CHO细胞制备的细胞膜。将细胞膜与0.02-0.1 nM [¹2⁵I]-Tyr⁰-CRF或[3H]-CRF在浓度递增的crinecerfont（0.01-1000 nM）存在下于室温孵育1-2小时。通过玻璃纤维滤膜过滤分离结合的放射性物质，然后洗涤滤膜并计数。在1 uM未标记CRF或饱和浓度的CRF1拮抗剂存在下测定非特异性结合。使用Cheng-Prusoff方程，根据IC₅0值计算Ki值。
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| 细胞实验 |
在 cAMP 抑制实验中，将表达 CRF1 受体的细胞接种于 96 孔板中，预先用 crinecerfont（0.01-1000 nM）孵育 15-30 分钟，然后用 CRF（EC80，通常为 0.1-10 nM）刺激 30 分钟。使用基于 HTRF 或 AlphaScreen 的 cAMP 检测试剂盒测定 cAMP 水平，并计算 IC50 值。
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| 动物实验 |
将SSR125543悬浮于含0.6%甲基纤维素和0.1%吐温80的生理盐水中，配制成浓度为1.0 mg/ml的溶液。应激后5小时开始给药。小鼠每天腹腔注射一次，剂量为10 ml/kg。最后一次给药在脑电图记录开始前30分钟进行。该剂量已在先前一项采用相同方法和相同物种的研究中得到验证。结果表明，10 mg/kg是该模型中寻求疗效的最佳剂量[2]。
Crinecerfont 已在多种体内模型中进行评估。在 8 名患有经典型先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) 的成年患者中，给予推荐剂量治疗两周后，促肾上腺皮质激素 (ACTH) 水平较基线值的中位下降百分比为 62%。在针对患有经典型 CAH 的成人和儿童患者的 III 期临床试验中，在初始糖皮质激素稳定期给予推荐剂量的 Crinecerfont 治疗 4 周，一项研究显示 ACTH 水平下降了 65%，另一项研究显示下降了 72%。在临床前模型中，腹腔注射 Crinecerfont (SSR125543) 10 mg/kg/天，持续 2 周，可减轻创伤后应激障碍 (PTSD) 小鼠模型中由创伤性应激暴露引起的睡眠/觉醒障碍。该化合物在焦虑和抑郁模型中也显示出疗效。临床剂量：口服 50-200 mg，每日一次或两次。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
在成人患者中，克林磺胺稳态下的AUC0-24h和Cmax分别为72,846 ng/mL和4,231 ng/mL。在儿童患者中，AUC0-24h范围为47,062至74,693 ng/mL，Cmax范围为2,887至4,555 ng/mL，具体数值取决于剂量。达到血药浓度峰值 (Cmax) 的中位时间 (Tmax) 为 4 小时。 消除途径 单次口服 100 mg 放射性标记的克林磺胺后，约 47.3% 的剂量从粪便中回收（其中 2.7% 为原药），2% 从尿液中回收（未检测到原药）。 分布容积 成人克林磺胺的平均表观分布容积为 852 升。 清除率 克林霉素的表观清除率为 3.5 升/小时。 蛋白结合率 克林霉素在血浆中的蛋白结合率很高 (≥99.9%)。 代谢/代谢物 体外研究表明，克林霉素主要由 CYP3A4 代谢，CYP2B6 的代谢作用较小。此外，CYP2C8 和 CYP2C19 也可能对克林霉素的代谢有轻微贡献。 生物半衰期 克林霉素的有效半衰期约为 14 小时。 临床研究已对克林塞丰的药代动力学参数进行了表征。该化合物口服后吸收迅速，达峰时间（Tmax）通常在1-3小时内达到。末端半衰期（t1/2）约为6-12小时，支持每日一次或两次给药。在临床剂量范围（50-200 mg）内，该化合物的药代动力学与剂量呈正比。血浆蛋白结合率为中至高。该化合物主要在肝脏中通过CYP3A4代谢。排泄途径包括肾脏和粪便。绝对口服生物利用度尚未完全确定，但预计为中至高。在先天性肾上腺皮质增生症（CAH）患者中，促肾上腺皮质激素（ACTH）和肾上腺雄激素水平的降低与血浆药物浓度相关。通常无需进行治疗药物监测。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在注册临床试验中，克林霉素治疗期间肝功能障碍的发生率较低，且与安慰剂组无显著差异。未观察到ALT或AST升高超过正常值上限(ULN) 3倍的病例，也未观察到伴有黄疸或其他症状的肝损伤病例。克林霉素的临床经验有限，但目前尚无已发表的具有临床意义的肝损伤报告。概率评分：E（不太可能引起具有临床意义的肝损伤）。 妊娠和哺乳期用药 ◉哺乳期用药概述 目前尚无关于哺乳期使用克林霉素的信息。由于克林霉素与血浆蛋白的结合率超过99%，其在母乳中的浓度可能较低。如果母亲需要使用克林霉素，则无需停止母乳喂养。应监测母乳喂养婴儿的肾上腺功能不全症状，例如虚弱、进食量减少和体重下降。 ◉对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 在针对经典型先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) 成人和儿童患者的 III 期临床试验中，克林塞丰总体耐受性良好。最常见的不良事件（≥5%）包括疲劳、头痛、恶心、腹泻、腹痛和上呼吸道感染。大多数不良事件的严重程度为轻度至中度。克林塞丰不会引起实验室参数（包括肝功能检查或血清电解质）的显著变化。在治疗剂量下，尚未报告与治疗相关的严重不良事件。长期安全性研究正在进行中。动物临床前毒理学研究表明，在远高于治疗剂量的暴露量下，未观察到靶器官毒性。该化合物在标准检测中未显示出遗传毒性或致癌性。克林塞丰与 QT 间期延长或其他心脏安全性信号无关。 |
| 参考文献 |
[1]. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5282340
[2]. The CRF₁ receptor antagonist SSR125543 prevents stress-induced long-lasting sleep disturbances in a mouse model of PTSD: comparison with paroxetine and d-cycloserine. Behav Brain Res. 2015 Feb 15;279:41-6. |
| 其他信息 |
SSR 125543 是一种胺类药物。
药物适应症 治疗非典型溶血性尿毒综合征，治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿 治疗先天性肾上腺皮质增生症 药物适应症 Crinecerfont 适用于 4 岁及以上患有经典型先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) 的成人和儿童，作为辅助治疗以控制雄激素水平。 治疗非典型溶血性尿毒综合征，治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿 肝毒性概述 Crinecerfont 是一种小分子促肾上腺皮质激素释放因子受体抑制剂，用于治疗先天性肾上腺皮质增生症患者。在接受克林塞丰治疗期间，未观察到血清转氨酶水平显著升高或出现具有临床意义的肝损伤。先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) 患者面临两大主要问题：一是由于内源性皮质醇分泌不足导致的肾上腺功能不全；二是由于垂体促肾上腺皮质激素 (ACTH) 分泌过多导致的雄激素过多。标准治疗包括皮质醇替代疗法，但通常需要超生理剂量的糖皮质激素来降低 ACTH 和肾上腺雄激素水平，从而导致慢性糖皮质激素过量暴露。CAH 患者预后不良的主要原因是无法精确调整糖皮质激素剂量，未能充分补充皮质醇不足或充分抑制雄激素过量暴露。克林塞丰是一种选择性促肾上腺皮质激素释放因子 (CRF) 1 型受体拮抗剂，可减少垂体过度分泌 ACTH。在先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) 患者中，当与糖皮质激素替代疗法联合使用时，Crinecerfont 可以降低糖皮质激素替代疗法的剂量，从而降低糖皮质激素过量暴露的风险。Crinecerfont 于 2024 年 12 月获得 FDA 批准，作为 CAH 患者的辅助治疗药物。Crinecerfont 是一种 I 型促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗剂。其作用机制是作为 I 型促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗剂。Crinecerfont 是一种小分子促肾上腺皮质激素释放因子受体抑制剂，用于治疗先天性肾上腺皮质增生症患者。在 Crinecerfont 治疗期间，未观察到血清转氨酶水平显著升高或具有临床意义的肝损伤。 Crinecerfont 是一种小分子药物，目前处于 IV 期临床试验阶段（涵盖所有适应症），于 2024 年首次获批用于治疗先天性肾上腺皮质增生症，并有一个在研适应症。 盐酸克林塞丰（SSR-125543）由Neurocrine Biosciences公司开发，用于治疗经典型先天性肾上腺皮质增生症（CAH）。截至2024年，克林塞丰已完成针对成人和儿童CAH患者的III期临床试验。在II期研究中，为期4周的克林塞丰治疗显著降低了患者的促肾上腺皮质激素（ACTH）水平和肾上腺雄激素前体（17-羟孕酮，17OHP）。该化合物也已在创伤后应激障碍（PTSD）、重度抑郁症和广泛性焦虑症的临床试验中进行研究。克林塞丰也称为SSR-125543A、SSR125543和NBI-74788。该化合物含有炔基，可用于点击化学应用（铜催化叠氮-炔环加成反应，CuAAc）。盐酸盐形式可提高口服和注射给药的水溶性。截至2026年，Crinecerfont尚未获得FDA或EMA的批准，但相关监管申请正在审核中。其分子式为C27H26ClFN2OS·HCl或类似形式（具体分子式可能因盐形式而异），分子量约为519.5。该化合物仅供实验室研究使用，未经批准的临床试验，不得用于人体。 |
| 分子式 |
C27H28N2OFSCL.HCL
|
|---|---|
| 分子量 |
519.50136
|
| 精确质量 |
518.136
|
| CAS号 |
321839-75-2
|
| 相关CAS号 |
Crinecerfont;752253-39-7
|
| PubChem CID |
9806689
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| tPSA |
53.6
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
699
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
CC1=C(C=C(C=C1)[C@H](CC2CC2)N(CC#C)C3=NC(=C(S3)C)C4=C(C=C(C(=C4)C)OC)Cl)F.Cl
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| InChi Key |
BMXALUHUEGRRCH-JIDHJSLPSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H28ClFN2OS.ClH/c1-6-11-31(24(13-19-8-9-19)20-10-7-16(2)23(29)14-20)27-30-26(18(4)33-27)21-12-17(3)25(32-5)15-22(21)28;/h1,7,10,12,14-15,19,24H,8-9,11,13H2,2-5H3;1H/t24-;/m0./s1
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| 化学名 |
4-(2-chloro-4-methoxy-5-methylphenyl)-N-[(1S)-2-cyclopropyl-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)ethyl]-5-methyl-N-prop-2-ynyl-1,3-thiazol-2-amine;hydrochloride
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| 别名 |
321839-75-2; SSR 125543A; Crinecerfont (hydrochloride); SSR 125543 hydrochloride; 4-(2-chloro-4-methoxy-5-methylphenyl)-N-[(1S)-2-cyclopropyl-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)ethyl]-5-methyl-N-prop-2-ynyl-1,3-thiazol-2-amine;hydrochloride;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~192.49 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9249 mL | 9.6246 mL | 19.2493 mL | |
| 5 mM | 0.3850 mL | 1.9249 mL | 3.8499 mL | |
| 10 mM | 0.1925 mL | 0.9625 mL | 1.9249 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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