| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 100mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CRF1 receptor
Crinecerfont targets the corticotropin-releasing factor type 1 receptor (CRF1R). It acts as a selective antagonist. By blocking CRF1 receptors, it modulates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and reduces ACTH secretion, leading to decreased adrenal androgen production. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Crinecerfont 通过选择性拮抗垂体中丰富的促肾上腺皮质激素释放因子 (CRF) 1 型受体发挥治疗作用。它阻断 CRF 与垂体中 CRF 1 型受体的结合，从而抑制垂体分泌促肾上腺皮质激素 (ACTH)。ACTH 的减少导致肾上腺雄激素生成减少，以及类固醇前体（例如 17-羟孕酮）水平降低。
Crinecerfont 是一种强效且选择性的 CRF1 受体拮抗剂，对人克隆或天然 CRF1 受体的 pKi 值分别为 8.73 和 9.08。它是一种口服有效的非肽类拮抗剂，可特异性阻断 CRF1 受体信号传导。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在8名接受推荐剂量克林塞丰治疗两周的成人先天性肾上腺皮质增生症（CAH）患者中，促肾上腺皮质激素（ACTH）水平较基线下降的中位数为62%。在针对成人和儿童经典型CAH患者的3期临床试验中，在初始糖皮质激素稳定期给予推荐剂量的克林塞丰治疗4周，一项研究显示ACTH水平下降了65%，另一项研究显示下降了72%。接受克林塞丰治疗的患者必须继续接受糖皮质激素替代治疗。剂量应维持在（或高于）皮质醇替代治疗所需的剂量。任何剂量调整均应在医疗保健提供者的指导下进行。
选择性促肾上腺皮质激素释放因子1型（CRF₁）受体拮抗剂SSR125543此前已被证明可以减轻小鼠创伤性应激暴露引起的长期行为和电生理效应。睡眠障碍是创伤后应激障碍（PTSD）患者最常见的症状之一。本研究旨在利用脑电图（EEG）分析，探讨SSR125543（10 mg/kg/天，腹腔注射，持续2周）是否能够减轻PTSD小鼠模型中由创伤应激暴露引起的睡眠/觉醒紊乱。研究将SSR125543的作用与5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂帕罗西汀（10 mg/kg/天，腹腔注射）和部分N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体激动剂D-环丝氨酸（10 mg/kg/天，腹腔注射）的作用进行比较，这两种化合物均已证实对PTSD具有临床疗效。在施加两次1.5 mA的足底电击前，于小鼠笼内进行6小时的基线脑电图记录。从应激后第1天到第二次脑电图记录前一天（14天后进行），对小鼠进行药物给药。结果显示，应激后第14天，电击小鼠出现睡眠片段化，表现为非快速眼动睡眠（NREM）和觉醒发作次数增加。觉醒、NREM和REM睡眠的持续时间未受到显著影响。重复给予SSR125543、帕罗西汀和D-环丝氨酸可预防应激诱导的影响。这些发现进一步证实，CRF₁受体拮抗剂SSR125543能够减轻创伤性应激暴露的有害影响。[2] Crinecerfont可降低先天性肾上腺皮质增生症（CAH）青少年体内升高的肾上腺雄激素和类固醇前体水平。它已在CAH的临床试验中进行研究。它是一种口服活性化合物。 |
| 酶活实验 |
使用表达 CRF1 受体的膜制备物，在无细胞受体结合试验中评估 Crinecerfont 的活性。进行放射性配体结合置换试验以确定 Crinecerfont 对 CRF1 的亲和力 (pKi)。进行竞争性结合实验，使用浓度递增的 Crinecerfont 和固定浓度的标记参考配体。
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| 细胞实验 |
在基于细胞的功能分析中，使用表达 CRF1 受体的细胞评估 Crinecerfont 的活性。用 Crinecerfont 处理细胞后，通过评估下游信号通路（例如 cAMP 积累）来测量受体活性。评估该化合物拮抗 CRF 诱导信号传导的能力。
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| 动物实验 |
将SSR125543悬浮于含甲基纤维素（0.6%）和吐温80（0.1%）的生理盐水中，配制成浓度为1.0 mg/ml的溶液。应激后5小时开始进行治疗。小鼠每天接受一次腹腔注射（ip），剂量为10 ml/kg。最后一次给药在脑电图（EEG）记录开始前30分钟进行。该剂量已在先前一项采用相同程序和相同物种的研究中得到验证。结果表明，10 mg/kg是该模型中寻求疗效的最佳剂量[2]。
在动物模型和临床研究中，Crinecerfont通过口服给药来评估其对肾上腺雄激素生成的影响。它已在先天性肾上腺皮质增生症模型中进行了研究。疗效通过测量肾上腺雄激素水平和类固醇前体来评估。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
在成人患者中，克林磺胺稳态下的AUC0-24h和Cmax分别为72,846 ng/mL和4,231 ng/mL。在儿童患者中，AUC0-24h范围为47,062至74,693 ng/mL，Cmax范围为2,887至4,555 ng/mL，具体数值取决于剂量。达到血药浓度峰值 (Cmax) 的中位时间 (Tmax) 为 4 小时。 消除途径 单次口服 100 mg 放射性标记的克林磺胺后，约 47.3% 的剂量从粪便中回收（其中 2.7% 为原药），2% 从尿液中回收（未检测到原药）。 分布容积 成人克林磺胺的平均表观分布容积为 852 升。 清除率 克林霉素的表观清除率为 3.5 升/小时。 蛋白结合率 克林霉素在血浆中的蛋白结合率很高 (≥99.9%)。 代谢/代谢物 体外研究表明，克林霉素主要由 CYP3A4 代谢，CYP2B6 的代谢作用较小。此外，CYP2C8 和 CYP2C19 也可能对克林霉素的代谢有轻微贡献。 生物半衰期 克林霉素的有效半衰期约为 14 小时。 克林霉素口服有效且具有生物利用度。其分子量为 440.96，分子式为 C27H28ClFN2OS。其 CAS 编号为 752253-39-7。该化合物可溶于 DMSO。应在推荐条件下储存。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在注册临床试验中，克林霉素治疗期间肝功能障碍的发生率较低，且与安慰剂组无显著差异。未观察到ALT或AST升高超过正常值上限(ULN) 3倍的病例，也未观察到伴有黄疸或其他症状的肝损伤病例。克林霉素的临床经验有限，但目前尚无已发表的具有临床意义的肝损伤报告。概率评分：E（不太可能引起具有临床意义的肝损伤）。 妊娠和哺乳期用药 ◉哺乳期用药概述 目前尚无关于哺乳期使用克林霉素的信息。由于克林霉素与血浆蛋白的结合率超过99%，其在母乳中的浓度可能较低。如果母亲需要使用克林霉素，则无需停止母乳喂养。应监测母乳喂养婴儿的肾上腺功能不全症状，例如虚弱、进食量减少和体重下降。 ◉对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 除临床试验概况外，没有关于Crinecerfont的详细毒性数据。该化合物仅供研究使用，不拟用于临床试验以外的人类治疗用途。 |
| 参考文献 |
[1]. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5282340
[2]. The CRF₁ receptor antagonist SSR125543 prevents stress-induced long-lasting sleep disturbances in a mouse model of PTSD: comparison with paroxetine and d-cycloserine. Behav Brain Res. 2015 Feb 15;279:41-6. |
| 其他信息 |
SSR 125543 是一种胺类药物。
药物适应症 治疗非典型溶血性尿毒综合征，治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿 治疗先天性肾上腺皮质增生症 药物适应症 Crinecerfont 适用于 4 岁及以上患有经典型先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) 的成人和儿童，作为辅助治疗以控制雄激素水平。 治疗非典型溶血性尿毒综合征，治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿 肝毒性概述 Crinecerfont 是一种小分子促肾上腺皮质激素释放因子受体抑制剂，用于治疗先天性肾上腺皮质增生症患者。在接受克林塞丰治疗期间，未观察到血清转氨酶水平显著升高或出现具有临床意义的肝损伤。先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) 患者面临两大主要问题：一是由于内源性皮质醇分泌不足导致的肾上腺功能不全；二是由于垂体促肾上腺皮质激素 (ACTH) 分泌过多导致的雄激素过多。标准治疗包括皮质醇替代疗法，但通常需要超生理剂量的糖皮质激素来降低 ACTH 和肾上腺雄激素水平，从而导致慢性糖皮质激素过量暴露。CAH 患者预后不良的主要原因是无法精确调整糖皮质激素剂量，未能充分补充皮质醇不足或充分抑制雄激素过量暴露。克林塞丰是一种选择性促肾上腺皮质激素释放因子 (CRF) 1 型受体拮抗剂，可减少垂体过度分泌 ACTH。在先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) 患者中，当与糖皮质激素替代疗法联合使用时，Crinecerfont 可以降低糖皮质激素替代疗法的剂量，从而降低糖皮质激素过量暴露的风险。Crinecerfont 于 2024 年 12 月获得 FDA 批准，作为 CAH 患者的辅助治疗药物。Crinecerfont 是一种 I 型促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗剂。其作用机制是作为 I 型促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗剂。Crinecerfont 是一种小分子促肾上腺皮质激素释放因子受体抑制剂，用于治疗先天性肾上腺皮质增生症患者。在 Crinecerfont 治疗期间，未观察到血清转氨酶水平显著升高或具有临床意义的肝损伤。 Crinecerfont是一种小分子药物，目前正处于IV期临床试验阶段（涵盖所有适应症），预计于2024年首次获批用于治疗先天性肾上腺皮质增生症，并有一个在研适应症。 Crinecerfont是一种强效、口服有效的特异性非肽类CRF1受体拮抗剂。它也被称为SSR125543。目前，它被用于先天性肾上腺皮质增生症（CAH）的相关研究，尚未获准用于临床。 |
| 分子式 |
C27H28CLFN2OS
|
|---|---|
| 分子量 |
483.04042
|
| 精确质量 |
482.159
|
| 元素分析 |
C, 67.14; H, 5.84; Cl, 7.34; F, 3.93; N, 5.80; O, 3.31; S, 6.64
|
| CAS号 |
752253-39-7
|
| 相关CAS号 |
Crinecerfont hydrochloride;321839-75-2
|
| PubChem CID |
5282340
|
| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid at room temperature
|
| LogP |
7.517
|
| tPSA |
53.6
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
33
|
| 分子复杂度/Complexity |
699
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
ClC1C=C(OC)C(C)=CC=1C1=C(C)SC(N(C(C2C=CC(C)=C(F)C=2)CC2CC2)CC#C)=N1
|
| InChi Key |
IEAKXXNRGSLYTQ-DEOSSOPVSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C27H28ClFN2OS/c1-6-11-31(24(13-19-8-9-19)20-10-7-16(2)23(29)14-20)27-30-26(18(4)33-27)21-12-17(3)25(32-5)15-22(21)28/h1,7,10,12,14-15,19,24H,8-9,11,13H2,2-5H3/t24-/m0/s1
|
| 化学名 |
(S)-4-(2-chloro-4-methoxy-5-methylphenyl)-N-(2-cyclopropyl-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)ethyl)-5-methyl-N-(prop-2-yn-1-yl)thiazol-2-amine
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| 别名 |
SSR125543; SSR-125543; SSR 125543; Crinecerfont; 752253-39-7; SSR 125,543; SSR-125,543; Crenessity; SSR125,543A; SSR-125543A; SSR 125543A; Crinecerfont
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0702 mL | 10.3511 mL | 20.7022 mL | |
| 5 mM | 0.4140 mL | 2.0702 mL | 4.1404 mL | |
| 10 mM | 0.2070 mL | 1.0351 mL | 2.0702 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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