AMPA receptor; PAM/positive allosteric modulator

CX 516是一种苄基哌啶AMPAkine，一种AMPA（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸）调节剂，当谷氨酸与AMPA受体通道复合物发生变构结合时，可以增强谷氨酸的功能。CX 516通过更长的开放时间、较慢的兴奋性突触后电位（EPSP）衰减和海马长期增强（LTP）的改善来减缓受体失活。

皮下注射CX516（10 和 20 mg/kg）可显着减少产后早期或亚慢性苯环己哌啶治疗引起的某些超维度缺陷[1]。

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结果：舍托吲哚显著减轻了亚慢性或出生后早期PCP治疗产生的特异性外维度缺陷，CX516呈剂量依赖性。
结论：这里的研究结果进一步证实了PCP治疗是与精神分裂症相关的执行功能缺陷的模型，并提供了证据表明，在ID-ED注意力转移任务中进行评估时，直接的谷氨酸能干预可以改善这些缺陷。
关于急性药理学挑战的影响，舍托吲哚（1.25 mg/kg，口服）能有效逆转亚慢性五氯苯酚引起的ED转换性能缺陷（p < 0.001) 产后早期PCP（p < 0.001),两者均与急性盐水挑战相比。同样，两剂CX516（10和20 mg/kg，皮下注射）具有高度显著性（p ≤ 0.001) 改善由两种治疗方案引起的ED转移缺陷。有趣的是，皮下注射5和40 mg/kg的CX516在逆转亚慢性五氯苯酚治疗方案引起的ED损伤方面无效。与之形成鲜明对比的是，5 mg/kg的CX516剂量能够逆转出生后早期五氯苯酚引起的ED缺陷（p < 0.05). 在有效逆转ED移位缺陷的治疗方法中（两种模型中的舍曲吲哚和CX516、5（仅产后早期PCP）、10和20mg/kg），这两组在ED辨别评分方面均与赋形剂治疗的对照组没有显著差异[1]。

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在临床环境中，一项初步研究表明，当作为氯氮平的补充治疗时，CX516具有积极的临床效果（Goff等人，2001）。不幸的是，尽管具有良好的统计能力和较低的损耗，但这些发现在最近的一项随访研究中无法重复（Goff等人，2008）。众所周知，CX516是一种低效药物（综述见Arai和Kessler 2007；Black 2005）；因此，次优暴露可能是临床研究中缺乏效果的原因。尽管很少有临床研究报告血浆浓度水平，但对于平均体重的人来说，900毫克的常用临床剂量可转化为约13毫克/千克（口服），相当于约8µM的血浆浓度（Lynch等人，1997；Ingvar等人，1997）。尽管人类的清除率较低，但这种相对较低的血浆水平可能解释了阴性临床结果。这在一定程度上得到了当前研究数据的支持，其中5 mg/kg CX516的剂量在亚慢性五氯苯酚治疗方案中没有改善大鼠ID-ED测试性能，在出生后早期五氯苯酚治疗治疗方案中仅显示出最小的显著性。尽管在出生后早期PCP治疗方案中，CX516逆转注意集转移缺陷没有发现无效应限制，但似乎在精神分裂症的两种动物模型中都存在“U”型剂量-反应关系。较低剂量（5mg/kg）的效果缺失或减弱可以简单地用较低的血浆浓度来解释，从而降低了大脑暴露，亚慢性五氯苯酚治疗的动物就是这种情况。然而，对于出生后早期接受五氯苯酚治疗的动物，5-mg/kg剂量的影响可能表明在该动物模型中对CX516暴露的敏感性更高。

在另一项临床研究中，CX516作为单一药物给药，但在改善精神分裂症患者的精神病和认知措施方面无效；然而，这项初步研究的动力不足，患者退出，尤其是在较高剂量的CX516下（Marenco等人，2002）。在本研究中，在两种动物疾病模型中都观察到40 mg/kg剂量下CX516逆转效应的“清除”。在另一项动物研究中观察到较高剂量下的行为改变，其中观察到探索行为受到抑制（Granger等人，1993）。在目前的研究中，CX516在5-40mg/kg的剂量下没有观察到明显的不良反应；然而，在一项测试80mg/kg剂量的试点研究中，我们观察到大鼠对挖掘食物奖励失去了兴趣。相反，他们表现出明显的舔舐行为，在测试箱中舔舐硅胶连接。尽管是推测性的，但我们认为这可能是由于CX516对谷氨酸能系统的刺激引起的兴奋毒性作用。

文献中有许多研究描述了脑切片和动物模型中的CX516功能（综述见Arai和Kessler 2007；Black 2005）。一般来说，当在海马切片中进行研究时，CX516的作用来自增强AMPA受体传递和促进长期增强（LTP）形成的能力（Granger等人，1993；Staubli等人，1994；Arai等人，94）。由于体内研究的结果也表明CX516可以促进LTP，因此随后在许多记忆动物模型中对其积极作用进行了研究。CX516管理已被证明可以促进长期参考记忆，以及短期和工作记忆（有关综述，请参阅Black 2005）。有趣的是，在随后两项研究AMPA功能的研究中，首次表明CX516在海马切片中没有增强LTP（只是降低了刺激阈值），而在PFC切片中却增强了LTP（Black等人，2000）。此外，CX516已被证明在体外和体内都能增强PFC中的AMPA反应（Baumbarger等人，2001）。尽管这些数据集之间的差异尚不清楚，但从理论上讲，后一种数据集与目前的数据相结合，将使CX516成为治疗精神分裂症中PFC介导的执行功能缺陷的理想选择[1]。

动物/疾病模型：雄性Lister Hooded大鼠（出生后56-63天）[1]
剂量：5、10、20和40 mg/kg
给药途径：皮下注射
实验结果：两种剂量（10和20 mg/kg）均能显著改善由两种治疗方案引起的维度外转换缺陷。两种剂量（5和40 mg/kg）均不能逆转亚慢性产后苯环利定方案引起的维度外损伤。

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为了比较评估对执行功能缺陷的影响，在呈现第一个辨别问题前120分钟给予舍吲哚（1.25 mg/kg，口服），该剂量参考了Goetghebeur和Dias（2009）以及Rodefer等人的研究。 （2008）。根据暴露数据（见表1），确定在两个时间点皮下注射CX516（5、10、20和40 mg/kg），第一个时间点在呈现第一个辨别任务前30分钟，第二个时间点在呈现第一个辨别任务前约60分钟（在开始维度内转换2逆转辨别任务之前），这意味着所有动物均在ID-ED任务的同一阶段接受给药。对照组动物（急性载体注射）的皮下和口服给药方式进行了平衡，并使用了不同的载体。[1]

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CX516溶解于等渗水（D-葡萄糖）中，并用甲磺酸将pH值调节至7。
暴露：CX516的暴露数据在两个独立的实验中收集。首先，在亚慢性疾病模型和早期出生后动物疾病模型中，评估了CX516在40 mg/kg（皮下注射）剂量下的药代动力学特征，分别于给药后30、60和90分钟采集样本（n = 4）。其次，为了研究CX516血浆和脑组织浓度与逆转PCP诱导的ED转换行为缺陷（药效学）之间的关系，分别给予CX516不同剂量（5、10、20或40 mg/kg）两次，第一次在首次辨别任务前30分钟给药，第二次在约60分钟后给药。于90分钟采集样本（n = 4）[1]。

[1]. Reversal of cognitive deficits by an ampakine (CX516) and sertindole in two animal models of schizophrenia--sub-chronic and early postnatal PCP treatment in attentional set-shifting. Psychopharmacology (Berl). 2009 Nov;206(4):631-40.

CX-516 是一种 N-酰基哌啶类药物。

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药物适应症
已研究用于治疗阿尔茨海默病、记忆力减退、自闭症、神经系统疾病、痴呆、精神分裂症和分裂情感性障碍、注意力缺陷/多动障碍 (ADHD) 以及睡眠障碍。

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作用机制
CX-516 是一种苄基哌啶类 AMPA 受体激动剂，属于 AMPA（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸）受体调节剂，它通过变构结合 AMPA 受体通道复合物来增强谷氨酸的功能。 CX516通过延长受体开放时间、减缓兴奋性突触后电位 (EPSP) 衰减以及改善海马长时程增强 (LTP) 来减缓受体失活。

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原理：目前尚无治疗精神分裂症认知障碍（尤其是执行功能缺陷）的有效疗法。目的：本研究评估了安帕卡因CX516在逆转两种精神分裂症动物模型中执行功能缺陷方面的作用，并通过啮齿动物版的维度内-维度外 (ID-ED) 注意力转换任务进行评估。第二代抗精神病药物舍吲哚进一步验证了精神分裂症样疾病模型。方法：动物接受（a）亚慢性或（b）早期出生后苯环利定（PCP）治疗方案：（a）腹腔注射生理盐水或PCP（5 mg/kg，每日两次，连续7天），随后进行7天的洗脱期，并在第8天进行测试。（b）在出生后第7、9和11天，大鼠接受生理盐水或PCP（20 mg/kg，皮下注射）治疗，并在成年后的第56-95天进行测试。单次测试要求大鼠在急性给予赋形剂、CX516（5-40 mg/kg，皮下注射）或舍吲哚（1.25 mg/kg，口服）后，通过一系列辨别任务挖掘食物奖励。 [1]

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总之，现有疗法对精神分裂症相关的认知障碍疗效不佳，这可能是由于目前仅关注多巴胺D2受体拮抗剂，并将其视为药物疗效的主要预测指标（Weinberger 2007）。本研究采用了一种不同的方法，基于精神分裂症的谷氨酸假说，认为谷氨酸稳态紊乱是精神分裂症患者执行功能缺陷的潜在原因（Owen等，1991）。本研究测试的两种精神分裂症动物模型（即亚慢性PCP模型和早期出生后PCP模型）代表了模拟精神分裂症疾病模式的不同方法。尽管在用CX516和舍吲哚治疗时，两种模型在ID-ED任务中均表现出相似的效应，但它们之间仍存在一些重要差异，例如动物准备所需的时间以及诱导缺陷的一致性。事实上，早期产后模型需要更长的准备时间，但之后能提供更大的窗口期，以便应用慢性抗精神病药物治疗，从而更接近地模拟临床情况。本研究强调了谷氨酸稳态在大脑中的重要作用，并加深了我们对精神分裂症患者认知障碍潜在新型治疗方案的理解。有趣的是，在这些理论上不同的精神分裂症动物模型中，使用安帕卡因（CX516）和第二代抗精神病药物舍吲哚逆转PCP诱导的注意力转换缺陷的尝试结果相似。这些数据进一步支持了这两种方法在缓解精神分裂症相关认知缺陷方面的潜力，从而改善了ID-ED测试范式的转化应用。[1]

C14H15N3O

241.294

241.121

C, 69.69; H, 6.27; N, 17.41; O, 6.63

154235-83-3

CX516-d10;1286653-21-1

148184

White to light yellow solid powder

1.2±0.1 g/cm3

433.1±25.0 °C at 760 mmHg

88-90ºC

215.8±23.2 °C

0.0±1.0 mmHg at 25°C

1.640

0.57

46.09

0

3

1

18

301

0

C1CCN(CC1)C(=O)C2=CC3=NC=CN=C3C=C2

ANDGGVOPIJEHOF-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C14H15N3O/c18-14(17-8-2-1-3-9-17)11-4-5-12-13(10-11)16-7-6-15-12/h4-7,10H,1-3,8-9H2

piperidin-1-yl(quinoxalin-6-yl)methanone

BDP 12; BDP-12; CX-516; BDP12; Ampalex; 154235-83-3; BDP 12; 1-(quinoxalin-6-ylcarbonyl)piperidine; 1-(6-Quinoxalinylcarbonyl)piperidine; SPD-420; CX 516; CX516; SPD420; brand name: Ampalex;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

H2O : ~100 mg/mL (~414.44 mM)
DMSO : ≥ 41 mg/mL (~169.92 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (11.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 27.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (11.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 27.5mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (11.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 27.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。